Infliksimabin aloitushoidon vaikutus tulehduksellista suolistosairautta sairastavien lasten kalprotektiiniarvoihin

Tulehdukselliset suolistosairaudet (inflammatory bowel disease, IBD) ovat lisääntyneet viime vuosina runsaasti Suomessa niin aikuisilla kuin lapsillakin (1). Lapsilla ne ovat yleensä laaja-alaisempia ja huonommin hoitoon reagoivia kuin aikuisilla (2). Erityisesti Crohnin tautiin voi liittyä myös kasvun hidastumista ja puberteetin viivästymistä (3).

TNF-α:n salpaajia käytetään nykyisin vaikeiden tautimuotojen hoitoon lapsilla. Niistä infliksimabia voidaan käyttää vaikeaa Crohnin tautia tai haavaista koliittia sairastavien hoidossa 6 vuotta täyttäneille.

Ulosteen kalprotektiinipitoisuutta voidaan käyttää tulehduksellisen suolistosairauden hoidon tehon arvioinnissa (4,5,6), sillä se korreloi tähystystutkimustulosten ja taudin kliinisen aktiivisuuden kanssa (7,8,9,10). Arvot laskevat TNF-α:n salpaajien vaikutuksesta aikuisilla potilailla (11,12,13,14,15). Lapsipotilaista tutkimuksia on niukasti, mutta tulokset ovat samansuuntaisia Crohnin taudissa ja haavaisessa koliitissa (16,17).

Tässä tutkimuksessa arvioitiin ulosteen kalprotektiinin avulla infliksimabin kuuden viikon aikana annetun aloitushoidon tehokkuutta Crohnin tautia, haavaista koliittia ja välimuotoista koliittia sairastavilla lapsilla.

Aineisto ja menetelmät

Aineisto sisälsi 30 lapsuusiässä tulehdukselliseen suolistosairauteen sairastunutta potilasta, joiden mediaani-ikä oli 14,2 vuotta (Liitetaulukko 1 artikkelin sähköisessä versiossa, www.laakarilehti.fi > Sisällysluettelot > 9/2021). Potilaat olivat hoidossa HUS:ssa ja osallistuivat mikrobistotutkimukseen TNF-α:n salpaajahoidon alkaessa vuosina 2014–2016. Crohnin tautia sairastavia oli 20, haavaista koliittia ja välimuotoista koliittia sairastavia 5 kumpaakin. Muita diagnooseja oli kolmasosalla, ja kahdella oli diagnosoitu sklerosoiva kolangiitti.

Potilaille toteutettiin kuuden viikon aloitushoitojakso (induktiohoito) TNF-α:n salpaaja infliksimabilla. Hoidon aiheita olivat laaja-alainen tauti, steroidiriippuvainen tauti, fulminantti koliitti, fistuloiva tauti, pussiitti, kasvuhäiriö ja se, ettei vastetta muihin lääkkeisiin ollut saatu. Kolmella potilaalla kalprotektiiniarvo oli normaali ennen hoidon aloitusta. Heillä syinä hoidon aloitukseen olivat laaja-alaiset Crohnin taudin iho-oireet, fulminantti koliitti ja steroidiriippuvainen tauti, johon atsatiopriini ei riitä.

Aloitushoito annettiin kolmena infuusiona, joista toinen annettiin kahden viikon kuluttua ja kolmas kuuden viikon kuluttua ensimmäisestä annoksesta. Kerta-annokset olivat 4,5–10 mg/kg. Yhdelle potilaalle toinen lääkeannos annettiin infektion takia neljän viikon jälkeen ensimmäisestä annoksesta, ja yhdelle kolmas lääkeannos annettiin kahdeksan viikon jälkeen ensimmäisestä. HUS Lastenklinikalla oli tutkimusaikana käytössä säännönmukainen esilääkitys asetyylisalisyylihappotableteilla. Painonmukainen annos annettiin noin 30 minuuttia ennen infuusiota (18).

Hoidon tehoa seurattiin mittaamalla potilaiden ulosteesta kalprotektiini jokaisen infuusion yhteydessä. Potilailta mitattiin myös CRP, lasko, trombosyytit ja hemoglobiini. Hoito jatkui induktiovaiheen jälkeen 26 potilaalla 30:stä (87 %).

