Lehti 32: Alkuperäistutkimus 10.8.2007 32/2007 vsk 62 s. 2753 - 2757

Vanhusten Clostridium difficile -infektiot ovat lisääntyneet

Lähtökohdat

Monissa maissa Clostridium difficile -infektioiden esiintyvyys on lisääntynyt, taudinkuva vaikeutunut ja kuolleisuus noussut. Suomen C. difficile -tilanteesta on vähän tietoa.

Menetelmät

Poimimme hoitoilmoitus- ja kuolemansyyrekisteristä vuosilta 1996-2004 ilmoitukset, joissa oli jompikumpi diagnooseista, C. difficilen aiheuttama ohut- ja paksusuolen tulehdus tai pseudomembranoottinen enterokoliitti.

Tulokset

Hoitoilmoituksia oli 10 958 ja kuolemansyyilmoituksia 761. Hoitoilmoitukset kaksinkertaistuivat: vuonna 1996 niitä oli 810 ja vuonna 2004 puolestaan 1 787. Huomattavin lisäys tapahtui 65 vuotta täyttäneiden infektioissa, ja heillä esiintyvyys oli moninkertainen nuorempien lukuihin verrattuna. Esiintyvyys suureni lähes kaikissa sairaanhoitopiireissä. Myös kuolemansyyilmoitukset lisääntyivät: vuosina 1996-1997 niitä oli noin 20 ja sen jälkeen lukumäärä nousi 70:stä 140:n tasolle. Suurin osa kuolemansyyilmoituksista oli 65 vuotta täyttäneistä.

Päätelmät

Hoitavien lääkärien on hyvä olla tietoisia iäkkäiden potilaiden lisääntyneestä C. difficile -riskistä, pyrkiä taudin ehkäisyyn ja torjua C. difficile -infektioiden leviämistä.

Outi LyytikäinenHeli TurunenMarja RasinperäEija KönönenRisto VuentoIlmo Keskimäki

Clostridium difficile on anaerobinen itiöitä muodostava bakteeri, jonka kannoista osa tuottaa toksiineja, yleisimmin toksiinia A ja B (1). Toksiineja tuottava C. difficile on yleisin mikrobilääkitykseen liittyvän ripulin aiheuttaja. Infektion vaikeusaste vaihtelee lievästä ripulista henkeä uhkaavaan pseudomembranoottiseen koliittiin. Tavallisimmin C. difficile -ripulin saa sairaalapotilas, mutta näitä infektioita esiintyy myös pitkäaikaishoitolaitoksissa ja avohoidossa. Vakavat avohoidon C. difficile -infektiot saattavat johtaa sairaalahoitoon. Sairaaloissa C. difficile -tapaukset esiintyvät usein osastokohtaisina rypäinä, joiden aiheuttajina voi olla samanaikaisesti yksi tai useampi C. difficile -kanta. C. difficile -infektiot aiheuttavat ylimääräisiä kustannuksia ja hoitopäiviä.

Viime vuosina Pohjois-Amerikan, Britannian, Alankomaiden, Belgian ja Ranskan sairaaloissa on esiintynyt taudinaiheuttamiskyvyltään äkäisempää C. difficile -kantaa (PCR ribotyyppi 027, toksinotyyppi III) (1,2,3,4). Tämän myötä C. difficile -ripulien esiintyvyys on lisääntynyt, taudinkuva vaikeutunut ja kuolleisuus suurentunut (5,6,7,8,9). Vakavia tautitapauksia on todettu myös nuorilla henkilöillä, joilla ei ole perinteisiä riskitekijöitä, edeltävää mikrobilääkitystä tai sairaalahoitoa (10). Bakteerikannan on osoitettu tuottavan ripulia aiheuttavaa toksiinia moninkertaiset määrät tavanomaiseen verrattuna (3). Lisäksi bakteerikannan on todettu olevan resistentti fluorokinoloneille ja fluorokinolonien käyttö edistää sen leviämistä (3,4,11).

