• Matti J. Välimäki

Aiheuttavatko bisfosfonaatit epätyypillisiä reisiluun murtumia?

Runsas vuosi sitten 45 minuuttia-ohjelma pysäytti suomalaisten bisfosfonaattien käyttäjien veret esittämällä kauhukuvia kuolioon menneistä leukaluista ja oudolla tavalla katkenneista reisiluista. Lääkettä tarvitsevat potilaat lopettivat hoitojaan ja huoli tukki hoitavien lääkäreiden puhelimet.

Leukaluiden kuolio liittyy syövän suuriannoksiseen bisfosfonaattihoitoon. Osteoporoosin hoidossa vaara on vähäinen, yksi tapaus 10 000-250 000 potilasvuotta kohti. Oliko ohjelma oikeassa kertoessaan outojen reisiluun murtumien yhteydestä bisfosfonaattihoitoon?

Sarvennoistason alapuoliset (subtrokanteeriset) ja reisiluun varren (diafyysin) murtumat muodostavat 3-10 % kaikista reisiluun murtumista, ja näistä epätyypillisiä (atyyppisiä) on noin 17-29 %. Amerikan luututkimusseura (ASBMR) on juuri määritellyt epätyypillisen reisiluun subtrokanteerisen ja diafyysimurtuman (11 Shane E ym. Atypical subtrochanteric and diaphyseal femoral fractures: report of a task force of the American Society for Bone and Mineral Research. J Bone Miner Res 2010;25:2267-94.) (taulukko 1Taulukko 1. Epätyypillisen reisiluun subtrokanteerisen ja diafyysimurtuman kriteerit Amerikan luututkimusseuran ASBMR:n mukaan. ).

Odvina työtovereineen (22 Odvina CV ym. Severely suppressed bone turnover: a potential complication of alendronate therapy. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:1294-301.) esitti ensimmäisenä epäilyn bisfosfonaattihoidon aiheuttamista epätyypillisistä murtumista kuvaamalla yhdeksän alendronaattia käyttänyttä potilasta, jotka saivat huonosti parantuvan murtuman epätavallisiin paikkoihin (ei vain reisiluuhun). Biopsiassa luun vaihdunta oli selvästi hidastunut. Myöhemmin mielenkiinto on kohdistunut reisiluun murtumiin, joita on kuvattu enemmän tai vähemmän epätyyppillisinä yli 300 ja myös henkilöillä, jotka eivät ole käyttäneet bisfosfonaatteja (11 Shane E ym. Atypical subtrochanteric and diaphyseal femoral fractures: report of a task force of the American Society for Bone and Mineral Research. J Bone Miner Res 2010;25:2267-94.).

Kaikki tapaukset eivät ole täyttäneet tuoreita ASBMR:n kriteerejä. Yleisimmin epätyypillisiin murtumiin liitetty bisfosfonaatti on ollut alendronaatti. Syynä voi olla alendronaatin pisin markkinoillaoloaika tai bisfosfonaattien erilaiset ominaisuudet (luuhun sitoutuminen, farnesylpyrofosfaattisyntetaasin esto). Potilaiden ikä on ollut 36-92 vuotta ja bisfosfonattihoidon kesto 1,3-17 vuotta (mediaani 7). Neljänneksellä on ollut molemminpuolinen reisiluun murtuma, kolmannes on käyttänyt glukokortikoideja ja 40 % protonipumpunestäjiä. Kahdella kolmanneksella murtumaa on edeltänyt reiden tai nivusen kipu. Neljänneksellä murtuma on parantunut hitaasti. Luun vaihdunnan merkkiaineiden mittaamisesta ei ole ollut apua. Luubiopsialöydöstä on luonnehtinut hidastunut luun rakentuminen.

Tärkeimpien alendronaatilla ja tsoledronihapolla tehtyjen lumekontrolloitujen tutkimusten tulosten summaaminen ei tukenut bisfosfonaattien osuutta epätyypillisten reisimurtumien synnyssä (33 Black DM ym. Bisphosphonates and fractures of the subtrochanteric or diaphyseal femur. N Engl J Med 2010;362:1761-71.). Kohortti-ja rekisteritutkimuksissa on jouduttu tyytymään subtrokanteeristen ja diafyysimurtumien ilmaantuvuuden tutkimiseen ilman, että uusia epätyypillisen murtuman kriteereitä on aina voitu käyttää. Samalla kun tavallisimpien reisiluun kaulan ja sarvennoisen alueen (trokanteeristen) murtumien ilmaantuvuus on pienentynyt, subtrokanteeristen ja diafyysimurtumien ilmaantuvuus on pysynyt ennallaan tai kasvanut (11 Shane E ym. Atypical subtrochanteric and diaphyseal femoral fractures: report of a task force of the American Society for Bone and Mineral Research. J Bone Miner Res 2010;25:2267-94.).

