Atrofiseen gastriittiin liittyvä matala seerumin B12-vitamiinitaso - vanhenevien miesten terveysriski?

Seerumin korkea homokysteiinitaso (S-Hcy) on yhdistetty moneen kardiovaskulaariseen ja neurodegeneratiiviseen sairauteen. Suuren homokysteiinipitoisuuden on katsottu lisäävän aivohalvausten ja ateroskleroosin riskiä sekä pahentavan dementiaan liittyviä kognitiivisia toimintoja ja lisäävän erilaisten neurologisten sairauksien riskiä (1-11).

Homokysteiini remetyloituu kahta tietä metioniiniksi tai se metaboloituu kystationiksi (12,13). Korkea S-Hcy-taso on merkki tämän aineenvaihduntatapahtuman häiriöstä. Aivo- ja hermosoluissa homokysteiinin remetylaatio metioniiniksi tapahtuu metioniinisyntaasin kautta. Tässä reaktiossa B12-vitamiini on välttämätön entsyymin lisätekijä. Metyylitetrahydrofolaatti toimii reaktiossa metyyliryhmän luovuttajana. Vitamiinipuutosten lisäksi on joukko muita sisäisiä ja ulkoisia tekijöitä, jotka voivat muuttaa metioniini-homokysteiini-kystationiaineenvaihduntaa ja nostaa kudosten homokysteiinitasoa. Tällaisia ovat eri entsyymien taustalla oleva geneettinen vaihtelu ja geenivirheet, huono munuaisfunktio, tupakointi, alkoholi, miessukupuoli ja eräät lääkkeet (13).

Aikaisempien tutkimusten mukaan seerumin korkea homokysteiinitaso sekä matalat B12-vitamiini- ja folaattitasot näyttävät olevan varsin yleinen löydös väestössä, varsinkin vanhoissa ikäryhmissä (14,15,16, 17,18). B12-vitamiini on välttämätön vitamiini, jota saadaan yksinomaan ravinnon mukana. Puutteellinen ruokavalio on todennäköisesti tärkein B12-vitamiinin ja folaatin puutoksen syy, mutta ilmeisesti myös imeytymishäiriöstä aiheutuvat puutokset ovat yleisiä syitä.

B12-vitamiinin imeytymishäiriön taustalla lienee pääsääntöisesti joko merkittävä mahalaukun runko-osan atrofinen gastriitti ja siitä aiheutuva sisäisen tekijän puutos tai keliakia. Harvinaisempia vitamiinien imeytymishäiriöön johtavia syitä ovat jotkut ohutsuolen ja haiman sairaudet (mahalaukun poisto, ohutsuolen Crohnin tauti, enteriitit, haiman toimintahäiriö, ohutsuolen blind-loop -oireyhtymät, ohutsuolen resektiot, Gräsbeck-Imerslundin oireyhtymä (perinnöllinen sairaus), jotkut lääkeaineet, alkoholi, loistaudit (lapamato) jne (19).

Sekä autoimmuunipohjainen että Helicobacter pylori -infektioon liittyvä atrofinen gastriitti ovat yleisiä sairauksia (20,21,22). H. pylori -gastriitin esiintyvyys lisääntyy väestössä iän mukana, ja noin 50-80 % suomalaisista yli 60-vuotiaista ihmisistä sairastaa tätä infektiota (21). On arvioitu, että 5-10 %:lle H. pylori -infektioon sairastuneista kehittyy elinaikana kliinisesti merkittävä, pitkälle edennyt (keskivaikea tai vaikea) atrofinen gastriitti (23), johon liittyy sisäisen tekijän (intrinsic factor) puutos ja alttius B12-vitamiinin imeytymishäiriölle (20,22). Autoimmuunipohjaisen atrofisen mahalaukun runko-osan gastriitin on katsottu olevan suhteellisen yleinen ilmiö Pohjoismaissa ja Pohjois-Euroopassa, mutta viimeaikaiset tutkimukset osoittavat, että H. pylori -infektioon liittyvä atrofinen korpusgastriitti on autoimmuunigastriittia yleisempi. Suomalaisten tutkimusten mukaan 70-80 %:lla pitkälle edennyttä atrofista mahalaukun korpusosan gastriittia sairastavista voidaan osoittaa H. pylorin vasta-aineita verenkierrossa (24). Vasta-aineet ovat merkki käynnissä olevasta infektiosta, jota osoittaa se, että bakteerin häätöhoito johtaa vasta-ainetason laskuun ja tuoreimpien tutkimusten mukaan myös atrofisen gastriitin merkittävään korjaantumiseen (25, 26).