Tilastolliset menetelmät

Analyyseissä käytettiin Mann–Whitneyn U-testiä, Spearmanin korrelaatiotestiä ja Fisherin nelikenttätestiä. Tilastollisen merkitsevyyden rajana oli p < 0,05. Analyysit tehtiin GraphPad Prism -ohjelmalla.

Eettiset näkökohdat

Tutkimuskohortin potilaat ovat osallistuneet HUS:n tutkimukseen, jossa tutkitaan suolen mikrobiomia TNF-α:n salpaajahoidon aikana, ja kaikki ovat antaneet tähän erillisen suostumuksensa. Tämä tutkimusosio on potilasasiakirjoihin perustuvaa rekisteritutkimusta.

Tulokset

Lääkitysjakson alkaessa ulosteen kalprotektiiniarvot olivat selvästi suurentuneet, mikä kuvasti aktiivista suolistotulehdusta (taulukko 1, kuvio 1). Diagnoosilla tai taudin kestolla, iällä tai sukupuolella ei ollut tilastollisesti merkitsevää vaikutusta lähtöarvoihin. Kalprotektiiniarvot olivat ennen infliksimabia tilastollisesti merkitsevästi korkeammat potilailla, joilla CRP-arvo oli koholla (p = 0,0183). Potilailla, joilla CRP oli normaali, kalprotektiiniarvojen mediaani oli 507 µg/g, ja potilailla, joilla CRP oli yli viitearvojen, se oli 989 µg/g. Infliksimabijakson aikana muuta ylläpitolääkitystä vähennettiin (Liitetaulukko 1). Kenelläkään ei todettu akuuttia infuusioreaktiota.

Kahden viikon jälkeen lääkityksen aloittamisesta kalprotektiiniarvot olivat laskeneet merkitsevästi (p = 0,005) (taulukko 1, kuvio 1). Kahden viikon jälkeen 8 potilaalla kalprotektiiniarvo oli normaali (< 100 µg/g). Kuuden viikon jälkeen kalprotektiiniarvojen mediaani oli pienentynyt lähtötason mediaanista (p = 0,002), mutta arvoissa ei ollut tapahtunut tilastollisesti merkitsevää pienenemistä kahden viikon jälkeisistä arvoista (p = 0,6537) (taulukko 1, kuvio 1).

Ainoastaan Crohnin taudissa kalprotektiiniarvot olivat pienentyneet tilastollisesti merkitsevästi kahteen viikkoon (p = 0,0057) sekä kuuteen viikkoon mennessä (p = 0,0035) (kuvio 2). Haavaisessa koliitissa mediaani oli kuuden viikon jälkeen suurentunut lähtötason mediaanista.

Potilaiden sukupuolella, iällä tai taudin kestolla ei ollut tilastollisesti merkitsevää vaikutusta hoitovasteeseen. Lääkeainepitoisuudella (mediaani 8,9 mg/l, vaihteluväli 0,15–29 mg/l, n = 18) ei ollut tilastollisesti merkitsevää yhteyttä kuuden viikon kalprotektiiniarvoihin.

Kahden viikon jälkeen lääkejakson alusta oli poikkeavia CRP-arvoja ja poikkeavia laskoarvoja oli tilastollisesti merkitsevästi vähemmän verrattuna lähtötasoon (taulukko 1, liitekuvio 1). Paino nousi aloituspainosta ensimmäisten kahden viikon aikana 52 %:lla potilaista ja kuuden viikon aikana 75 %:lla. Niistä, joilla kalprotektiini normalisoitui, vastaavat osuudet olivat 67 % ja 86 %.

Pohdinta

TNF-α:n salpaajista on saatu lupaavia tuloksia lasten tulehduksellisten suolistosairauksien hoidossa. Lapsilla ne näyttävät olevan tehokkaampia Crohnin taudissa kuin haavaisessa tai välimuotoisessa koliitissa (19,20). Aikuisilla haavaisessa koliitissa on osoitettu olevan parempi vaste infliksimabiin kuin välimuotoisessa koliitissa (21).

Useissa tutkimuksissa on kalprotektiinin sijasta käytetty vasteen arvioinnissa subjektiivisia menetelmiä (Pediatric Crohn’s Disease Activity Index, Pediatric Ulcerative Colitis Activity Index, Physician Global Assessment). Objektiivisista mittareista arvioinnissa on kalprotektiinin lisäksi käytetty endoskopiatuloksia. Tämän takia vasteen ja remission määritelmät tutkimuksissa vaihtelevat.