Suomen C. difficile -infektioiden esiintyvyydestä on vain vähän tietoa. C. difficile -bakteeri tai sen tuottamat toksiinit eivät kuulu löydöksiin, joita mikrobiologian laboratoriot ilmoittavat tartuntatautirekisteriin. Vuoden 2005 helmi-maaliskuussa tehdyssä kansallisessa sairaalainfektioiden prevalenssitutkimuksessa, johon osallistui 30 akuuttisairaalaa, 5 % mikrobiologisesti varmistetuista sairaalainfektioista oli C. difficilen aiheuttamia (12). Se oli tavallisin ns. ongelmamikrobi, yleisempi kuin metisilliinille resistentti Staphylococcus aureus (MRSA). Lisäksi tutkimuksessa osoitettiin, että huomattava osa (39 %) sairaalapotilaista sai mikrobilääkkeitä, joista fluorokinolonit olivat kolmanneksi käytetyin lääkeryhmä.

Tutkimuksemme tavoitteena oli saada kokonaiskuva C. difficile -infektioista Suomen akuuttisairaaloiden potilailla ja selvittää, ovatko esiintyvyys ja kuolleisuus lisääntyneet ja, jos ovat, mitkä epidemiologiset tekijät liittyvät lisääntymiseen. Lisäksi kartoitimme C. difficile -infektioiden toteamiseen käytettyjä laboratoriomenetelmiä.

Aineisto ja menetelmät

Tutkimusaineisto muodostettiin Stakesin ylläpitämästä hoitoilmoitusrekisteristä (HILMO) ja Tilastokeskuksen kuolemansyyrekisteristä vuosilta 1996-2004. Hoitoilmoitusrekisteristä poimittiin kaikki ilmoitukset (hoitojaksot ja potilaslaskentatiedot), joissa jompikumpi diagnooseista (ICD-10) A04.7 (Clostridium difficilen aiheuttama ohut- ja paksusuolen tulehdus) ja K52.80 (antibioottihoitoon liittyvä verenvuotoinen koliitti eli pseudomembranoottinen enterokoliitti) oli pää- tai sivudiagnoosina. Vastaavasti kuolemansyyrekisteristä poimittiin ilmoitukset, joissa jompikumpi diagnooseista oli kuolemansyyilmoituksen jokin diagnoositieto: perus-, välitön, välivaiheen tai myötävaikuttava kuolemansyy. Tämän lisäksi hoitoilmoitusrekisteristä poimituille potilaille poimittiin henkilötunnuksen perusteella tiedot kuolemansyyrekisteristä ja kuolemansyyrekisteriin ilmoitetuille poimittiin heidän hoitoilmoitusrekisteriin kirjatut hoitojaksonsa ja potilaslaskentatiedot edeltävän vuoden ajalta. Ikävakioinnin painoina käytettiin Euroopan standardiväestöä.

Kyselytutkimuksella, joka lähetettiin Suomen mikrobiologian laboratorioille (n = 32) kesäkuussa 2006, kartoitimme C. difficile -infektioiden toteamiseen käytössä olevia laboratoriomenetelmiä ja niissä tapahtuneita muutoksia vuosien 1999-2005 aikana.

Tulokset

Vuosina 1996-2004 kaikkiaan 10 958 hoitoilmoituksessa oli C. difficile -infektioon sopiva ICD-10 koodi, A04.7 tai K52.80, pää- tai sivudiagnoosina. Jompikumpi koodi oli päädiagnoosina 7 946 ilmoituksessa (73 %). Hoitoilmoituksia oli tehty 8 093 potilaasta, joista 5 239 (65 %) oli 65 vuotta täyttäneitä tai sitä vanhempia ja 5 005 (62 %) naisia. 65 vuotta täyttäneistä ja sitä vanhemmista hoitoilmoituksia oli suhteessa yli kuusinkertainen määrä toiseksi suurimmasta ikäryhmästä, 45-64-vuotiaista, kirjattuihin hoitoilmoituksiin nähden (108 vs. 16 hoitoilmoitusta 100 000 asukasta kohti). Ikävakioitu esiintyvyys oli samaa luokkaa naisilla ja miehillä (19 ja 18 hoitoilmoitusta 100 000 asukasta kohti).

