COVID-19:n jälkioireet sekä hermosto- ja keuhkokomplikaatiot

Suurin osa COVID-19-potilaista paranee akuutista hengitystieinfektiostaan alle kahdessa viikossa, mutta osalla oireet jatkuvat pidempään (1,2). Britanniassa tiedealan yritys ZOE on kehittänyt sovelluksen, jossa kerätään tietoja taudin sairastaneiden oireista (3). Sen mukaan potilaista, joiden COVID-19 on mikrobiologisesti varmistettu, 10 % oireilee yli 3 viikkoa (4). Yhdysvalloissa puhelinhaastatteluissa kolmannes kertoi, ettei terveydentila ollut palannut normaaliksi 2–3 viikon kuluessa positiivisesta testituloksesta; influenssapotilaista vastaavan osuuden tiedetään olevan 10 % (5).

Pitkittyvistä oireista on käytetty nimityksiä postakuutti COVID-19, kun oireet ovat kestäneet yli 3 viikkoa, ja pitkä COVID-19, kun oireet ovat kestäneet yli 12 viikkoa.

Oireistolle ei ole tarkkaa määritelmää. Vaikean viruskeuhkokuumeen ja tehohoidon tai neurologisten komplikaatioiden jälkeen jatkuvat oireet voivat olla erilaisia kuin lievän tai ilman hengitystieoireita todetun infektion jälkeen. COVID-19-infektioon liittyy myös lisääntynyt veritulppariski, ja keuhkoembolian tai muun laskimotukoksen fyysiset oireet ovat omanlaisensa. Puhutaankin useammasta etiologialtaan ja oireistoltaan erilaisesta jälkioireilmiöistä.

Tulkintoja mutkistaa vielä se, että edeltävää COVID-19-testipositiivisuutta ei ole katsottu voitavan pitää pitkittyvän oireilun välttämättömänä kriteerinä (4). COVID-19-infektiossa nukleiinihaponosoitustesti ei aina kykene osoittamaan infektiota, jos se sijaitsee alahengitysteissä tai jos hengitystieoireita ei ole, eikä vasta-ainetesti ole aina positiivinen. Kaikki eivät myöskään epidemian alkuvaiheessa päässeet testiin.

Pitkittyneistä jälkioireista kärsivät ovat peräänkuuluttaneet tarkkaa tutkimista terveydenhuollossa ja räätälöityä hoitoa, sen sijaan että heidät sivuutetaan ja jätetään toipumaan yksin (6). Tätä on perusteltu mm. sillä, että sisäelinmuutoksia voitiin osoittaa jopa yli puolella lieväoireisistakin potilaista magneettikuvauksella (7) ja esimerkiksi sairastuneet brittilääkärit ovat kertoneet itsellään infektioon liittyneen myokardiittia, perikardiittia, hepatiittia, tyreoidiittia, munuaisten vajaatoimintaa ja allergiaoireita (6).

Tässä artikkelissa kuvaamme COVID-19:n jälkioireita kirjallisuuden valossa ja erityisesti infektion aiheuttamia neurologisia ja keuhkoihin liittyviä komplikaatioita. Otamme myös kantaa, miten potilasta kannattaisi tutkia ja hoitaa silloin, kun monen elinjärjestelmän selittämättömät jälkioireet tai poikkeava väsymys pitkittyvät täsmädiagnoosin ja hoidon puuttuessa.

Neurologiset oireet

Systemaattisessa katsauksessa, joka kattoi 39 tutkimusta ja 68 361 laboratoriovarmennettuun lievä- tai vaikeaoireiseen COVID-19-tautiin sairastunutta potilasta, neurologisten akuuttivaiheen oireiden esiintyvyys oli 21 %. Yleisimpiä olivat päänsärky (5,4 %), lihasvaurio (5,1 %), psykiatriset häiriöt (4,6 %), tajunnan heikentyminen (2,8 %), haju- tai makutoimintojen häiriö (2,3 %), akuutti aivoverenkiertohäiriö (1,4 %) ja huimaus (1,3 %). Harvinaisina esiintyi aivohermo-oireita (0,6 %), hermojuuri- ja hermopunostason toimintahäiriöitä (0,4 %) ja epilepsiaa (0,7 %) (8).