Tämän tutkimuksen tarkoituksena on ollut selvittää ensinnäkin, kuinka yleinen homokysteiinitason nousuun johtava atrofiseen gastriittiin liittyvä B12-vitamiinin puutos on suomalaisessa ikääntyvässä miesväestössä. Toiseksi haluttiin selvittää kuinka usein tämä atrofinen gastriitti liittyy H. pylori -infektioon.

AINEISTO JA TUTKIMUSMENETELMÄT

Tutkimuksen tavoitteen saavuttamiseksi isosta ikääntyvästä suomalaisesta miesväestöotoksesta seulottiin kaikki henkilöt, joilla oli mahalaukun runko-osan (korpuksen) atrofinen gastriitti. Tämä seulonta tehtiin käyttämällä serologista mittaria, seerumista määritettävää pepsinogeeni I -koetta (S-PGI). Vertailuryhmäksi arvottiin samasta väestöotoksesta toinen iso miesryhmä, jolla S-PGI-kokeen perusteella ei ollut atrofista gastriittia. Seerumin B12-vitamiini-, folaatti ja homokysteiinimittaukset tehtiin kummastakin osa-aineistosta. Tutkimusasetelma antaa mahdollisuuden arvioida kuinka yleinen seerumin homokysteiinitasoa nostava B12-vitamiinin ja folaatin puutos on koko alkuperäisessä väestöotoksessa ja kuinka usein puutosta esiintyy atrofista gastriittia sairastavilla miehillä tervemahaisiin verrattuna. Helikobakteeri-infektion esiintyvyys vitamiinipuutoksen taustatekijänä tutkittiin serologisen testin avulla siinä miesryhmässä, jolla oli atrofiseen gastriittiin liittyvä B12-vitamiininpuutos.

Alkuperäinen väestöotos (n = 15745) muodostuu kaikista 51-65-vuotiaista miehistä Kotkan ja Vantaan kaupungeista. Miehet kutsuttiin tutkimukseen (verikokeeseen) vuosina 1994 ja 1996 (kumpanakin vuonna puolet miehistä). Seulontaan osallistui 12 252 miestä (78 % alkuperäisestä väestöotoksesta). Heistä 635:llä (5 % seulotuista) S-PGI-pitoisuus oli alle 25 myyg/l. Nämä henkilöt kutsuttiin mahalaukun tähystystutkimukseen. Tähystys- ja biopsiatutkimuksella varmistettiin atrofisen gastriitin vaikeusaste ja S-PGI-testin luotettavuus löytää ne miehet, joilla on mahalaukun runko-osan atrofinen gastriitti. Tutkimukseen kutsutuista 635 miehestä 437:llä (91 %) todettiin mahalaukun tähystystutkimuksessa biopsialöydöksenä keskivaikea tai vaikea mahalaukun runko-osan atrofinen gastriitti. Lopuilla oli lieväasteinen atrofinen gastriitti. Tämä yhteensä 635 miehen ryhmä (sarja A) muodostaa osa-aineiston, jonka katsottiin siis luotettavasti edustavan niitä alkuperäisen väestöotoksen miehiä, joilla on pitkälle edennyt mahalaukun runko-osan atrofinen gastriitti.

Tervemahaisten ryhmän (sarja B) kokoamiseksi alkuperäisestä 12 252 miehen väestöotoksesta arvottiin 402 miestä, joilla S-PGI-taso oli vähintään 50 myyg/l. Kun S-PGI on tämän raja-arvon yläpuolella, on 98 %:lla mahalaukun runko-osan (korpuksen) limakalvo normaali tai siinä on krooninen gastriitti, joka ei ole atrofinen (27).