Hoitoilmoitukset, joissa oli C. difficile -infektioon sopiva pää- tai sivudiagnoosi, kaksinkertaistuivat tutkimusajanjakson aikana: vuonna 1996 niitä oli 810 (16 hoitoilmoitusta 100 000 asukasta kohti) ja vuonna 2004 jo 1 787 (34 hoitoilmoitusta 100 000 asukasta kohti) (kuvio 1). Samoin lisääntyivät hoitoilmoitukset, joissa C. difficile -infektioon sopiva diagnoosi oli päädiagnoosina. Lisäys koski vain ilmoituksia, joissa oli koodi A04.7. Koodin K52.80 vuosittaiset ilmoitusmäärät pysyivät 200:n tasolla. Huomattavin lisäys tapahtui 65 vuotta täyttäneiden henkilöiden C. difficile -infektioiden esiintyvyydessä (kuvio 2). Lapsilla ja 15-44-vuotiaiden ikäryhmässä lisäystä ei ollut lainkaan. Esiintyvyys lisääntyi lähes kaikissa sairaanhoitopiireissä (16/20) ja kaikilla erikoissairaanhoidon vastuualueilla (5/5) (Liitetaulukko artikkelin sähköisessä versiossa, www.laakarilehti.fi).

Vuosina 1996-2004 kaikkiaan 761 kuolemansyyilmoituksessa oli C. difficile -infektioon sopiva pää- tai sivudiagnoosi. Vuosina 1996-1997 näitä ilmoituksia oli noin 20 ja sen jälkeen lukumäärä nousi 70:stä 140:n tasolle; vuosina 1998-2004 ikävakioitu kuolleisuus oli 9-17/miljoona asukasta. Suurin osa (733/761, 96 %) kuolemansyyilmoituksista oli 65 vuotta täyttäneistä (vuosina 1998-2004 ikävakioitu kuolleisuus 76-146/miljoonaa asukasta), ja 11 %:ssa tapauksista (81/761) C. difficile -infektio oli katsottu potilaan peruskuolemansyyksi (vuosittainen vaihteluväli 7-13 kuolemansyyilmoitusta).

Laboratorioista 88 % (28/32) vastasi kyselyyn. Vastausten mukaan 24 laboratoriota (86 %) teki C. difficile -diagnostiikkaa, ja näihin kuuluivat kaikki yliopistosairaalat ja keskussairaalat yhtä lukuun ottamatta sekä kolme yksityistä laboratoriota. Kaikilla oli erillinen tutkimuspyyntö C. difficilelle tai antibioottiripulin selvitykseen. Laboratorioista 21 teki toksiinien osoitustestejä (vuonna 1996, n = 13) ja 19 C. difficile -viljelyjä (vuonna 1996, n = 15). Merkittävä osa (75 %, 18/24) laboratorioista siirtyi tutkimusajanjaksolla toksiinin A tunnistavasta testistä molempia toksiineja (A ja B) tunnistaviin testeihin, suurin osa (89 %, 16/18) vuoden 2000 jälkeen. Yksi laboratorio pystytti PCR-pohjaisen toksiinin tunnistamismenetelmän vuonna 2003.

Pohdinta

C. difficile -infektiot näyttävät lisääntyneen myös Suomessa. Kuten muissakin maissa, esiintyvyyden lisäys on tapahtunut pääasiassa 65 vuotta täyttäneiden ikäryhmässä, mikä näkyy myös kuolemansyyilmoituksissa. Toistaiseksi pseudomembranoottisten koliittien määrä ei ole lisääntynyt. Hoitavien lääkärien on hyvä olla tietoisia vanhuspotilaiden lisääntyneestä C. difficile -riskistä. C. difficile -taudin ehkäisyyn ja bakteerikantojen leviämisen torjuntaan tulisi panostaa.