Kanadalaistutkimuksessa (naisia, ikä > 68 vuotta) vähintään viiden vuoden bisfosfonaattihoito suurensi reisiluun subtrokanteeristen ja diafyysimurtumien vaaraa (vakioitu vaarakerroin 2,74), mutta pienensi reisiluun kaulan ja trokanteeristen murtumien vaaraa (vakioitu vaarakerroin 0,76) (44 Park-Wyllie LY ym. Bisphosphonate use and the risk of subtrochanteric or femoral shaft fractures in older women. JAMA 2011;305:783-9.). Naisista (n = 52 595), jotka olivat käyttäneet bisfosfonaatteja viisi vuotta, 0,13 % (n = 71) sai subtrokanteerisen tai diafyysimurtuman kuudentena käyttövuonna. Ruotsalaistutkimuksessa 12 777 naista (ikä > 55 vuotta) sai reisiluun murtuman vuonna 2008 (55 Schilcher J, Michaëlsson K, Aspenberg P. Bisphosphonate use and atypical fractures of the femoral shaft. N Engl J Med 2011;364:1728-37.). Murtumista 1 271 oli subtrokanteerisia tai diafyysialueella olevia ja näistä 59 oli epätyypillisiä. Bisfosfonaatteja oli käyttänyt 78 % epätyypillisen murtuman sairastaneista ja 10 % 263 verrokkinaisesta, joilla oli tyypillinen subtrokanteerinen tai diafyysimurtuma. Laskujen mukaan bisfosfonaattihoito lisäsi absoluuttista murtumavaaraa 5 tapausta 10 000 potilasvuotta kohti (number needed to harm, NNH = 2 000 vuoden hoidossa). Tärkeä havainto oli, että vaara pieneni nopeasti 70 %:lla hoidon lopettamista seuraavana vuonna (55 Schilcher J, Michaëlsson K, Aspenberg P. Bisphosphonate use and atypical fractures of the femoral shaft. N Engl J Med 2011;364:1728-37.).

Kaupunkilais- tai maalaisjärjen mukaan bisfosfonaattien yhteys epätyyppillisiin reisiluun murtumiin on ilmeinen. Luultavasti riskiä ei ole nähty useissa hyvin tehdyissä tutkimuksissa siksi, että se on niin pieni (66 Abrahamsen B, Eiken P, Eastell R. Subtrochanteric and diaphyseal femur fractures in patients treated with alendronate: a register-based national cohort study. J Bone Miner Res 2009;24:1095-102.,77 Kim SY ym. Oral bisphosphonates and risk of subtrochanteric or diaphyseal femur fractures in a population-based cohort. J Bone Miner Res 2011; 26:993-1001.). On arvioitu, että hoitamalla nikamamurtuman saaneita, osteoporoottisia postmenopausaalisia naisia estetään 2 300 kliinistä nikamamurtumaa ja 1 000 selkärangan ulkopuolista murtumaa ja aiheutetaan 78 subtrokanteerista tai diafyysimurtumaa 100 000 potilasvuotta kohti (11 Shane E ym. Atypical subtrochanteric and diaphyseal femoral fractures: report of a task force of the American Society for Bone and Mineral Research. J Bone Miner Res 2010;25:2267-94.).

Miten bisfosfonaatit sitten aiheuttavat epätyypillisiä reisiluun murtumia? Helppoja selityksiä ovat luun vaihdunnan ja erityisesti luun rakentumisen lama ja sen seurauksena kertyvät mikrovauriot. Luun mineraali lisääntyy liikaa ja sen heterogeenisyys katoaa. Luun kollageenin rakenne voi muuttua. Bisfosfonaateilla on myös antiangiogeenisiä ominaisuuksia. Epätyypillisen murtuman saaneilla voi olla erityinen geneettinen poikkeavuus. Erityisesti on mietitty harvinaisen hypofosfatasian mahdollisuutta (11 Shane E ym. Atypical subtrochanteric and diaphyseal femoral fractures: report of a task force of the American Society for Bone and Mineral Research. J Bone Miner Res 2010;25:2267-94.).

Kiinnostavinta on ajatella, että epätyypillinen murtuma on rasitusmurtuma. Murtumaa edeltävä kipuoireilu viittaa siihen. Rasitusmurtuma paranee periosteaalisen kallusmuodostuksen ja luun normaalin vaihdunnan (remodeling) välityksellä. Bisfosfonaatit eivät estä kalluksen muodostumista, mutta vähentävät luun vaihduntaa (11 Shane E ym. Atypical subtrochanteric and diaphyseal femoral fractures: report of a task force of the American Society for Bone and Mineral Research. J Bone Miner Res 2010;25:2267-94.). Rasitusmurtumassa ne tarttuvat tuoreille murtumapinnoille, ja seuraukset ovat kohtalokkaat. Tähän ajatteluun sopii hyvin ruotsalaisten havainto murtumavaaran nopeasta pienenemisestä hoidon loputtua (55 Schilcher J, Michaëlsson K, Aspenberg P. Bisphosphonate use and atypical fractures of the femoral shaft. N Engl J Med 2011;364:1728-37.).