Keskushermosto-oireita tiedetään esiintyvän akuuttivaiheessa yli kolmanneksella sairaalahoitoon otetuista COVID-19-potilaista ja lähes puolella vaikeaoireisista. Yleisin vakavaan tautiin liittyvä keskushermosto-oire on delirium, jota on jopa 40 %:lla (9). Suurin riski on iäkkäillä potilailla, joilla on aiempaa kognitiivista heikentymistä.

Neurologiset komplikaatiot voidaan jakaa neljään pääryhmään: 1) enkefalopatiat 2) tulehdukselliset keskushermosto-oireyhtymät, 3) ääreishermoston sairaudet ja 4) aivoinfarktit (10). Vakavasti sairastuneilla akuutin vaiheen enkefalopatia voi liittyä neurokognitiiviseen sairauden lisäksi myös psykoosiin tai mielialahäiriöön brittiläisen CoroNerve-portaaliin kerätyn potilastiedon perusteella (11). Neuropsykiatristen oireiden taustalla saattavat olla myös henkeä uhkaavan sairauden aiheuttama psykologinen stressi ja pandemiaan liittyvät sosioekonomiset stressitekijät (9).

Varsinaista aivotulehdusta eli enkefaliittia on kuvattu vain yksittäisissä potilastapauksissa, joko osana muita oireita tai infektion laukaisemana immunologisena komplikaationa (12). Guillain–Barrén oireyhtymää (13,14) ja hermokipuja (0,8 % lievässä ja 4,5 % vakavassa infektiossa) tai lihaskipuja (4,8 % ja 19,3 %) on kuvattu potilastapauksina tai -sarjoina, ja ne korreloivat alkuvaiheen sairauden vakavuuteen (15).

Aivoverenkiertohäiriöitä esiintyy onneksi harvoin, ja ne ovat vakavasti sairastuneilla yleisempiä kuin lievissä tapauksissa (8). Akuutin aivoinfarktin sai vakavasti sairaista 1,3 %, ja heistä 63 % tarvitsi teho- tai valvontahoitoa. Sairaalavaiheen kuolleisuus oli melko suuri, 23 %. Aivoinfarktin lisäksi COVID-19-infektioissa on kuvattu myös aivoverenvuotoja sekä aivojen laskimotukoksia (16). Kiinalaistutkimuksessa erityisesti vakavin keuhko-oirein sairastuneilla esiintyi huimausta (19 %), päänsärkyä (17 %), tajunnan muutoksia (enkefalopatiaa) (15 %) ja aivoverenkiertohäiriöoireita (6 %) sekä harvinaisena ataksiaa tai kouristuksia (1 %) (17).

Aivotoimintojen häiriön ajatellaan syntyvän aivoinfarktissa hyytymis- ja endoteelitoiminnan häiriö- ja mikrotromboosimekanismeilla ja sytokiinimyrskyyn liittyvillä immunologisilla mekanismilla (18). Aivoinfarkteja on todettu myös potilailla, joilla perinteisiä riskitekijöitä ei ole. Aivoverenkiertohäiriöt voivat johtua myös sydänperäisistä embolioista (19). Pienessä newyorkilaisessa sairaalapotilaskohortissa (n = 31) todettiin vaikeaan infektioon sairastuneiden aivoinfarktiriskin olevan yli 7-kertainen kausi-influenssaan sairastuneiden riskiin verrattuna (20).

Immuunivälitteisten mekanismien oletetaan olevan osallisena aivojen ja ääreishermoston häiriössä. Lapsipotilaiden sarjassa COVID-19-taudissa on kuvattu esiintyneen keskus- ja ääreishermoston oireita ja löydöksiä (enkefalopatia, nielemishäiriö, ataksia ja lihasheikkous, jossa heijastevaimenemaa) monielinoireisilla lapsilla. Näiden poikkeavuuksien immunologista syntytapaa tukee myös se, että oireet lievittyivät tai paranivat immunoterapialla (ml. kortikosteroidi, i.v.-immunoglobuliini, rituksimabi ja anakinra) (21). Hermo-lihasliitoksen ja lihasten oireiden syiksi on pohdittu myös virusmyosiittia sekä kriittisesti sairaan potilaan myo- ja polyneuropatiaa, mutta näyttöä näistä tulisi saada lisää kliinisen neurofysiologian ja lihaskuvantamisen ja -patologian tutkimuksilla (8).