Vastaavanlainen hoitoilmoituksiin perustuva väestöpohjainen selvitys on aiemmin tehty Yhdysvalloissa (6). Siellä hoitoilmoitukset, joissa C. difficileen sopiva diagnoosi oli minä tahansa diagnoosina, kaksinkertaistuivat vuosien 1996-2003 aikana. Merkittävin lisäys tapahtui vuosina 2000-2003. Esiintyvyys kasvoi huomattavasti Suomessa havaittua tasoa suuremmaksi (34 vs. 61 hoitoilmoitusta 100 000 asukasta kohti). Esiintyvyys oli vanhimmassa ikäryhmässä moninkertainen, kuten Suomessakin. Erona meidän tutkimukseemme oli se, että tutkimusajanjaksolla Yhdysvalloissa olivat käytössä ICD-9-koodit ja C. difficile -infektioon sopivia diagnoosikoodeja oli mukana vain yksi (008.45).

Tutkimuksemme on osin puutteellinen, koska se perustui vain hoitoilmoituksiin. C. difficile -infektion diagnoosikoodien spesifisyys ja sensitiivisyys hoitoilmoituksissa tunnetaan huonosti. Yhdysvaltalaisessa tutkimuksessa toksiinimääritystulosten ja ICD-9-koodien korrelaatio oli hyvä: ICD-9-koodien spesifisyys oli erinomainen (99,7 %) mutta sensitiivisyys huonompi (78 %) (13). Toisaalta on epätodennäköistä, että diagnoosikoodien mahdollinen huono sensitiivisyys olisi merkittävästi muuttunut tutkimusajanjakson aikana. ICD-koodit annetaan potilaan uloskirjoituksen yhteydessä, emmekä näin ollen pystyneet määrittämään, mitkä C. difficile -infektioista olivat hoitoon liittyviä ja mitkä sairaalan ulkopuolelta saatuja. Myös muutokset laboratoriodiagnostiikassa voivat vaikuttaa tuloksiin. Huomattava osa laboratorioista siirtyi toksiinien osoitustesteissä molempia toksiineja tunnistaviin testeihin. On epätodennäköistä, että tämä olisi ainoa syy infektiolöydösten lisääntymiseen, sillä kirjallisuuden mukaan vain pieni osa (5 %) C. difficile -infektioista on pelkästään toksiini B:tä tuottavien kantojen aiheuttamia (14); Suomesta vastaavaa tietoa ei ole saatavilla. Vain muutama laboratorio otti käyttöön aiempaa herkempiä menetelmiä (viljely ja PCR).

Lue myös

C. difficile -infektioihin liittyvää kuolleisuutta on aiemmin selvitetty kuolemansyyrekisteritietojen perusteella Englannissa ja Walesissa (7). Siellä kuolemansyyilmoitukset, joissa C. difficile oli mainittu minä tahansa diagnoosina, yli kaksinkertaistuivat: ikävakioitu kuolleisuus 11/miljoona asukasta vuonna 1999 ja 24/miljoona asukasta vuonna 2004. Lisäys oli hieman suurempi kuin Suomessa samaan aikaan (9-16/miljoona asukasta) ja kuolleisuus kasvoi jonkin verran suuremmaksi; jopa puolessa ilmoituksista C. difficile -infektio oli peruskuolemansyy. Tutkimuksessa otettiin huomioon myös pseudomembranoottinen koliitti. Vuonna 2005 kuolleisuus lisääntyi edelleen 65 % (38-39/miljoona asukasta) (8).

C. difficile -infektioiden ehkäisyn kulmakiviä ovat mikrobilääkepolitiikka ja bakteeritartuntojen torjunta. Kefalosporiinien ja klindamysiinin lisäksi fluorokinoloneista on tullut merkittäviä riskilääkkeitä (11), ja näiden mikrobilääkkeiden käyttöä on jouduttu rajoittamaan epidemiatilanteissa. C. difficile leviää kosketustartuntana. Bakteeri voi tarttua suoraan potilaasta toiseen, henkilökunnan käsien välityksellä potilaasta toiseen tai välillisesti ympäristöstä suoraan potilaaseen tai henkilökunnan käsiin ja edelleen potilaaseen. Varsinkin ripuloiva potilas erittää bakteeria ja sen itiöitä merkittäviä määriä ympäristöönsä. Itiöt säilyvät ympäristössä hyvin hengissä. Siksi potilaat tulee pyrkiä hoitamaan yhden hengen huoneessa tai kohortoituina. Tartuntaketjun katkaisussa hyvä käsihygienia on tämänkin mikrobin osalta tärkeää. Suojakäsineiden oikea käyttö estää käsien runsaan kontaminaation potilasta hoidettaessa. Sen sijaan käsihuuhteiden alkoholi ei tapa bakteeri-itiöitä. Suositus C. difficile -infektioissa on, että suojakäsineiden pois ottamisen jälkeen kädet pestään ensin saippualla ja sen jälkeen käytetään käsihuuhdetta. Koska ympäristön merkitys tartunnoissa on selvä, potilashuoneen (kosketuspinnat, tasot) siivouksessa suositetaan käytettäväksi desinfektioaineita (15). Yleisimmin suositetaan klooripitoisia aineita.

