1. Lääkärilehti
  2. Ajassa
  3. Suoliston mikrobiomi kiihdyttää ateroskleroosia
Pääkirjoitus 33/2013 vsk 68 s. 1953

Suoliston mikrobiomi kiihdyttää ateroskleroosia

Kolesteroli ja muut tunnetut riskitekijät selittävät vain osan valtimoahtaumataudin synnystä. Elegantti sarja tutkimuksia on nyt paljastanut uuden yhteyden ravinnon koliinin, L-karnitiinin, suolistomikrobiomin ja ateroskleroosin kehittymisen välillä (11 Wang Z, Klipfell E, Bennett BJ ym. Gut flora metabolism of phosphatidylcholine promotes cardiovascular disease. Nature 2011;472:57-63.,22 Bennett BJ, de Aguiar Vallim TQ, Wang Z ym. Trimethylamine-N-oxide, a metabolite associated with atherosclerosis, exhibits complex genetic and dietary regulation. Cell Metabolism 2013;17:49-60.,33 Koeth RA, Wang Z, Levison BS ym. Intestinal microbiota metabolism of l-carnitine, a nutrient in red meat, promotes atherosclerosis. Nature Med 2013;19:576-85.,44 Tang WHW, Wang Z, Levison BS ym. Intestinal microbial metabolism of phosphatidylcholine and cardiovascular risk. N Engl J Med 2013;368:1575-84.). Mm. lihasta ja kananmunista saatava lesitiini on pääasiallinen ravintoperäinen koliinin lähde. Lihasta saadaan myös L-karnitiinia, jossa on koliinia muistuttava rakenne.

Suoliston mikrobiomi metaboloi ravinnon koliinia ja L-karnitiinia trimetylamiiniksi (TMA). TMA imeytyy verenkiertoon, ja maksassa flaviinia sisältävät mono-oksidaasit (FMO) hapettavat sen trimetyyliamiini-N-oksidiksi (TMAO) (22 Bennett BJ, de Aguiar Vallim TQ, Wang Z ym. Trimethylamine-N-oxide, a metabolite associated with atherosclerosis, exhibits complex genetic and dietary regulation. Cell Metabolism 2013;17:49-60.). Suolistomikrobien rooli koliinin metaboliassa nousi ateroskleroositutkimuksen kuumaan keskiöön, kun koliinilisän havaittiin suurentavan TMAO-pitoisuutta ja kiihdyttävän ateroskleroosia hiirillä. Tämä oli estettävissä suolistoflooraan vaikuttavilla antibiooteilla (11 Wang Z, Klipfell E, Bennett BJ ym. Gut flora metabolism of phosphatidylcholine promotes cardiovascular disease. Nature 2011;472:57-63.).

