C- JA B-hepatiitin uudet hoitolinjat

Hepatiitteja aiheuttavat useat eri virukset. Varsinaisia hepatiittiviruksia ovat ensisijaisesti ulostekontaktin kautta leviävät A- ja E-virukset ja verikontaktin kautta tarttuvat B- ja C-hepatiitit sekä D-virus, joka aiheuttaa infektioita ainoastaan B-hepatiitin kantajilla. Muita hepatiitteja aiheuttavia viruksia ovat mm. sytomegalo- ja Epstein-Barrin virus, herpesvirus 6 (HHV6), parvo- ja paramyksovirus. Virushepatiitit ovat nousseet alkoholimaksasairauden jälkeen tärkeimmiksi kroonisen maksavaurion aiheuttajiksi maassamme. Rokote on käytettävissä ainoastaan A- ja B-hepatiittia vastaan. Lääkehoidon kannalta tärkeimmät hepatiittivirukset ovat B ja C. Uusia C-hepatiitteja todettiin maassamme v. 2003 1 263 ja B-hepatiitteja 369, joista akuutteja oli 109 ja kroonisia 260. Huumeiden käyttäjillä on C-hepatiittien lisäksi esiintynyt A- ja B-hepatiittiryvästymiä. Tässä katsauksessa keskitytään kahden kliinisesti merkittävimmän virushepatiitin, eli C- ja B-hepatiitin, lääkehoitoon.

Virushepatiittien lääkehoidon tavoitteet

Lääkehoidon tavoitteena on viruksen lisääntymisen estäminen ja eradikaatio, maksavaurion etenemisen pysäyttäminen ja infektion komplikaatioiden, kuten maksakirroosin ja maksasyövän, kehittymisen estäminen. Hoidossa käytetään alfa-interferoneja joko yksin tai yhdistettynä eri nukleosidianalogeihin tai spesifisiin entsyymi-inhibiittoreihin. Interferoneilla on sekä antiviraalista että antifibroottista tehoa. Interferonien teho viruksia vastaan perustuu osin ribonukleaaseja aktivoivien proteiinien, kuten 2´-5´-oligoadenylaattisyntetaasin, vapautumiseen, joka johtaa viruksen mRNA:n hajoamiseen.

Hepatiitti C -viruksesta on löydetty kuusi päägenotyyppiä ja useita eri alatyyppeja (a,b,c). Eri genotyyppien vaikutus taudin kulkuun ja lääkehoitovasteeseen vaihtelee. Infektion jälkeen kehittyvän maksavaurion kulku on hidas, eteneminen yksilöllistä ja etukäteen huonosti ennustettavissa. Siihen vaikuttavat sekä isäntä että viruksen alatyyppi. Viruksen tyyppi 1b liittyy nopeampaan maksavaurion etenemiseen ja heikompaan lääkehoitovasteeseen. Parhaat hoitovasteet, jopa 95 %, saavutetaan genotyypissä 2. Akuutti infektio on useimmiten oireeton, mutta pysyviksi kantajiksi jää 50-85 % infektion saaneista. Alhaisempiakin lukuja infektion kroonistumisesta on raportoitu, etenkin lapsilla. Kantajasta riippuvia maksavaurion etenemiseen vaikuttavia tekijöitä ovat mm. runsas alkoholin käyttö (>140 g/viikko), ylipaino, maksan rasvoittuminen, maksan korkea rautapitoisuus, hemokromatoosiin liittyvä HFH-genotyyppi (C282Y), tupakointi, immuunipuutostilat ja samanaikaiset HIV- ja hepatiitti B -virusinfektiot. HIV-positiivisilla potilailla C-hepatiitin aiheuttama maksavaurio etenee huomattavasti nopeammin kuin HIV-negatiivisilla ja johtaa merkittävästi aiemmin maksakirroosin kehittymiseen (1).

Tuorein C-hepatiitin hoidosta julkaistu yhdysvaltalainen suositus laajensi hoidon aiheita mm. potilaisiin, joilla on toistuvasti normaalit maksa-arvot (2). Koska C-hepatiittiviruksen kantajat ovat useimmiten oireettomia, hoidon aiheena on taudin etenemisen ja siihen liittyvien komplikaatioiden ja liitännäissairauksien ehkäisy sekä tartuttavuuden vähentäminen. Tuoreessa seurantatutkimuksessa maksasyövän todettiin olevan kirroositasoisen C-hepatiitti-infektion ensimmäinen ja tavallisin komplikaatio (3). Taulukossa 1 on esitetty uusimman hoitosuosituksen mukaiset hoidonaiheet ja taulukossa 2 vasta-aiheet hoidolle.

