Krooninen kipu ja depressio esiintyvät usein yhtä aikaa samalla potilaalla. Diagnostisesti on tärkeää selvittää, onko kipupotilas myös masentunut vai ei. Lääkehoidon kannalta tilanne on helpompi, koska trisykliset depressiolääkkeet tehoavat sekä depressioon että krooniseen kipuun; depressioon mielialaa kohottavan vaikutuksensa kautta, kipuun analgeettisen vaikutuksensa kautta. Nämä vaikutukset ovat toisistaan riippumattomia. Etenkin potilaat, joilla on pään alueen kipua, hyötyvät depressiolääkityksestä. Myös neuralgioissa, neuropatioissa ja fibromyalgioissa antidepressiiviset lääkkeet ovat tehokkaita. Depressiolääkkeistä erityisesti amitriptyliini ja doksepiini ovat tehokkaita kroonisen kivun hoidossa. Myös käyttäytymisterapeuttisilla hoitomuodoilla, kuten pari- ja ryhmäterapialla, on todettu olevan tehoa etenkin kipuun liittyvän ahdistuneisuuden ja masentuneisuuden hoidossa.