Kliinisen lääketieteen tutkimuksen kirkkain kohde on potilaan terveys ja hyvinvointi. Nämä tavoitteet ovat kuitenkin vaikeasti mitattavia ja määriteltäviä, ja esimerkiksi sairastumisten tai kuolemien vähentäminen vaatii poikkeuksetta vuosia kestäviä, suuria ja kalliita tutkimuksia. Niinpä valtaosa kliinisistä tutkimuksista selvittelee hoitojen vaikutuksia joihinkin mitattaviin ilmiöihin, joiden uskotaan lopulta kuvastavan vaikutusta potilaan terveyteen, sairastumiseen tai jopa kuolemanvaaraan. Tuolloin puhutaan ”surrogaateista (korvike) tuloksista” (”surrogate endpoint”, ”surrogate marker”) (1,2). Parhaimmillaan ne liittyvät kiinteästi potilaan myöhempään todelliseen terveyteen ja myös ennustavat sitä tarkasti; huonoimmillaan niillä ei ole potilaan todellisuuden kanssa mitään tekemistä. Tyypillisesti potilas ei itse aisti eikä tunnista tällaista surrogaattia: esimerkiksi verenpaineen tai veren kolesterolipitoisuuden pienenemistä pyrittäessä estämään sydäninfarkteja tai kuolemia.

Koska surrogaattimittareissa tapahtuvat muutokset on mahdollista yleensä havaita huomattavasti aiemmin kuin potilaan parantunut terveydentila – joka sitä paitsi on usein hankalammin arvioitavissakin ja monisyisempi – näiden välivaiheiden (surrogaattien) avulla uskalletaan käynnistää lopulta ehkäpä kliinisestikin arvokkaita hoitoja useita vuosia ennen kuin varsinaista kliinistä hyötyä pystytään osoittamaan. Esimerkiksi simvastatiinin veren kolesterolipitoisuutta laskeva teho näkyi lopulta myös sydänsairastuvuuden ja -kuolleisuuden vähenemisenä. Surrogaattien avulla tehdyt tutkimukset ovat pienempiä ja siten halvempia kuin suuret kliinisiä tapahtumia arvioivat tutkimukset. Tämän toivotaan pienentävän uutuuslääkkeiden hintoja (2).

Tyypillisesti surrogaatit ovat sairauksien tunnustettuja vaaratekijöitä; silloin ne liittyvät loogisesti todellisiin kliinisiin tapahtumiin. Sairauksien synty on kuitenkin aina mutkikas ja usein vasta vuosien aikana kertyvä tapahtumasarja. Harva sairaus johtuu yhden tai kahdenkaan yksittäisen vaaratekijän vaikutuksesta; siksi esimerkiksi lääkkeen kliininen teho voi laimentua, hävitä tai vaikutus voikin olla jopa haitallinen, jos hoito yllättäen suurentaakin sairastumisen alttiutta muiden riskitekijöiden vahingollisten muutosten välityksellä. Aina logiikkakaan ei siksi toimi: esimerkiksi veren kolesterolia alentava klofibraatti lisäsikin arvaamattomasti sydänkuolemia (3), toisaalta statiinien on osoitettu vähentävän sydäntapahtumia veren kolesterolipitoisuudesta riippumatta (4). Syöpätutkimuksissa on ollut erityisen pulmallista löytää osuvasti todellista sairastumista ennustavia surrogaatteja, sydän- ja verisuonisairauksissa puolestaan valinnanvara on tutkijan haaste (5,6).

Hoidoilla on aina sivuvaikutuksensa – vaaransakin – ja ne paljastuvat vain ani harvoin, kun vasteita punnitaan vain surrogaattien avulla. Katastrofina on pidetty yhdysvaltalaista sydämen rytmihäiriöiden hoitoa runsaat kymmenen vuotta sitten. Rytmihäiriölääkkeet flekainidi ja enkainidi harvensivat erittäin tehokkaasti sepelvaltimotautipotilaiden kammiolisälyöntejä pitkäaikais-EKG-nauhoituksissa. Niinpä ne otettiin nopeasti laajaan käyttöön (yli 200 000 potilasta), sillä oli järkevää otaksua lääkkeiden estävän sydänpotilaiden äkkikuolemia. Myöhempi lumekontrolloitu kliininen tutkimus jouduttiin kuitenkin lopettamaan, kun rytmihäiriölääkkeet lisäsivät hälyttävästi kuolleisuutta (7): kaikkiaan lääkkeet ehtivät kuitenkin tappaa yhtä monta amerikkalaista kuin Vietnamin sota (yli 50 000 kuollutta) (2).

Käytännön kliinisessä tutkimuksessa surrogaateista ei voitane luopua. Tutkijan olisi kuitenkin tarkoin perehdyttävä mittareihinsa ja vakuututtava siitä, että ne ennustavat mahdollisimman osuvasti potilaalle tutkimuksesta koituvaa hyötyä. Maailman lääkäriliiton hyväksymä Helsingin julistuskin edellyttää, että kliininen tutkimus edistää tutkittua sairautta potevien potilaiden hyvinvointia. Siksikin tutkijan tulisi olla erityisen valpas ja ennakkoluuloton perustaessaan varmentavia potilastutkimuksia surrogaattien varaan. Toisaalta ainoastaan huolellisten kliinisten, potilaan hyvinvointia ja terveyttä arvioivien tutkimusten tuloksia tulisi pitää hoitoratkaisujen ohjenuorana, ja surrogaattitutkimusten löydöksiä siihen saakka vain alustavina.

KIRJALLISUUTTA

1 Kuller LH. Clinical trials: surrogate endpoints or hard endpoints ? Am J Cardiol 2001;88(2-A):59E–61E.

2 Furberg B. Surrogatmått – en ersättning för det man egentligen vill mäta. Läkartidningen 2002;99:1672–5.

3 WHO cooperative trial on primary prevention of ischemic heart disease using clofibrate to lower aerum cholesterol: mortality follow-up. Report of the committee of Principal Investigators. Lancet 1980;ii:379–85.

4 Collins R, Peto R, Armitage J. The MRC/BHF Heart Protection Study: preliminary results. Int J Clin Pract 2002;56:53–6.

5 Schatzkin A, Gail M. The promise and peril of surrogate end points in cancer research. Nature Rev Cancer 2002;2:19–27.

6 Feinstein SB, Voci P, Pizzuto F. Noninvasive surrogate markers of atherosclerosis. Am J Cardiol 2002; 89(5A):31C–43C.

7 Echt DS, Liebson PR, Mitchell LB ym. Mortality and morbidity in patients receiving encainide, flecainide or placebo. N Engl J Med 1991;324:781–8.

Pekka Leinonen