CYP-entsyymien genotyypitys auttaa yksilölliseen lääkehoitoon
Lääkeainemetabolian geneettinen variaatio voidaan ottaa huomioon monien lääkkeiden annostelussa.
Lääkeaineita metaboloivien entsyymien aktiivisuutta muuttavat geenivariantit ovat yleisiä ja niitä esiintyy myös maantieteellisesti kasautuen, todetaan Helsingin yliopistossa tarkastettavassa väitöskirjassa.FM Johanna Sistonen kehitti väitöstutkimuksessaan CYP2D6-, CYP2C9- ja CYP2C19-geeneille genotyypitysmenetelmän, joka kattaa tärkeimmät entsyymien aktiivisuuteen vaikuttavat mutaatiot. Hän myös kuvaa näiden geenien variaation erilaisissa väestöissä ensimmäistä kertaa maailmanlaajuisessa mittakaavassa.
Kehitetyt genotyypitysmenetelmät perustuivat polymeraasiketjureaktioon ja minisekvensointiin ja ne osoittautuivat luotettaviksi ja edullisiksi. Tutkimuksen aineisto, joka koostui 138 (CYP2D6), 129 (CYP2C9) ja 146 (CYP2C19) populaationäytteestä, kerättiin sekä genotyypittämällä uusia näytteitä että keräämällä aineistoa kirjallisuudesta.
Muuttuneen entsyymiaktiivisuuden variantit yleisiä
CYP2D6-geenin variaation molekulaarinen analysointi osoitti, että sen maailmanlaajuinen vaihtelu ihmisväestöissä on verrattavissa neutraalien genomisten markkereiden variaatioon: suurin osa diversiteetistä oli yksilöiden välillä ja vaihtelu eri maantieteellisillä alueilla oli asteittaista. Toisaalta kaikkien tutkittujen geenien muuttuneen entsyymiaktiivisuuden variantit olivat yleisiä ja esiintyivät tietyillä maantieteellisillä alueilla hyvin yleisesti. Variaation analysointi suomalaisessa väestössä myös osoitti, että väestödemografiset tekijät voivat vaikuttaa merkittävästi farmakogeneettiseen variaatioon.
Tutkimuksen tulokset korostavat yksilöllisen lääkehoidon merkitystä. Tutkittujen geenien variaatio voidaan ottaa huomioon esimerkiksi joidenkin syöpälääkkeiden, veren hyytymistä ehkäisevien lääkkeiden ja protonipumpun estäjien annostelussa optimaalisen hoitovasteen saavuttamiseksi.
Farmakogenetiikka avuksi myös kuolemansyynselvityksiin
Farmakogenetiikka osoittautui merkittäväksi tekijäksi myös oikeuslääketieteellisessä kuolinsyynselvityksessä. Geneettisen variaation vaikutus trisyklisen masennuslääkkeen amitriptyliinin metaboliaan havaittiin oikeuslääketieteellisessä näytemateriaalissa. Lisäksi kuolemaan johtaneen doksepiinimyrkytyksen yhtenä vaikuttavana tekijänä todettiin olleen geneettinen variaatio CYP2D6-entsyymissä.
Farmakogenetiikka tutkii yksilöiden lääkeainevasteeseen vaikuttavia perinnöllisiä tekijöitä. Lääkeaineita metaboloivat entsyymit CYP2D6, CYP2C9 ja CYP2C19 ovat keskeisiä farmakogeneettisessä tutkimuksessa, sillä niiden kautta metaboloituu 20–30 % kliinisesti käytetyistä lääkeaineista ja ne ovat geneettisesti polymorfisia. Entsyymien aktiivisuus vaihtelee hitaasta ultranopeaan, minkä seurauksena yksilöt voivat altistua esimerkiksi lääkeaineiden yllättäville sivu- ja yhteisvaikutuksille.
FM Johanna Sistosen farmakogenetiikan alan väitöskirja tarkastetaan 21.11.2008 Helsingin yliopiston lääketieteellisessä tiedekunnassa.