Valtaosalta sarjan A miehistä tutkittiin seerumin B12-, folaatti- ja kokonaishomokysteiinitasot (tutkittujen potilaiden lukumäärät on esitetty kuvioissa). Vastaavat mittaukset tehtiin kaikilta henkilöiltä sarjassa B. Sarjassa A helikobakteerivasta-ainetaso määritettiin niiltä henkilöiltä, joilla oli matalaksi katsottu seerumin B12-vitamiinitaso (< 220 pmol/l). S-PGI- ja H. pylori -vasta-ainemääritykset tehtiin osana GastroPanel (Biohit Oyj, Helsinki) -tutkimusta, joka edellä mainittujen kahden parametrin lisäksi mittaa seerumin tai plasman gastriini-17:n tason.

TULOKSET

Seerumin B12-vitamiinitason keskiarvo ja mediaani olivat merkittävästi matalammat miehillä, joilla oli mahalaukun runko-osan atrofinen gastriitti (sarja A; S-PGI < 25 myyg/l) verrattuna niihin, joilla atrofista gastriittia ei ollut (sarja B; S-PGI >= 50 myyg/l). Histogrammi B12-vitamiinitasoista sarjoissa A ja B on esitetty kuviossa 1. Tämä kuvio osoittaa, että 28 %:lla atrofista gastriittia sairastavista B12-vitamiinitaso on alle 170 pmol/l ja puolella alle 220 pmol/l. Vastaavat esiintyvyydet sarjassa B (miehet joilla ei ole atrofista gastriittia) ovat 7 % ja 17 %. Ero on tilastollisesti merkitsevä (kuvio 2).

Histogrammi seerumin kokonaishomokysteiinitasoista sarjoissa A ja B on esitetty kuviossa 3. Sarjassa A 46 %:lla niistä miehistä, joilla B12-vitamiinitaso oli alle 220 pmol/l, S-Hcy oli yli 15 myymol/l (varma hyperhomokysteinemia). Vastaava esiintyvyys sarjassa B oli 13 % (p < 0,001). Keskimääräinen homokysteiinitaso oli sarjassa A korkeampi kuin sarjassa B. Mielestämme merkittävä havainto on, että keskimääräinen seerumin homokysteiinitaso on jo merkittävästi noussut sarjassa A miehillä, joiden B12-vitamiinitaso oli välillä 170-219 pmol/l (taulukko 1). Sarjassa B vastaava keskimääräinen homokysteiinitason nousu näkyy vasta silloin, kun B12-vitamiini on alle 170 pmol/l.

Sarjassa A seerumin keskimääräinen folaattitaso oli myös merkittävästi matalampi atrofista gastriittia sairastavilla (12,9 +- 7,2 nmol/l) kuin tervemahaisilla (16,7 +- 7,5 nmol/l; p< 0,001), vaikka patologisen matalaksi katsottavia folaattiarvoja (alle 5 nmol/l) löytyi vain 26:lta mieheltä 612:sta (4 %) tutkitusta henkilöstä sarjassa A ja 4:ltä 402:sta (1 %) tutkitusta henkilöstä sarjassa B (taulukko 1).

Kohonnut helikobakteerivasta-ainetaso oli sarjassa A 77 %:lla tutkituista miehistä. Kun vastaava määritys tehtiin niistä miehistä sarjassa A, joilla seerumin B12-vitamiinitaso oli alle 220 pmol/l, vasta-aineita löytyi 72 %:lta. Merkittävästi suurentunut homokysteiinipitoisuus löytyi matalan B12-vitamiinitason miehiltä riippumatta siitä, oliko heillä vasta-aineita tai ei. Keskimääräinen B12-vitamiinitaso oli kuitenkin jonkin verran matalampi sellaisilla miehillä, joilta vasta-aineita ei löytynyt verrattuna miehiin, joilla vasta-aineita esiintyi.