C. difficile -taudin vaikeutuminen ja lisääntynyt kuolleisuus on herättänyt keskustelun metronidatsolin tehosta infektion hoidossa (16). Mistään lääkeresistenssistä ei ole kyse, ja metronidatsolia pidetään edelleen ensisijaisena lääkkeenä C. difficile -taudissa, vankomysiini on toissijainen (17). Potilaalle alkuperäiseen infektioon aloitettu, C. difficile -taudin provosoinut mikrobilääkehoito pitäisi lopettaa aina kun mahdollista (18).

Tänä vuonna sairaalaperäisten C. difficile -ripulien seurantaa kehitetään yhteistyössä sairaalainfektio-ohjelmaan (SIRO) osallistuvien sairaaloiden ja Kansanterveyslaitoksen anaerobibakteerilaboratorion kanssa. Se edellyttää myös diagnostisten käytäntöjen yhtenäistämistä. Tarkoitus on, että mikrobiologian laboratoriot voivat lähettää epidemiatilanteissa C. difficile -kantoja jatkotutkimuksiin (mikrobilääkeherkkyys ja ribotyypitys) ja epidemiaselvityksissä saa konsultaatioapua.

Tästä asiasta tiedettiin

Monissa maissa Clostridium difficile -infektioiden esiintyvyys on viime vuosina lisääntynyt, taudinkuva vaikeutunut ja kuolleisuus suurentunut.

Tämä tutkimus opetti

C. difficile -infektiot näyttävät lisääntyneen myös Suomessa.

Kuten muissakin maissa, esiintyvyyden lisäys on tapahtunut pääasiassa 65 vuotta täyttäneiden ikäryhmässä.

Toistaiseksi pseudomembranoottisten koliittien määrä ei ole lisääntynyt.