Neurologisten oireiden syyksi on myös epäilty suoraa keskushermoston virusinvaasiota, mutta yksimielisyyttä näytöstä ei ole. Yksittäisillä potilailla on magneettikuvauksessa osoitettu viruksen päässeen hajukäämin alueelle (22). Toisaalta menehtyneiden potilaiden obduktionäytteissä virusta ei ole voitu todeta immunohistokemiallisessa värjäyksessä eikä nukleiinihapon monistusmenetelmillä (23,24).

Neurologiset komplikaatiot ja niihin liittyvä toiminnanvajaus tulevat esiin yleensä jo sairauden akuuttivaiheen aikana, joskin immunologisella mekanismilla ilmenevissä oireissa voi olla lyhyt viive. Kognitiivisia ja neuropsykiatrisia oireita tulee sen sijaan muistaa kartoittaa potilaan kotiutuessa, jotta kuntoutuksen tarve ei jää arvioimatta somaattisen voinnin parantuessa. On tunnettua, että tehohoidon jälkeen jopa 80 %:lla potilaista esiintyy kognitiivisia ongelmia, mielenterveyden oireita sekä fyysistä toimintavajetta 6–12 kuukautta kotiutumisen jälkeen (25). Pitkäkestoisia kognitiivisia haittoja esiintyy erityisesti ikäihmisillä, joilla on ollut sairaalahoidon aikana delirium, erityisesti kun taustalla on jo aiemmin ollut kognitiivista heikentymistä (9).

Neurologisesti oireilevien potilaiden seurannassa ja kuntoutuksessa huomioitavia seikkoja on lueteltu taulukossa (taulukko 1).

Jälkivaiheen keuhko-oireet

Brittitutkimuksessa arvioitiin potilaiden oireita noin puolentoista kuukauden kuluttua kotiutumisesta (26). Jälkioireet, kuten heikotus tai väsymys, hengästyneisyys tai hengenahdistus sekä stressireaktion oireet, olivat varsin yleisiä, ja niitä esiintyi tehohoitopotilailla useammin kuin vuodeosastolla hoidetuilla (taulukko 2).

Kiinalaisessa tutkimuksessa arvioitiin COVID-19-keuhkokuumeen sairastaneiden 55 potilaan toipumista kolmen kuukauden kuluttua kotiutumisesta (27). Kolmen kuukauden kuluttua 71 %:lla oli keuhkokuvalöydöksiä. Keuhkojen ohutleikekuvauksessa puolella potilaista oli löydöksiä 1–3 keuhkosegmentissä ja neljänneksellä molemmin puolin keuhkoissa. Mattalasimuutokset ja ns. crazy paving -muutokset (intralobulaariset septaaliset paksuntumat) olivat pääasiallisesti korjaantuneet, mutta interstitiaalista paksuntumista mahdollisen fibroosin merkkinä oli jäljellä.

Potilaat, joiden ohutleikekuvauslöydös oli poikkeava kolmen kuukauden kohdalla, olivat hieman vanhempia kuin ne, joiden löydös oli normaali. Lisäksi sairauden alkuvaihe oli ollut heillä hiukan pidempi. Monimuuttuja-analyysissä akuutin vaiheen urea-arvo ennusti poikkeavaa ohutleikelöydöstä kolmen kuukauden kohdalla.

Keuhkojen toimintakokeissa oli muutoksia neljänneksellä kiinalaistutkimuksen potilaista. Poikkeavia arvoja oli todettavissa keuhkojen kokonaiskapasiteetissa (TLC) 7 %:lla potilaista, sekuntikapasiteetissa (FEV1) 10 %:lla, nopeassa vitaalikapasiteetissa (FVC) 11 %:lla, diffuusiokapasiteetissa (DLCO) 16 %:lla sekä pienten hengitysteiden virtausarvoissa 13 %:lla.