Karnitiinin metaboloituminen TMAO:ksi on riippuvainen myös suoliston mikrobiomista. Hiirikokeissa pitkäaikainen L-karnitiinilisä muutti bakteeriflooraa, lisäsi TMAO:n muodostusta ja kiihdytti ateroskleroosia. Suolistoantibiooteilla TMAO-synteesi ja ateroskleroosi vähenivät (33 Koeth RA, Wang Z, Levison BS ym. Intestinal microbiota metabolism of l-carnitine, a nutrient in red meat, promotes atherosclerosis. Nature Med 2013;19:576-85.). Lihaa syövien ja vegetaristien suoliston mikrobiomin koostumuksessa on eroja, ja vegetaristeilla plasman TMAO-pitoisuudet ovat pienemmät. Lihansyöjällä TMAO-pitoisuudet suurenivat pihviaterian jälkeen huomattavasti enemmän kuin pihvin tutkimusmielessä syöneellä vegaanilla (33 Koeth RA, Wang Z, Levison BS ym. Intestinal microbiota metabolism of l-carnitine, a nutrient in red meat, promotes atherosclerosis. Nature Med 2013;19:576-85.); tutkimusta referoitiin hiljattain myös Lääkärilehdessä (55 Arvilommi H. Ateroskleroosin kätyrit: punaisen lihan karnitiini ja suolen bakteerit. Suom Lääkäril 2013;68:1407-8.). Plasman TMAO-pitoisuudet suurenivat myös kananmunien syömisen jälkeen (44 Tang WHW, Wang Z, Levison BS ym. Intestinal microbial metabolism of phosphatidylcholine and cardiovascular risk. N Engl J Med 2013;368:1575-84.). Bakteeriflooran muokkaus antibiooteilla esti karnitiinin tai koliinin suolistometabolian, ja TMAO-pitoisuudet pysyttelivät mittaamattoman pieninä pihvi- tai kananmunarasituksessa. Suolistoflooran elpyminen palautti TMAO-pitoisuuden suurenemisen (33 Koeth RA, Wang Z, Levison BS ym. Intestinal microbiota metabolism of l-carnitine, a nutrient in red meat, promotes atherosclerosis. Nature Med 2013;19:576-85.,44 Tang WHW, Wang Z, Levison BS ym. Intestinal microbial metabolism of phosphatidylcholine and cardiovascular risk. N Engl J Med 2013;368:1575-84.). TMAO-pitoisuuden suureneminen yhdistettiin Prevotella-lajeihin, mutta suoliston mikrobiomin monimuotoisuutta ajatellen ilmiö tuskin rajoittuu vain yksittäisiin bakteerilajeihin. Hiirikokeiden perusteella todennäköisintä on, että ruokavalion koostumus muokkaa mikrobiomia ja lisää L-karnitiinin ja koliinin hyödynnettävyyttä, jolloin myös TMAO-synteesi lisääntyy.

Lue myös

Ateroskleroosin kiihtymistä TMAO-välitteisesti on selitetty lisääntyneellä vaahtosolujen muodostumisella, vähentyneellä kolesterolin käänteiskuljetuksella ja kolesterolia elimistöstä poistavan sappihappojen muodostumisen vähenemisellä (11 Wang Z, Klipfell E, Bennett BJ ym. Gut flora metabolism of phosphatidylcholine promotes cardiovascular disease. Nature 2011;472:57-63.,33 Koeth RA, Wang Z, Levison BS ym. Intestinal microbiota metabolism of l-carnitine, a nutrient in red meat, promotes atherosclerosis. Nature Med 2013;19:576-85.). Suurentunut TMAO-pitoisuus on yhteydessä sepelvaltimotaudin vaikeusasteeseen (11 Wang Z, Klipfell E, Bennett BJ ym. Gut flora metabolism of phosphatidylcholine promotes cardiovascular disease. Nature 2011;472:57-63.) ja lisää sydän- ja verisuonitapahtumien riskiä kolmen vuoden seurannassa (44 Tang WHW, Wang Z, Levison BS ym. Intestinal microbial metabolism of phosphatidylcholine and cardiovascular risk. N Engl J Med 2013;368:1575-84.). Antibiooteilla on lukuisia haitallisia vaikutuksia suolistoflooraan, eikä ajatus hyödyllisten bakteerien tuhoamisesta tunnu kliinisesti mielekkäältä tavalta ehkäistä valtimonkovettumistautia. Suolistoflooraan vaikuttavilla pre- tai probiooteilla voi olla TMAO-synteesiä vähentävää vaikutusta, mutta tästä tarvitaan lisää tutkimustietoa.