Maksabiopsian merkitystä hoidonaiheiden selvittelyssä on arvioitu uudelleen (4), ja rutiininomaisesta biopsiasta genotyyppien 2 ja 3 osalta ennen hoitoa on usein luovuttu. Maksabiopsia suositellaan kuitenkin tehtäväksi myös genotyypeissä 2 ja 3 lääkehoitoa harkittaessa, mikäli S-ALAT-arvot ovat toistuvasti normaalit tai matalat (< 1,5 x normaalin ylärajan). Sen sijaan genotyyppi 1:ssä hoitopäätös perustuu maksabiopsiassa todettavaan tulehdukseen ja sidekudoksen esiintyvyyteen, koska hoitotulokset tässä ryhmässä ovat merkittävästi heikommat ja hoitoaika pidempi. Maksanäytteisiin perehtyneen patologin tulee luokitella biopsialöydös käyttäen esim. METAVIR-luokittelua (5). Mikäli tulehduksen ja sidekudoksen määrän pistesumma on koepalassa kaksi tai korkeampi, hoito suositellaan aloitettavaksi.

Akuutin C-hepatiitin lääkehoito

Koska akuutti infektio on valtaosalla tartunnan saaneista oireeton ja oireisistakin vain 50-70 %:lla vasta-aineet ovat positiiviset oireiden alkaessa, hoito tulee harvoin kyseeseen. Lisäksi suurin osa tartunnoista liittyy jatkuvaan suonensisäisten huumeiden käyttöön, joka sinänsä on infektion uusimisen vuoksi selkeä vasta-aihe hoidolle. Jopa 75 % akuuttiin ikteeriseen C-hepatiittiin sairastuneista paranee pysyvästi taudistaan (6). Sen sijaan oireettomana infektion sairastavista useimmat jäävät infektion kroonisiksi kantajiksi. Infektion spontaani parantuminen on tavallisempaa genotyypissä 3 kuin genotyypissä 1 (7), ja nuorilla naisilla infektion kroonistumisen vaara on pienin (8). Ongelmana on spesifisen testin puute, jolla akuutti hepatiitti voidaan erottaa kroonisesta tai reaktivaatiosta. Akuutin hepatiitin hoidossa on edelleen epäselvää missä infektion vaiheessa hoito tulisi aloittaa, miten pitkään sitä pitää jatkaa ja mikä on paras lääkitys: riittääkö monoterapia vai pitäisikö akuuttikin hepatiitti hoitaa yhdistelmähoidolla (2).

Akuutin C-hepatiitin hoidosta julkaistuissa meta-analyysissä (8) todettiin hoidon merkittävästi vähentävän hepatiitin kroonistumista. Kontrolloimattomassa yhteensä 44 potilasta käsittäneessä tutkimuksessa potilaita hoidettiin ensin perinteisellä interferonilla (IFN-alfa-2b) 5 miljoonaa yksikköä (MU) päivittäin neljän viikon ajan ja sen jälkeen samalla annoksella kolmasti viikossa vielä 20 viikkoa. Pysyvä hoitovaste (HCV-PCR negatiivinen 6 kk hoidon päättymisestä) saatiin peräti 98 %:lla (9). Verrattaessa pegyloitua interferonia monoterapiana (n = 20) yhdistelmälääkitykseen (PEG-IFN-alfa + ribaviriini, n = 20) akuutissa hepatiitissa, ei pysyvässä hoitovasteessa todettu merkittävää eroa ryhmien välillä (80 % vs. 85 %) (10).

Hoidon aloittamista voitaneen hyvin lykätä 3 kuukautta, koska jopa 52 % akuuteista C-hepatiiteista paranee ilman hoitoa, eivätkä hoitotulokset eronneet merkittävästi, vaikka hoito aloitettiin vasta 3 kuukautta infektiosta verrattuna niihin, joille se aloitettiin välittömästi (11).