Kirjallisuutta

1: Kuijper EJ, Poxton I, Brazier J ym. Emergence of Clostridium difficile-associated disease in Canada, The United States of America and Europe. 3.3.2006. www.ecdc.eu.int/documents/pdf/Cl_dif_v2.pdf
2: Warny M, Pepin J, Fang A ym. Toxin production by an emerging strain of Clostridium difficile associated with outbreaks of severe disease in North America and Europe. Lancet 2005;366:1079-84.
3: McDonald LC, Killgore GE, Thompson A ym. An epidemic, toxin gene-variant strain of Clostridium difficile. N Engl J Med 2005;353:2433-41.
4: Loo VG, Poirier L, Miller MA ym. A predominantly clonal multi-institutional outbreak of Clostridium difficile-associated diarrhea with high morbidity and mortality. N Engl J Med 2005;353:2442-9.
5: Pépin J, Valiquette L, Alary M-E ym. Clostridium difficile-associated diarrhea in a region of Quebec from 1991 to 2003: a changing pattern of disease severity. CMAJ 2004;171:466-72.
6: McDonald LC, Owings M, Jernigan DB. Clostridium difficile infection in patients discharged from US short-stay hospitals, 1996-2003. Emerg Infect Dis 2006;12:409-15.
7: National statistics (2006). Report: deaths involving Clostridium difficile: England and Wales, 1999-2004. Health Stat Q 2006;30:56-60.
8: National statistics (2007). Clostridium difficile. Deaths increase in 2005. Published on 22.2.2007. http://www.statistics.gov.uk/cci/nugget.asp?id=1735
9: Tan ET, Robertson CA, Brynildsen S, Bresnitz E, Tan C, McDonald C. Clostridium difficile - associated disease in New Jersey hospitals, 2000-2004. Emerg Infect Dis 2007;13:498-500.
10: CDC. Severe Clostridium difficile-associated disease in populations previously at low risk--four states, 2005. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2005;54:1201-5.
11: Pépin J, Saheb N, Coulombe M-A ym. Emergence of fluoroquinolones as the predominant risk factor for Clostridium difficile-associated diarrhea: a cohort study during an epidemic in Quebec. Clin Infect Dis 2005;41:1254-60.
12: Lyytikäinen O, Kanerva M, Agthe N, Möttönen T. Sairaalainfektioiden esiintyvyys Suomessa 2005. Suom Lääkäril 2005;60:3119-23.
13: Dubberke ER, Reske KA, McDonald LC, Fraser VJ. ICD-9 codes and surveillance for Clostridium difficile-associated disease. Emerg Infect Dis 2006;12:1576-9.
14: Barbut F, Lalande V, Burghoffer B, Thein HV, Grimprel E, Petit J-C. Prevalence and genetic characterization of toxin A variant strains of Clostridium difficile among adults and children with diarrhea in France. J Clin Microbiol 2002;20:79-83.
15: Mayfield JL, Leet T, Miller J, Mundy LM. Environmental control to reduce transmission of Clostridium difficile. Clin Infect Dis 2000;31:995-1000.
16: Gerding DN. Metronidazole for Clostridium difficile-associated disease: is it okay for mom? Clin Infect Dis 2005;40:1598-600.
17: Aslam S, Hamill RJ, Musher DM. Treatment of Clostridium difficile-associated disease: old therapies and new strategies. Lancet Infect Dis 2005;5:549-57.
18: Modena S, Gollamundi S, Friedenberg F. Continuation of antibiotics is associated with failure of metronidazole for Clostridium difficile-associated diarrhea. J Clin Gastroenterol 2006;40:49-54.

Taulukot

Katso taulukot PDF-artikkelissa

English summary

English summary: CLOSTRIDIUM DIFFICILE INFECTION IN PATIENTS DISCHARGED FROM FINNISH HEALTH CARE FACILITIES IN 1996-2004

Several reports from individual hospitals suggest that both the incidence and the severity of Clostridium difficile-associated disease (CDAD) may be increasing. Few nationwide, population-based studies on CDAD epidemiology have previously been published. We wished to determine whether the rate of CDAD and CDAD-related deaths had increased in Finland during 1996-2004. The National Care Register (HILMO) contains comprehensive healthcare records provided by all hospitals and municipal health centers in Finland (population 5.3 million). Each report to HILMO includes patient identifying information, admission and discharge dates, healthcare provider, type of service, medical specialty, the place (home or institution) from which the patient was transferred to the facility, and data on surgical procedures and discharge diagnoses. HILMO data were used to determine the number of discharges and persons with the International Classification of Diseases (ICD-10) codes specific for CDAD - "enterocolitis due to Clostridium difficile" (A04.7) and "pseudomembranous enterocolitis associated with antimicrobial therapy" (K52.80) - listed as the primary or as any discharge diagnosis. CDAD-related deaths were identified from death certificates of the National Causes of Death Register in which underlying and immediate causes of death and contributory factors are coded according to the ICD-10. From 1996 through 2004, a total of 7,946 and 10,958 discharges for which CDAD was listed as the primary or as any diagnosis, respectively, were identified among 8,093 patients; 5,239 (65%) were 65 years of age and 5,005 (62%) female. Discharges for which CDAD was listed as any diagnosis doubled from 810 or 16/100,000 population in 1996 to 1787 or 34/100,000 in 2004. The overall rate during this period was many times higher in persons 65 years of age (108/100,000) than in those of 45-64 years of age (16/100,000). A total of 761 CDAD-related deaths (range per year 70-143) were identified; 733 (96%) occurred in persons aged 65 years (age-standardized mortality rate 76-146 per million population) and in 81 cases (range by year 7-13) CDAD was considered an underlying cause of death. Although the rates of CDAD and CDAD-related deaths are still at lower levels than the national estimates reported from the US and UK, Finnish clinicians should be aware of the increasing risk for CDAD, especially among elderly patients.