Mittaustulokset sarjoissa A ja B (kuvio 2) antavat mahdollisuuden arvioida atrofiseen gastriittiin liittyvän ja siitä riippumattoman B12-vitamiinipuutoksen esiintyvyyden väestössä. Homokysteiinitasoa nostava B12-vitamiinin puutos (S-B12 alle 220 pmol/l) on puolella atrofista gastriittia sairastavista miehistä. Kyseinen atrofinen gastriitti on puolestaan 5%:lla kaikista ikäryhmän miehistä. Näin atrofiseen gastriittiin liittyvä, biologisesti merkittävä B12-vitamiinin puutostila on 2,5 %:lla kaikista ikäryhmän miehistä. Vastaava B12-vitamiinin puutos, joka ei liity atrofiseen gastriittiin (S-B12 alle 170 pmol/l), on 7 %:lla kaikista miehistä.

POHDINTA

Matala B12-vitamiinitaso näyttää olevan varsin yleinen löydös oireettomilla suomalaisilla ikääntyvillä miehillä. Esiintyvyys on samaa suuruusluokkaa kuin mitä on julkaistu muualta länsimaista. Yhdysvaltalaisessa ja eurooppalaisessa väestössä B12-vitamiinin puutosta on raportoitu 5- 20%:lla vähintään 60-vuotiaista (1,2,15,28,29,30,31). Ruotsalaisessa tutkimuksessa (29) matala seerumin B12-vitamiinitaso (alle 130 pmol/l) todettiin väestöotoksessa 4,8 %:lla 70-vuotiaista ja 5,6 %:lla 75-vuotiaista henkilöistä. Tämän ruotsalaisen tutkimuksen mukaan atrofinen gastriitti oli vitamiinipuutoksen tärkein syy.

Tämän tutkimuksen mukaan 51-65-vuotiaista tervemahaisista kotkalaisista ja vantaalaisista miehistä noin 9,5 %:lla seerumin B12-vitamiinitaso on matala ja keskimääräinen seerumin homokysteiinitaso on samanaikaisesti noussut. Noin 7%:lla väestön miehistä vitamiinipuutos ei liity mahalaukun atrofiseen gastriittiin, mutta väestöstä erottuu 2,5 %:n suuruinen ryhmä miehiä, joilla erittäin matala (< 170 pmol/l) tai matala B12-vitamiinitaso (170- 219 pmol/l) liittyy atrofiseen korpusgastriittiin ja keskimääräisesti kohonneisiin S-Hcy-tasoihin.

Edellytyksenä yllämainittujen arvioiden esittämisestä väestötasolla on, että alkuperäinen väestöostos edustaa ikääntyviä miehiä Kotkassa ja Vantaalla, ja että väestöotoksesta erotetut ryhmät, joilla vitamiinimittaukset tehtiin, edustavat puolestaan tervemahaisia ja atrofista gastriittia sairastavia. Käsityksemme on, että asianlaita on näin: alkuperäinen väestöotos käsitti kaikki ikäryhmän miehet Kotkan ja Vantaan kaupungeissa ja 78 %:lta saatiin verinäyte. Lisäksi S-PGI-mittaus erottelee luotettavasti tervemahaiset ja atrofista gastriittia sairastavat, kun mittauksen antamaa tulosta verrataan tähystys- ja biopsiatutkimuksen tuloksiin. Pienen virheen tuloksissamme aiheuttavat miehet, joiden S-PGI on väestöotoksessa välillä 25-49 myyg/l, ja joilta vitamiinimittauksia ei tehty. Tähän ryhmään kuuluvat todennäköisesti sellaiset henkilöt, joilla on lieväasteinen mahalaukun runko-osan atrofinen gastriitti. Osalla heistä voi olla B12-vitamiinin imeytymishäiriö. Tämä voi puolestaan merkitä, että atrofiseen gastriittiin liittyvä B12-vitamiinin puutoksen esiintyvyys väestöotoksessa on todellisuudessa jonkin verran yleisempää kuin arvioimamme 2,5 %.