Kroonisen C-hepatiitin lääkehoito

Suositukset C-hepatiitin hoidon kestosta ja käytettävistä lääkeyhdistelmistä perustuvat kahteen laajaan monikeskustutkimukseen, (12,13), jotka osoittavat, että ribaviriinin yhdistäminen interferoniin eri genotyypeissä parantaa merkittävästi hoitotuloksia. Genotyypissä 2 tai 3 on 24 viikon yhdistelmähoito riittävä, kun taas genotyyppissä 1 hoitotulos on selvästi parempi käytettäessä 48 viikon hoitoa interferonin ja ribaviriinin yhdistelmällä. Ribaviriini on synteettinen guanosiinia rakenteellisesti muistuttava nukleosidianalogi, joka tehoaa useisiin RNA- ja DNA-viruksiin. Monoterapiana se ei kuitenkaan tehoa C-hepatiittiin, ja vaikka seerumin ALAT-arvot laskevatkin, se ei vaikuta HCV-RNA-tasoihin. Ribaviriini kertyy elimistöön, etenkin punasoluihin, ja aiheuttaa hemolyyttisen anemian. Munuaisten vajaatoiminta heikentää merkittävästi ribaviriinin poistumaa. Annos (800-1 200 mg) määräytyy potilaan painon ja virustyypin mukaan.

Pegyloidut interferonit

Pegyloimalla perinteiset interferonit (IFN-alfa-2a tai 2b) kiinnittämällä niihin polyetyleeniglykoliketju (PEG) kovalentilla sidoksella, lääkkeen imeytymistä ja poistumaa munuaisten kautta voidaan merkittävästi hidastaa. Suomessa on käytössä kaksi pegyloitua interferonia, 12 kD:n PEG-INF-alfa-2b ja 40 kD:n PEG-interferoni-alfa-2a. PEG-INF-alfa-2b:stä (12 kD) julkaistussa monikeskustutkimuksessa (14) satunnaistettiin 1 530 potilasta kolmeen ryhmään, joista ensimmäinen sai perinteistä INF-alfa-2b:ta 3 MU ja ribaviriinia 1 000-1 200mg/vrk, toinen ryhmä pegyloitua interferonia (PEG-IFN-alfa-2b) 1,5 µg/kg/viikko ja ribaviriinia 1 000-1 200 mg/vrk neljän viikon ajan, jonka jälkeen jatkettiin annoksilla 0,5 µg/kg/viikko ja 1 000-1 200 mg/vrk. Kolmas ryhmä hoidettiin antamalla PEG-IFN-alfa-2b:tä 1,5 µg/kg/ viikko ja ribaviriinia 800 mg/viikko. Kokonaishoitoaika kaikissa ryhmissä oli 48 viikkoa. Perinteisen interferonin ja ribaviriinin yhdistelmähoitoon verrattuna pegyloidulla interferonilla saatiin parempi hoitovaste ainoastaan genotyypissä 1 niillä potilailla, jotka olivat saaneet korkea-annoksisen PEG-IFN-alfa-2b:n ja ribaviriinin yhdistelmähoidon. Tutkimuksen perusteella PEG-INF-alfa-2b:tä kannattaa käyttää ainoastaan genotyypin 1 potilailla. Perinteisen interferonin hinta on n. neljäsosa pegyloidun hinnasta.

Pegyloitua IFN-alfa-2a:ta (40 kD) on tutkittu 1 121 kroonista C-hepatiittia sairastavalla potilaalla (15), jotka satunnaistettiin kolmeen ryhmään. Ensimmäinen ryhmä sai PEG-IFN-alfa-2a:ta 180 µg kerran viikossa ja ribaviriinia 1 000-1 200 mg/vrk painon mukaan. Toinen ryhmä hoidettiin käyttämällä perinteistä IFN-alfa-2a:ta 3 MU x 3/viikko ja ribaviriinia 1 000-1 200 mg/vrk ja kolmannelle ryhmälle annettiin PEG-IFN-alfa-2a:ta 180 µg kerran viikossa monoterapiana. Hoitoaika tässäkin tutkimuksessa oli 48 viikkoa, ja pysyvä hoitovaste arvioitiin 24 viikkoa hoidon päättymisestä (negatiivinen S-HCV-PCR). Standardihoitoon (IFN-alfa-2a 3 MU kolmasti viikossa ja ribaviriini) verrattuna pegyloidun IFN-alfa-2a:n ja ribaviriinin yhdistelmä oli tilastollisesti tehokkaampi sekä genotyypissä 1 että genotyypissä 2/3, joskin jälkimmäisessä absoluuttinen ero hoitovasteessa oli ainoastaan 15 %. Pegyloitu interferoni oli kuitenkin jonkin verran paremmin siedetty kuin perinteinen. Genotyypissä 1 hoitoa ei kannata jatkaa 12 viikon jälkeen, mikäli seerumin HCV-RNA ei ole muuttunut negatiiviseksi tai sen pitoisuus pudonnut vähintään kahta logaritmia. Ainoastaan 3 % potilasta saavutti pysyvän hoitovasteen silloin, kun nämä ehdot eivät täyttyneet, vaikka hoitoa jatkettiin edelleen.