TMA:n metaboloitumista TMAO:ksi täysin estävät lääkeaineet eivät ole kovin houkutteleva kehityskohde: harvinainen mutaatio FMO3-entsyymissä johtaa siihen, että yksilö ei kykene muuntamaan mätänevältä kalalta tuoksuvaa TMA:ta hajuttomaksi TMAO:ksi (fish malodour -syndrooma) (66 Treacy EP, Akerman BR, Chow LML ym. Mutations of the flavin-containing monooxygenase gene (FMO3) cause trimethylaminuria, a defect in detoxication. Hum Mol Gen 1998;7:839-45.). FMO3:n aktiviteetin hienosäätö voi kuitenkin laajentaa keinoja estää ateroskleroosin etenemistä. Tätä odotellessa perinteiset ravitsemusohjeet pitävät edelleen paikkansa. Ylenmääräinen koliinin tai karnitiinin saanti ravinnon mukana ei ole toivottavaa. Tähän päästään ruokavaliolla, joka sisältää runsaasti kasviksia ja kuituja ja vähemmän lihataloustuotteita. Satunnaistettua näyttöä onkin jo Välimeren ruokavaliosta, jossa vajaan 5 vuoden interventio vähemmän punaista lihaa sisältävällä ravitsemuksella vähensi sydän- ja verisuonitapahtumia 30 % (77 Estruch R, Ros E, Salas-Salvadó J ym. Primary prevention of cardiovascular disease with a Mediterranean diet. N Engl J Med 2013;368:1279-90.).

Kirjoittajat
Heikki Koistinen
LT, dosentti, sisätautien ja endokrinologian erikoislääkäri,
Suomen Akatemian kliininen tutkija
HYKS, endokrinologian klinikka,
Lääketieteellinen tutkimuslaitos Minerva,
MBO- ja diabetesklinikka, Lääkärikeskus Aava
heikki.koistinen@helsinki.fi
Kirjallisuutta
1
Wang Z, Klipfell E, Bennett BJ ym. Gut flora metabolism of phosphatidylcholine promotes cardiovascular disease. Nature 2011;472:57-63.
2
Bennett BJ, de Aguiar Vallim TQ, Wang Z ym. Trimethylamine-N-oxide, a metabolite associated with atherosclerosis, exhibits complex genetic and dietary regulation. Cell Metabolism 2013;17:49-60.
3
Koeth RA, Wang Z, Levison BS ym. Intestinal microbiota metabolism of l-carnitine, a nutrient in red meat, promotes atherosclerosis. Nature Med 2013;19:576-85.
4
Tang WHW, Wang Z, Levison BS ym. Intestinal microbial metabolism of phosphatidylcholine and cardiovascular risk. N Engl J Med 2013;368:1575-84.
5
Arvilommi H. Ateroskleroosin kätyrit: punaisen lihan karnitiini ja suolen bakteerit. Suom Lääkäril 2013;68:1407-8.
6
Treacy EP, Akerman BR, Chow LML ym. Mutations of the flavin-containing monooxygenase gene (FMO3) cause trimethylaminuria, a defect in detoxication. Hum Mol Gen 1998;7:839-45.
7
Estruch R, Ros E, Salas-Salvadó J ym. Primary prevention of cardiovascular disease with a Mediterranean diet. N Engl J Med 2013;368:1279-90.

Etusivulla juuri nyt

Ajassa
Alueelliset erot terveyspalvelujen kysynnässä ja tarjonnassa suuria

Alueellinen eriytyminen korostaa tarvetta erilaisille terveyspalveluille.

Ajassa
EMA valmistelee ohjeistusta nitrosamiineista

Pääjohtaja on pyytänyt ohjetta epäpuhtauksien välttämiseksi lääkkeissä.

Ajassa
Suomen kieltä ei opi itsestään

Maahanmuuttajataustaisten lääkäreiden suomen kielen taidon puutteet eivät yllätä Adel Bachouria.

Pääkirjoitus
Kaataako Uudenmaan erillisratkaisu soten?

Sote-uudistusten toistuvien epäonnistumisten juurisyy on kunnallis- ja yleispolitiikassa, kirjoittaa Samuli Saarni.

Ajassa
Varsinais-Suomen sairaanhoitopiirin johtajaksi hakee kuusi

Sairaanhoitopiirin valtuusto päättää valinnasta 26. marraskuuta.

Ajassa
Oulussa yleislääkärit päivystävät mielellään

OYS:n yhteispäivystys on onnistunut karistamaan huonon maineensa, kertoo Iita Daavittila.