Tämän tutkimuksen havainnot seerumin homokysteiinitasoista osoittavat, että jo matalahkoksi katsottavaan B12-vitamiinin tasoon (170-219 pmol/l) liittyy seerumin homokysteiinitason keskimääräinen nousu, kun taustalla on mahalaukun runko-osan atrofinen gastriitti. Seerumin keskimääräinen homokysteiinitaso näyttää sen sijaan nousevan tervemahaisilla vasta silloin, kun seerumin B12-vitamiinin pitoisuus on alle 170 pmol/l. Nämä havainnot merkitsevät mielestämme sitä, että B12-vitamiinin patologiseksi katsottavaa raja-arvoa on syytä tarkastella vitamiinipuutoksen etiopatogeneesin pohjalta. Silloin kun matala B12-vitamiinitaso ei liity atrofiseen gastriittiin (S-PGI on normaali), tai taustalla ei ole imeytymishäiriötä ylipäänsä, seerumin homokysteiinitason nousuun johtavan B12-vitamiinipuutoksen oikea biologinen raja-arvo lienee tasolla 170 pmol/l. Sen sijaan imeytymishäiriötyyppisessä puutoksessa, joka on seurausta esimerkiksi atrofisesta korpusgastriitista ja sisäisen tekijän erityksen häiriöstä, tämä biologinen raja-arvo lienee tasolla 220 pmol/l. Homokysteiinitaso näyttää nousevan helpommin ja aikaisemmin niissä tilanteissa, joissa matala seerumin B12-vitamiinitaso liittyy atrofiseen gastriittiin ja imeytymishäiriöön kuin sellaisissa tilanteissa, joissa imeytymishäiriötä ei ole.

Edellä mainitut tulokset merkitsevät myös sitä, että vitamiinivajauksen taustatekijät on syytä selvittää silloin, kun kliinisessä työssä todetaan matala seerumin tai plasman B12-vitamiinitaso (< 220 pmol/l). Atrofinen gastriitti on helppo todeta, kun B12-vitamiinimääritykseen lisätään atrofista gastriittia osoittava laboratoriokoe, seerumin tai plasman PGI-mittaus, tai vaihtoehtoisesti pepsinogeeni I ja pepsinogeeni II-suhteen määritys (27,32,33,34,35). Invasiivinen vaihtoehto on mahalaukun tähystys, ja etenkin patologin suorittama biopsianäytteiden mikroskooppinen tutkimus.

Silloin kun matala B12-vitamiinitaso liittyy matalaan S-PGI-tasoon (<25 myyg/l), tai S-PGI/S-PGII-suhde on matala (alle 3) merkitsee löydös, että seerumin matala B12-vitamiinitaso johtuu todennäköisesti puutteellisesta sisäisen tekijän erityksestä, ja että kyseessä on vitamiinin imeytymishäiriö. Silloin kun matalaan B12-vitamiinitasoon liittyy normaali S-PGI-taso (tai normaali S-PGI/S-PGII-suhde) löydös viittaa puutteelliseen ruokavalioon edellyttäen, että ohutsuolitaudit (varsinkin keliakia) voidaan sulkea pois (verestä määritettävät endomysium- tai transglutaminaasivasta-aineet). On myös todennäköistä, että osalla ikääntyvistä ihmisistä puutteellinen ruokavalio yhdistyy samanaikaiseen imeytymishäiriöön, arvioidemme mukaan näin voisi olla alle 0,5 %:lla väestöotoksen miehistä (puutteellisen ruokavalion todennäköisyys on 0,07 ja atrofisen gastriitin todennäköisyys väestöotoksessa on 0,05).