Tutkittaessa hoitoajan (24 tai 48 viikkoa) ja ribaviriiniannoksen vaikutusta hoitovasteeseen genotyypeittäin käytettäessä PEG-IFN-alfa-2a:n ja ribaviriinin yhdistelmää (16) todettiin, että genotyypissä 1, viruspitoisuudesta riippumatta, korkeampi ribaviriiniannos (1 000-1 200 mg vs. 800-1 000 mg) ja pidempi hoitoaika (48 viikkoa) johtivat parempiin hoitotuloksiin, mutta genotyypissä 2/3 ei hoitotuloksia saatu parannetuksi ribaviriiniannoksen nostolla tai hoidon pidentämisellä 24 viikosta 48 viikkoon. Mikäli potilaita hoidettiin 48 viikkoa käyttämällä 1 000-1 200 mg:n päivittäistä ribaviriiniannosta, saatiin hoitovasteeksi genotyypissä 1 korkeatiitterisillä 46 % ja matalatiitterisillä 61 %. Genotyypissä 2/3 saavutettiin 78 % hoitovaste 24 viikon hoidolla matalammalla ribaviriiniannoksella (800 mg). Genotyyppi 2 näyttää vastaavan hoitoon parhaiten, ja PEG-INF-alfa-2b:n ja ribaviriinin yhdistelmällä on päästy jopa 93 % pysyvään hoitovasteeseen (17).

Hoitotulokset genotyypissä 1 ovat edelleen verrattain vaatimattomat, ja alustavissa tutkimuksissa onkin selvitetty jopa 78 viikon hoitoa tässä genotyypissä. Genotyypissä 2/3 on tutkittu lyhyemmän, ainoastaan 14 viikon PEG-interferonin ja ribaviniinin yhdistelmähoidon vaikutusta hoitovasteeseen. Tulokset viittaavat siihen, ettei hoitoajan lyhentäminen merkittävästi huononna tuloksia (18). Yhteispohjoismaisessa vuonna 2004 alkaneessa satunnaistetussa monikeskustutkimuksessa (NordynamiC) selvitetään 12 viikon hoidon tehoa ja niitä ennustetekijöitä, joilla voidaan valita oikeat potilaat lyhyempään hoitoon.

Hoidon toteutus kroonisessa C-hepatiitissa aiemmin hoitamattomilla

Edellä oleviin tutkimuksiin perustuen suositellaan HCV-genotyypin 1 potilaille hoidoksi pegyloitua interferonia (joko PEG-IFN-alfa-2a:ta 180 µg viikossa tai PEG-IFNalfa-2b:tä 1,5 µg/kg viikossa) ja ribaviriinia 1 000-1 200 mg/vrk 48 viikkoa ja hoidon keskeyttämistä 12 viikon kohdalla, ellei S-HCV-RNA ole muuttunut negatiiviseksi tai laskenut yli kaksi logaritmia. Genotyypissä 2/3 suositellaan ensisijaiseksi hoidoksi standardi-interferonia 3 MU kolmasti viikossa ja ribaviriinia 800 mg/vrk 24 viikon ajan. Hoitosuosituksessa on otettu huomioon interferonien verrattain vähäinen tehoero ja pegyloitujen interferonien nelinkertainen hinta verrattuna standardi-interferoneihin. Tulokset paranevat vain 15 %, mikäli käytettään PEG-INF-alfa-2a:ta INF-alfa-2a:n sijasta. Suositus C-hepatiitin hoidosta on tiivistetty kuvioon 1.