Tähänastinen tutkimustieto sopii siihen, että sairaalahoitoisen vaikean COVID-19-pneumonian jälkeen keuhkojen toiminta ja radiologiset muutokset paranevat hitaasti, usein hitaammin kuin esimerkiksi kausi-influenssassa. Myös omat kokemuksemme tukevat näitä tutkimustuloksia. Vaikka löydöksiä on monella vielä 1–3 kuukautta hoitojakson jälkeen, radiologiset löydökset ovat yleensä verraten vähäisiä ja keuhkojen toimintakokeiden poikkeamat lieviä.

SARS-epidemiassa vuonna 2003 Hongkongissa tehdyssä seurantatutkimuksessa todettiin suorituskyvyn paranevan kuuteen kuukauteen asti 6 minuutin kävelytestillä arvioituna (28). Kahden vuoden kohdalla keuhkofunktiokokeiden, kävelytestin ja elämänlaatukyselyn tulokset olivat huonompia kuin normaaliväestössä.

Koska COVID-19-infektioon liittyy lisääntynyt tukosalttius, myös keuhkoembolian mahdollisuus on hyvä pitää mielessä, jos potilas valittaa infektion jälkioireina rasitushengenahdistusta, leposyke on nopea tai esiintyy hypoksemiaa. Ranskalaistutkimuksessa keuhkoembolia todettiin jopa 20 %:lla pandemian alkuvaiheessa tehohoitoon joutuneista (29). Tukosalttius on kuitenkin suurimmillaan sairauden akuuttivaiheessa, ja erityisesti sairaalahoitoisilla potilailla ehkäisevä antikoagulanttilääkitys kuuluu hoitoon. HUS suosittelee pienimolekyylistä hepariinia 10–30 vrk:n ajan myös avohoidossa yli 60-vuotiaille ja yli 40-vuotiailla yleisoireisille potilaille sekä kaikille, joilla on tukosriskitekijöitä.

Muut pitkittyneet oireet

Avohoidon lääkärit ovat tavanneet potilaita, jotka kuvaavat pitkittyneinä oireina väsymystä, hengenahdistusta, yskää sekä makuaistin ja hajuaistin häiriintyneisyyttä, mutta myös päänsärkyä, lihassärkyjä, lämpöilyä, tinnitusta, ihottumaa, vatsaoireita, palpitaatiota ja painon tunnetta rinnalla sekä neuropsykologisia jälkioireita (4,5,9). Usein viikoiksi pitkittyneet oireet vaihtelevat voimakkuudeltaan. Ne saattavat ilmaantua taudin akuuttivaiheen paranemisen jälkeen viikon tai muutaman viikon kuluessa. Kaikilla COVID-19-diagnoosia ei ole saatu mikrobiologisesti vahvistettua.

Potilaat ovat pahimmillaan jääneet vuodepotilaiksi oireiston viedessä täysin normaalin toimintakyvyn riippumatta akuuttivaiheen oireiden vakavuudesta. Monet ovat kuvanneet oireiston oudoksi ja aiemmin kokemattomaksi. Samasta syystä myös moni on kokenut apua haettuaan oireiden vähättelyä ja leimaamista psyykkisiksi.

Jälkioireilu on herättänyt hämmennystä lääkärikunnassa, koska oireisto ei ole mitattavissa, selkeästi tunnistettavissa eikä selitettävissä. Varsinkin lievin tai epätyypillisin oirein ilmaantuneen taudin jälkioireille on epäilty syyksi mm. immunologista mekanismia tai hyperinflammatorista tilaa ja vähäoireisella potilaalla esimerkiksi heikkoa vasta-ainevastetta ja pitkittynyttä viremiaa (4). Oireet muistuttavat myös toiminnallisia oireita, kuten kroonista väsymysoireyhtymää tai autonomisen hermoston aktiivisuuden muutoksia. Psykiatrista sairautta ei välttämättä voida eriyttää, mutta pitkittyvät oireet voivat sinänsä laukaista huolta ja ahdistusta ja reaktiivista masennusta (9,12,17,30). Traumaperäinen stressireaktio on COVID-19-taudin jälkeen yleinen, jopa 96 %:lla potilaista (31). Uusien psykiatristen diagnoosien, erityisesti ahdistuneisuushäiriöiden, on todettu olevan kaksi kertaa yleisempiä kuin mm. influenssan jälkeen (32).