Tämä tutkimus osoittaa myös sen, että valtaosalla (72-77 %) atrofista gastriittia ja B12-vitamiinin puutosta sairastavista henkilöistä on aktiivinen H. pylori -infektio. On siksi harhaluulo, että vain autoimmuunimekanismien pohjalla kehittyvä atrofinen runko-osan gastriitti johtaa B12-vitamiinin puutokseen. H. pylori -infektio näyttää olevan puhdasta autoimmuunimekanismia yleisempi atrofisen korpusgastriitin syy. Serologinen tutkimus on luotettavin testi H. pylori -infektion toteamiseksi tällaisilta atrofista gastriittia sairastavilta henkilöiltä. Mahalaukun biopsiatutkimus ja hengitystesti (ja ilmeisesti myös ulosteen antigeenitesti) ovat näillä potilailla usein harhaanjohtavat. Nämä testit antavat suuressa osassa tapauksista väärään negatiivisen tuloksen (36).

Maastricht 2000 -konsensuslausuman mukaan helikobakteeri-infektioon liittyvä atrofinen gastriitti on helikobakteerin häätöhoidon indikaatio (37). Syy häätöhoitoon perustuu näillä potilailla pääasiassa syöpävaaraan ja olettamukseen, että häätöhoito pienentää atrofiseen gastriittiin liittyvää syöpäriskiä. Tämä tutkimus osoittaa, että B12-vitamiinin puutos on toinen varteenotettava häätöhoidon peruste silloin, kun potilas sairastaa H. pylori -positiivista atrofista runko-osan gastriittia. Onnistunut häätöhoito parantaa infektion (37). Atrofinen gastriitti voi myös parantua onnistuneen häätöhoidon jälkeen, ainakin osalla potilaista (25,26). Voidaan myös olettaa, että mahalaukun runko-osan limakalvon paraneminen johtaa sisäisen tekijän erityksen korjaantumiseen näillä potilailla.

LOPUKSI

Kotkan ja Vantaan kaupunkien ikääntyvästä väestöstä (51-65-vuotiaista) löytyy 2,5 %:n suuruinen ryhmä terveitä miehiä, joilla matala seerumin B12-vitamiinitaso liittyy samanaikaiseen mahalaukun runko-osan (korpuksen) atrofiseen gastriittiin ja kohonneeseen seerumin homokysteiinitasoon. Kolmella neljäsosalla näistä atrofinen gastriitti liittyy puolestaan käynnissä olevaan H. pylori -infektioon.

ENGLISH SUMMARY: LOW SERUM VITAMIN B12 LEVEL ASSOCIATED WITH ATROPHIC GASTRITIS - A HEALTH RISK FOR AGEING MALES?

Background: High serum homocysteine level has been associated with many cardiovascular and neurodegenerative diseases. In this study we investigated the prevalence of vitamin B12 and folate deficiences that lead to increased serum homocysteine level and atrophic gastritis. We also assessed the association of atrophic gastritis and H. pylori infection.

Methods: The male population of two Finnish cities (n = 12 252) aged 51-65 years was screened for atrophic gastritis by assaying the level of serum pepsinogen I (S-PGI) and by subsequent gastroscopy. On the basis of the results two study groups were formed. Group A consisted of 635 men (5% of the population sample) with serum PGI <25 myyg/l (subjects with atrophic corpus gastritis). Group B (no atrophic corpus gastritis) was formed by randomly selecting 402 men from those with serum PGI >=50 myyg/l in the initial population sample.

Results: The serum levels of vitamin B12 and folate were significantly lower in men with atrophic gastritis (Group A) than in the healthy controls (Group B). In Group A, 28% of the subjects had serum vitamin B12 below 170 pmol/l. and 22% in the range 170-219 pmol/l. For Group B the corresponding percentages were 7 and 17 (p < 0.01). In Group A, mean serum homocysteine level was significantly elevated also in men with serum vitamin B12 level in the range 170-219 pmol/l, whereas in Group B elevation of serum homocysteine was detected only when vitamin B12 was below 170 pmol/l. H. pylori antibody test was positive in 72% of men in Group A with serum vitamin B12 below 220 pmol/l.

Conclusions: Low serum vitamin B12 level occurring together with elevated homocysteine level is a rather common finding in Finnish men aged 51-65 years. Approximately 2.5% of the men showed atrophic corpus gastritis and vitamin B12 deficiency with associated elevation of serum homocysteine level. Two thirds of these men had a serologically verified H.pylori infection.