Tässä tutkimuksessa tulokset ovat samansuuntaisia kuin aiemmissa tutkimuksissa: kalprotektiinitaso laskee jo kahden viikon jälkeen hoidon aloittamisesta, eikä tilastollisesti merkitsevää paranemista havaita tämän jälkeen (17). Haavaista koliittia sairastavilla aikuisilla kalprotektiiniarvojen nopea lasku kahden viikon infliksimabihoidon jälkeen ennusti remissiota kymmenen viikon kohdalla (14). Sen sijaan huono vaste kahden viikon kohdalla kertoi resistenssistä infliksimabille.

Tässä tutkimuksessa kahden viikon jälkeen 27 %:lla (8/30) ja kuuden viikon jälkeen 40 %:lla (10/25) kalprotektiiniarvo oli normaali (< 100 µg/g). Normaalin kalprotektiinitason saavuttaneiden osuus on samaa luokkaa kuin aikaisemmissa tutkimuksissa (17). Kalprotektiiniarvojen mediaani oli pienentynyt 68 % kahden viikon ja 72 % kuuden viikon kohdalla. Arvot laskivat Crohnin tautia sairastavilla enemmän kuin haavaista tai välimuotoista koliittia sairastavilla, mutta potilaiden pienen määrän vuoksi tuloksiin tulee suhtautua varauksella.

Glukokortikoideja käytti 57 % potilaista ennen lääkejakson alkua ja lääkejakson loputtua 31 %, mutta vähenemä ei ollut tilastollisesti merkitsevä. Lääkejakson loputtua glukokortikoideja yhä käyttäneistä viidellä potilaalla kahdeksasta annos oli hyvin pieni (5–10 mg), ja hoito voitiin lopettaa infliksimabin aloitushoitojakson jälkeen.

TNF-α:n salpaajien käytöllä voi olla vakavia haittavaikutuksia, ja siksi niiden tehoa tulisi seurata ja lopettaa hoito, jos vaste on heikko. Yleisimmät haittavaikutukset ovat infektioita (22,23,24). TNF-α:n salpaajia käyttävillä tulehduksellisia suolistosairauksia sairastavilla on osoitettu olevan suurentunut riski vakaviin infektioihin ja opportunistisiin infektioihin. Lapsipotilailla on raportoitu infliksimabi-infuusioihin liittyviä vakavia reaktioita, pahimmillaan anafylaksiaa tai tehohoitoa vaativaa septikemiaa (25).

Tutkimuksen suurimpia heikkouksia on potilaiden pieni määrä, kuten usein lapsipotilaiden aineistoissa. Tuloksiin, joissa on tarkasteltu erikseen eri tautityyppejä, pitää suhtautua varauksella, sillä potilaita oli vähän. Potilaita seurattiin vain aloitushoitovaiheen ajan, joten ei voida tietää, kuinka monella vaste hiipui tämä jälkeen. Aikaisempien tutkimusten mukaan infliksimabin ylläpitohoidossa kolmanneksella ei enää tapahdu kliinistä paranemista ja puolella vaste hiipuu (26). Induktiovaiheen pienen kalprotektiinipitoisuuden on todettu olevan yhteydessä parempaan vasteeseen ylläpitohoidossa (15,27,28). Tässä tutkimuksessa 87 % potilaista jatkoi hoitoa aloitusvaiheen jälkeen. Hoidon keskeytymisen syinä olivat sivuvaikutukset ja hoidon heikko teho.

Tutkittavat olivat sairastuneet tulehdukselliseen suolistosairauteen lapsuusiässä. Kalprotektiinitaso laski 80 %:lla potilaista heti kahdessa viikossa infliksimabihoidon aloittamisesta, mutta ei enää merkittävästi kuuden viikon jälkeen. Crohnin tautia sairastaville saatiin hyvä vaste, mutta haavaista ja välimuotoista koliittia sairastavilla vaste jäi heikommaksi. Tutkimuksessa glukokortikoideista pääsi eroon jo aloitushoitovaiheen aikana 41 % potilaista, joten infliksimabi voi osalla tulehduksellista suolistosairautta sairastavista olla nopea apu glukokortikoideista eroon pääsemiseksi.

Kirjoittajien ilmoittama käsikirjoitukseen liittyvä rahoitus: Lastentautien Tutkimussäätiö.