• Hannu Järveläinen

Uusi täsmälääkeryhmä näköpiirissä tyypin 2 diabetekseen

_empty_

Kuvituskuva 1

Hannu Järveläinen

LKT, sisätautiopin professori

Turun yliopisto ja Satakunnan keskussairaala

Proteiinityrosiinifosfataasi 1B:n ja sen estäjämolekyylien vaikutus insuliinin ja
leptiinin signalointiin.

     

Tyypin 2 diabeteksen patogeneesissä lihavuuteen liittyvällä insuliiniresistenssillä on tunnetusti keskeinen rooli (11 Kahn SE, Hull RL, Utzschneider KM. Mechanisms linking obesity to insulin resistance and type 2 diabetes. Nature 2006;444:840–6.). Sekä lihavuuden että insuliiniresistenssin kehittymisessä tyrosiinifosfataasi 1B on yksi avainmolekyyleistä. Tämä perustuu sen kykyyn vaimentaa leptiinin ja insuliinin signalointia (Liitekuva 1 pääkirjoituksen sähköisessä versiossa, www.laakarilehti.fi > Sisällysluettelot > 17/2018). Näin ollen tyrosiinifosfataasi 1B:n esto on rationaalinen hoitomuoto lihaville tyypin 2 diabeetikoille (22 Sun J, Qu C, Wang Y ym. PTP1B, a potential target of type 2 diabetes. Mol Biol 2016;5:4.).

Erilaisia tyrosiinifosfataasi 1B:n estäjiä tunnetaan nykyään suuri joukko. Pelkästään luonnosta niitä on löydetty kolmen viime vuoden aikana kymmeniä (33 Zhao BT, Nguyen DH, Le DD, Choi JS, Min BS, Woo MH. Protein tyrosine phosphatase 1B inhibitors from natural sources. Arch Pharm Res 2018;41:130–61.), ja lisäksi akateemiset tutkijat ja lääketeollisuus ovat onnistuneet kehittämään useita synteettisiä tyrosiinifosfataasi 1B:n estäjiä (44 Maheswari N, Karthikeyan C, Trivedi P, Moorthy NS. Recent advances in protein tyrosine phosphatase 1B targeted drug discovery for type II diabetes and obesity. Curr Drug Targets 2018;19:551–75.). Niiden biologinen hyötyosuus on kuitenkin ollut huono, eivätkä ne ole olleet riittävän selektiivisiä. Onkin ehditty epäillä, ettei tyrosiinifosfataasi 1B:n estoon perustuvia lääkkeitä kyetä kehittämään lainkaan.

Tyrosiinifosfataasi 1B:n esto näyttää rationaaliselta hoitomuodolta.

Kesällä 2017 tämä epäily voitiin unohtaa. Stephanie Stanford työtovereineen onnistui kehittämään pienen molekyylipainon proteiinityrosiinifosfataasin (low-molecular-weight protein tyrosine phosphatase, LMPTP) toimintaa selektiivisesti estävän molekyylin, jonka hyötyosuus suun kautta otettuna on hyvä. Se tehosti insuliinin signalointia hiirten maksasoluissa ja paransi rasvadieetillä aiheutetun diabeteksen (55 Stanford SM, Aleshin AE, Zhang V ym. Diabetes reversal by inhibition of the low-molecular-weight tyrosine phosphatase. Nat Chem Biol 2017;13:624–32.). Tämän jälkeen julkaistussa toisessa tutkimuksessa tutkijat kehittivät pienimolekyylisen tyrosiinifosfataasi 1B:n spesifisen estäjän (DPM-1001), joka glukoosiaineenvaihdunnan parantamisen lisäksi vähensi myös hiirten ylipainoa (66 Krishnan N, Konidaris KF, Gasser G, Tonks NK. A potent, selective and orally bioavailable inhibitor of the protein tyrosine phosphatase PTP1B improves insulin and leptin signaling in animal models. J Biol Chem 2018;293:1517–25.).

Kolmas esimerkki ovat Yangin ja työryhmän tutkimukset, joissa on osoitettu lakkakäävästä (Ganoderma lucidum) eristetyn proteoglykaanin (Fudan-Yueyang Ganoderma lucidum, FYGL) tehostavan insuliinin signalointia sekä maksa- että luurankolihassoluissa ja näin vähentävän verensokeria insuliinille resistenteillä hiirillä (77 Yang Z, Chen C, Zhao J ym. Hypoglycemic mechanism of a novel proteoglycan, extracted from Ganoderma lucidum, in hepatocytes. Eur J Pharmacol 2018;820:77–85.,88 Yang Z, Wu F, He Y ym. A novel PTP1B inhibitor extracted from Ganoderma lucidum ameliorates insulin resistance by regulating IRS1-GLUT4 cascades in the insulin signaling pathway. Food Funct 2018;9:397–406.). Se laskee myös lihavien hiirten painoa (88 Yang Z, Wu F, He Y ym. A novel PTP1B inhibitor extracted from Ganoderma lucidum ameliorates insulin resistance by regulating IRS1-GLUT4 cascades in the insulin signaling pathway. Food Funct 2018;9:397–406.). Yangin ja työryhmän tutkimukset tuovat mieleen statiinien historian: nekin löydettiin alun perin luonnosta ja sittemmin niistä tuli hyperkolesterolemian hoidon peruslääke.