Postakuutteja COVID-19-infektion oireita sairaalasta kotiutumisen jälkeen on kuvattu puhelinhaastatteluina tehtyinä tapaussarjoina, mutta hyviä vertailevia tutkimuksia ei vielä ole (26,33). Italiassa COVID-19-infektion vuoksi sairaalahoidossa olleista potilaista noin 2 kuukauden kuluttua kotiutumisesta vain 13 % oli täysin oireettomia ja lähes puolella elämänlaatu oli huonontunut verrattuna aiempaan. Väsymystä esiintyi 53 %:lla, hengenahdistusta 43 %:lla, nivelkipuja 27 %:lla ja rintakipua 22 %:lla (33). Ranskassa puhelinhaastattelulla saatujen tietojen mukaan vielä 3 kuukauden kuluttua kotiutumisesta 55 %:lla esiintyi väsymystä, 42 %:lla hengenahdistusta, 34 %:lla muistivaikeuksia, 28 %:lla keskittymishäiriöitä ja 31 %:lla unihäiriöitä (34). Kiinassa 3 kuukautta sairaalahoidon jälkeen potilailla esiintyi terveisiin verrokkeihin nähden enemmän uupumusta ja lisääntynyttä hiustenlähtöä (28 %:lla) ja leposyke oli useammin koholla (11 %:lla) (35).

Samantyyppistä pitkittyvää oireilua on kuvattu myös aiemmin tunnettujen SARS- ja MERS-koronavirusinfektioiden yhteydessä (36). Ilmiö ei ole poikkeuksellinen myöskään muiden infektioiden jälkeen. Neljännes tai jopa puolet potilaista kuvaa poikkeavaa väsymystä jopa kuukausia sairastetun virus-, bakteeri- ja parasiittitaudin jälkeen (37).

Pitkä COVID-19-oireilu on sairastuneiden suuri määrä huomioon ottaen varsin huomattava ilmiö. Sairastuneiden sosiaaliseen mediaan tuottamaa tietoa on analysoitu; myös suomalaisten potilaiden perustamat vertaistukiryhmät ovat tuottaneet Facebookissa Britannian, Ruotsin ja Yhdysvaltain mallien mukaan kyselyn oireilun kartoittamiseksi (38). Sairastuneet ovat tuoneet äänensä kuuluviin ja toivovat asialle enemmän huomiota ja tunnustusta sekä tutkimusta hoitokeinojen löytämiseksi.

Mikä lähtökohdaksi pitkäaikaisten COVID-19-oireiden hoidossa?

Akuutin sairastumisen vaurioiden ja komplikaatioiden perusteella kohdentaminen

COVID-19-pitkäaikaisoireiden hoidosta ja kuntoutuksesta on tapausselostuksia maista, joita epidemia on runnellut pahimmin (39,40,41). Yhteistä jälkioireiden hoitostrategioille on ollut moniammatillisuus, yksilöllinen kuntoutusote ja etälääketieteen hyödyntäminen.

Esimerkiksi Englannissa Birminghamiin on perustettu COVID-jälkiklinikka, jossa toimii infektiolääkäri, kardiologi, neurologi, geriatri, immunologi, virologi, kuntoutuslääkäri, toimintaterapeutti, fysioterapeutti, ravitsemusterapeutti, psykologi ja hoitajia. Henkilökunta otti puhelimitse yhteyttä kotiutuneisiin potilaisiin, joiden jälkioireiden riski arvioitiin suureksi akuuttivaiheen vaurio- ja komplikaatiolöydösten perusteella (26).