Miten epätyypillisiä reisiluun murtumia voidaan ehkäistä ja hoitaa? Bisfosfonaatteja pitää antaa vain potilaille, jotka todella tarvitsevat niitä ja joilla on suuri murtumavaara (88 Hoitosuositustyöryhmä (Käypä hoito): Osteoporoosi. Duodecim 2000; 116: 1772-88. 1 päivitys 11.10.2006, s. 1-24.). Hoidon hyödyt ja haitat punnitaan uudelleen 5 vuoden hoidon jälkeen ja harkitaan lääkelomaa. Kellojen pitää soida, jos potilaalle ilmaantuu reisi- tai nivuskipu. Bisfosfonaattihoito lopetetaan ja kuormitusta kevennetään, jos radiologisesti (natiiviröntgenkuva, luustokartta, magneettikuva) todetaan reisiluun lateraalikorteksin murtuma, periosteaalinen reaktio tai rasitusmurtuma (11 Shane E ym. Atypical subtrochanteric and diaphyseal femoral fractures: report of a task force of the American Society for Bone and Mineral Research. J Bone Miner Res 2010;25:2267-94.).

Reisiluun ydinnaulausta tulee harkita ennaltaehkäisevänä toimenpiteenä, jos murtuma ei osoita radiologisesti paranemisen merkkejä ja oireet jatkuvat 2-3 kuukautta kestävästä konservatiivisesta hoidosta huolimatta (11 Shane E ym. Atypical subtrochanteric and diaphyseal femoral fractures: report of a task force of the American Society for Bone and Mineral Research. J Bone Miner Res 2010;25:2267-94.). Täydellinen murtuma hoidetaan reisiluun pitkällä ydinnaulalla. Jos murtuma ei parane yksin ortopedisin keinoin, luuta rakentavasta teriparatidihoidosta voi olla apua (99 Comberg SJ ym. Teriparatide, vitamin D, and calcium healed bilateral subtrochanteric stress fractures in a postmenopausal woman with a 13-year history of continuous alendronate therapy. J Clin Endocrinol Metab 2011; 96:1627-32.).

Lisää aiheesta

Ratsastajan tapaturma
Luustolääkkeiden merkitys rintasyövän liitännäishoidossa tarkentuu
Osteogenesis imperfecta - synnynnäinen luutumisvajaus

Kirjoittajat
Matti J. Välimäki
professori, ylilääkäri
HYKS, Meilahden sairaala,
endokrinologian klinikka
matti.valimaki@hus.fi
WR Ville-Valtteri Välimäki
LT, erikoistuva lääkäri
HYKS, Töölön sairaala, ortopedian ja traumatologian klinikka
Sidonnaisuudet
Matti Välimäki on saanut lääkeyrityksiltä (Amgen, Eli Lilly, MSD, Novartis, Roche, Sanofi, Servier) kongressimatkakuluja ja esitelmäpalkkioita. Hän on toiminut lääkeyritysten asiantuntijaryhmien jäsenenä sekä tutkijana lääkeyritysten rahoittamissa kansainvälisissä tutkimuksissa (Amgen, Eli Lilly, MSD, Novartis, Sanofi). Hän on saanut myös tutkimusrahoitusta (Eli Lilly). CI Ville-Valtteri Välimäki on saanut lääkeyritykseltä kongressimatkakuluja (Amgen) ja tutkimusrahoitusta (Eli Lilly) sekä ollut tutkijana lääke-yrityksen rahoittamissa kansainvälisissä tutkimuksissa (Novartis).
Kirjallisuutta
1
Shane E ym. Atypical subtrochanteric and diaphyseal femoral fractures: report of a task force of the American Society for Bone and Mineral Research. J Bone Miner Res 2010;25:2267-94.
2
Odvina CV ym. Severely suppressed bone turnover: a potential complication of alendronate therapy. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:1294-301.
3
Black DM ym. Bisphosphonates and fractures of the subtrochanteric or diaphyseal femur. N Engl J Med 2010;362:1761-71.
4
Park-Wyllie LY ym. Bisphosphonate use and the risk of subtrochanteric or femoral shaft fractures in older women. JAMA 2011;305:783-9.
5
Schilcher J, Michaëlsson K, Aspenberg P. Bisphosphonate use and atypical fractures of the femoral shaft. N Engl J Med 2011;364:1728-37.
6
Abrahamsen B, Eiken P, Eastell R. Subtrochanteric and diaphyseal femur fractures in patients treated with alendronate: a register-based national cohort study. J Bone Miner Res 2009;24:1095-102.
7
Kim SY ym. Oral bisphosphonates and risk of subtrochanteric or diaphyseal femur fractures in a population-based cohort. J Bone Miner Res 2011; 26:993-1001.
8
Hoitosuositustyöryhmä (Käypä hoito): Osteoporoosi. Duodecim 2000; 116: 1772-88. 1 päivitys 11.10.2006, s. 1-24.
9
Comberg SJ ym. Teriparatide, vitamin D, and calcium healed bilateral subtrochanteric stress fractures in a postmenopausal woman with a 13-year history of continuous alendronate therapy. J Clin Endocrinol Metab 2011; 96:1627-32.

Lisää aiheesta

Uusimmat / Ajassa

Luetuimmat

Uusimmat | potilaanlaakarilehti.fi