Mikäli kokeellisista hiirimalleista saadut tulokset spesifisillä tyrosiinifosfataasi 1B:n estäjillä voidaan toistaa ihmisillä ilman merkittäviä haittavaikutuksia, näköpiirissä on vihdoinkin todellista uutta valoa lihavien potilaiden tyypin 2 diabeteksen hoitoon. Kun kyse on maailmanlaajuiseksi pandemiaksi kasvaneesta sairaudesta, tätä todella tarvitaan.

Lisää aiheesta

Alzheimerin taudin ja metabolisen oireyhtymän riskitekijät saattavat kasautua jo lapsena
Suolistomikrobisto on yhteydessä äidin raskaudenaikaiseen painonnousuun
Geeniteknologia tuo lisää tietoa diabeteksen syistä

Kirjoittajat
Hannu Järveläinen
LKT, sisätautiopin professori
Turun yliopisto ja Satakunnan keskussairaala
Sidonnaisuudet

Hannu Järveläinen: Ei sidonnaisuuksia.

Kirjallisuutta
1
Kahn SE, Hull RL, Utzschneider KM. Mechanisms linking obesity to insulin resistance and type 2 diabetes. Nature 2006;444:840–6.
2
Sun J, Qu C, Wang Y ym. PTP1B, a potential target of type 2 diabetes. Mol Biol 2016;5:4.
3
Zhao BT, Nguyen DH, Le DD, Choi JS, Min BS, Woo MH. Protein tyrosine phosphatase 1B inhibitors from natural sources. Arch Pharm Res 2018;41:130–61.
4
Maheswari N, Karthikeyan C, Trivedi P, Moorthy NS. Recent advances in protein tyrosine phosphatase 1B targeted drug discovery for type II diabetes and obesity. Curr Drug Targets 2018;19:551–75.
5
Stanford SM, Aleshin AE, Zhang V ym. Diabetes reversal by inhibition of the low-molecular-weight tyrosine phosphatase. Nat Chem Biol 2017;13:624–32.
6
Krishnan N, Konidaris KF, Gasser G, Tonks NK. A potent, selective and orally bioavailable inhibitor of the protein tyrosine phosphatase PTP1B improves insulin and leptin signaling in animal models. J Biol Chem 2018;293:1517–25.
7
Yang Z, Chen C, Zhao J ym. Hypoglycemic mechanism of a novel proteoglycan, extracted from Ganoderma lucidum, in hepatocytes. Eur J Pharmacol 2018;820:77–85.
8
Yang Z, Wu F, He Y ym. A novel PTP1B inhibitor extracted from Ganoderma lucidum ameliorates insulin resistance by regulating IRS1-GLUT4 cascades in the insulin signaling pathway. Food Funct 2018;9:397–406.

Uusimmat | potilaanlaakarilehti.fi

Etusivulla juuri nyt

Ajassa
Hoitajien ylityö- ja vuoronvaihtokielto voi vaikuttaa lääkäreihin epäsuorasti

Lääkärit eivät voi kieltäytyä mahdollisen resurssivajeen takia henkeä ja turvallisuutta uhkaavista tilanteista.

Podcast
Lääketieteen Nobel ensi viikolla – näin voittaja valikoituu

Professori Juha Kere kertoo Lääkärilehden podcastissa, miten voittaja seuloutuu esiin.

Ajassa
Hoitajien ylityö- ja vuoronvaihtokielto voi vaikuttaa lääkäreihin epäsuorasti

Lääkärit eivät voi kieltäytyä mahdollisen resurssivajeen takia henkeä ja turvallisuutta uhkaavista tilanteista.

Blogi
Sairastuin lääkärissä

– Kun oikein tutkitaan, löytyy aina jokin vika tai vaiva. Juuri niin kävi, kertoo Hannu Ollikainen blogissaan.

Tieteessä
Nyt se varmistui – suurin osa umpilisäketulehduksista paranee antibiooteilla

Antibioottihoito oli edelleen tehokasta ja turvallista suurimmalla osalla potilaista viiden vuoden seurantajakson jälkeenkin.

Ajassa
HS: Poliisi tutkii röyhkeää huijausta lääketieteellisen pääsykokeissa

Huijauksen tehneella kaksikolla oli jopa hallussaan valokuvia muutetuista valintakoepapereista.

Tieteessä
Akuutit haimatulehdukset ovat lisääntyneet nopeasti

Syynä lienee lisääntynyt alkoholin käyttö.

Ajassa
Noin 900 kollegaa koolla Kuopiossa

Markku Lähteenvuo palkittiin Itä-Suomen Lääketiede -tapahtuman avajaisissa.