Myös HUS:ssa hoidetuille vaikean COVID-19-pneumonian sairastaneille tehdään jälkiarvio, johon kuuluvat keuhkokuva, spirometria ja diffuusiotesti sekä etäkontakti. Teho-osastolla hoidettujen toipumista arvioidaan kuuden kuukauden kuluttua kotiutumisesta. Kansainvälisten suositusten mukaan vaikean tai keskivaikean pneumonian jälkeen keuhkokuva tulisi kontrolloida 3 kuukauden kohdalla, ja löydösten mukaan edetään tarpeellisiin jatkotutkimuksiin (42). Neurologisen potilaan kotiuduttua joudutaan arvioimaan myös työkyvyn toipuminen, tarvittaessa psykiatria konsultoiden (taulukko 1). Sairaalassa hoidetuille potilaille ovat tyypillisiä kunnon heikkeneminen, lihas- ja nivelkivut sekä kognitiiviset vaikeudet, ja intuboiduilla potilailla on usein pitkäaikaista nielemisvaikeutta (32).

Suurinta osaa oireista, joita epäillään COVID-19:n jälkitilaan liittyviksi, voidaan hoitaa ja seurata avohoidossa. Suurinta osaa pitkäaikaisoireista hoidetaan oireenmukaisesti. Pitkittyneistä oireista kärsivän potilaan jatkotutkimusehdotuksia on kuvattu taulukossa (taulukko 3).

COVID-19-infektion jälkitilan kirjaamiseen suositellaan käytettävän diagnoosikoodia U08.9 (Aiemmin sairastettu COVID-19-virusinfektio, tarkemmin määrittelemätön), kun henkilöllä ei ole enää akuutin infektion oireita, mutta sairastettu infektio liittyy käynnin syyhyn (43). Lisäkoodina oirekoodille on käytettävissä U09.9. Diagnoosin voi määrittää myös avohoidon lääkäri.

Muiden oireiden huomioiminen

On syytä kiinnittää huomiota myös stressireaktion kaltaisiin hengitysoireisiin. Tällaisia ovat mm. tunne ilman loppumisesta tai keuhkojen vajaasta täyttymisestä ja painon tunne rintakehällä. Myös kuivaa yskää ja työkyvyttömyyteen johtavaa uupumusta voi esiintyä. Monet asiantuntijat puhuvat näissäkin tapauksissa "mahdollisesta immunologisesta jälkioireilusta". Taustatekijöitä ei tunneta, eikä spesifistä hoitoa ole.

Jos oireissa on autonomisen hermoston ylivirittymisen piirteitä tai toiminnallisilta näyttäviä oireita, potilas voidaan ohjata esimerkiksi psykofyysiseen fysioterapiaan, kognitiiviseen terapiaan, rentoutukseen ja mindfulness-harjoituksiin. Sairastamiseen liittyvät stressireaktion oireet huomioidaan, ja potilas ohjataan psyykkisen tuen piiriin.

Lopuksi

COVID-19-jälkioireilu on haastava käsite, koska se koostuu todennäköisesti monista erilaisista ilmiöistä, keuhkokuumeen tai verisuonitukoksen jälkeisistä elinvaurioista vaikeasti hahmotettavaan, toiminnalliselta vaikuttavaan jälkioireiluun. Todennäköisesti jälkioireet kuormittavat terveydenhuoltoa merkittävästi tulevina vuosina, ja hoidon tarpeeseen tulee varautua.

Osa potilaista tarvitsee pidempiaikaista seurantaa, kuntoutustoimia ja jatkuvaa hoitosuhdetta, josta päävastuu on avohoidossa. Pitkittyvissä oireissa erikoissairaanhoidon kohdennettu erotusdiagnostiikka ja moniammatillinen lähestymistapa ovat todennäköisesti hyödyllisiä. Työssä käyvien potilaiden työhönpaluuta voidaan tukea työterveyshuollon tukimuodoilla, esimerkiksi osasairausvapaan, työkokeilun tai joissain tilanteissa myös ammatillisen kuntoutuksen keinoin.

Pandemian aiheuttama yhteiskunnallinen tautitaakka voi koskettaa myös muita kuin tautiin sairastuneita. Sosiaalisen ja fyysisen etäisyyden aiheuttamaa yksinäisyys voi lisätä mielenterveyshäiriöitä, jotka edellyttävät hoito- ja tukitoimia koronaepidemian aikana ja sen jälkeenkin.