Erityisryhmien hoito

Normaalit transaminaasitasot

Jopa 40 %:lla kroonista C-hepatiittia sairastavista potilaista S-ALAT-arvot ovat toistuvasti normaalit (19). Valtaosalla näistä potilaista on lievä, hitaasti etenevä maksasairaus. Aiemmasta hoitosuosituksesta poiketen kuitenkin ne HCV-RNA-positiiviset potilaat, joilla transaminaasit ovat normaalit, suositellaan lähetettäväksi hoitoarvioon, koska transaminaasitason ei ole todettu korreloivan maksabiopsiassa todettuun tulehdus- tai fibroosiasteeseen (20). Mikäli potilas on hepatiitti C-vasta-ainepositiivinen, mutta S-ALAT on toistuvasti normaali tai vain lievästi koholla (<1,5 x), suositellaan HCV-RNA-määritystä. Mikäli se on positiivinen eikä vasta-aiheita hoidolle ole, suositellaan maksabiopsiaa hoitotarpeen selvittämiseksi (21).

HIV-HCV-positiiviset potilaat

Kaikki HIV-positiiviset potilaat tulee seuloa virushepatiittien suhteen, koska C-hepatiitti-infektio etenee immunosuppressiivisilla potilailla tavanomaista nopeammin lisäten selvästi kirroosin ja maksasyövän riskiä (22). Mikäli potilaan HIV-infektio on stabiili, suositellaan hoidon harkintaa ja tarvittaessa hoitoa pegyloidun interferonin ja ribaviriinin yhdistelmällä tarkassa seurannassa HIV-lääkehoidon aiheuttamien yhteisvaikutusten takia (2). Koinfektoituneiden hoidosta PEG-IFN-alfan ja ribaviriinin yhdistelmällä on julkaistu kaksi tuoretta tutkimusta (23,24), joissa molemmissa hoitoaika oli 48 viikkoa genotyypistä riippumatta. Hoitotulokset jäivät selvästi heikommiksi kuin HIV-negatiivisilla, ja tutkimuksissa hoitovasteet vaihtelivat 27 %:sta 40 %:iin: genotyypissä 1 16-29 % ja genotyypissä 2/3 43-62 %. Syinä huonompiin hoitovasteisiin on esitetty runsaampia lääkkeiden sivu- ja yhteisvaikutuksia, heikompaa hoitomyöntyvyyttä, pidemmälle edennyttä maksasairautta ja lisääntynyttä steatoosia.

Hoitoon reagoimattomat potilaat

Mikäli potilas on saanut perinteisen interferonimonoterapian vasteetta, kannattaa hänet hoitaa yhdistelmälääkityksellä. Jos kyseessä on perinteisen interferoni- ja ribaviriinihoidon jälkeinen relapsi, saadaan noin puolelle hoitovaste pegyloidun interferonin ja ribaviirinin yhdistelmällä (25). Tämän yhdistelmän tuottama hyöty on kuitenkin vähäinen, vain 10 %, potilailla, jotka eivät ole saaneet vastetta perinteiseen interferonin ja ribaviirinin yhdistelmälääkitykseen. Potilaille, jotka ovat jo saaneet yhdistelmähoidon pegyloidulla interferonilla ja ribaviriinilla, ei tällä hetkellä ole tarjota selkeästi tehokkaampaa hoitoa.

Tutkimuksissa, joissa selvitettiin amantidiinin, ribaviriinin ja pegyloidun interferonin yhdistelmän tehoa hoitoon reagoimattomilla, saatiin jonkin verran parempia tuloksia amantidiiniryhmässä (26). Tällä hetkellä on meneillään kolme laajaa ylläpitohoitotutkimusta (HALT-C, COPILOT; EPIC 3), joissa käytetään pegyloitua interferonia monoterapiana puolet normaalia pienempinä annoksina. COPILOTissa on lisäksi mukana kolkisiini. Hoitoaika on 3,5-4 vuotta. Ylläpitohoidon tavoitteena on estää maksakirroosin synty ja vähentää maksasyövän riskiä.

C-hepatiitin hoitoon kehitetään jatkuvasti uusia, spesifisempiä lääkkeitä, kuten HCV:n proteaasin, polymeraasin ja helikaasin estäjiä, joten hoitovaihtoehtoja on tulossa niillekin, joille ei hoitovastetta nykyisin saada. Hoitovasteetta jääneitä potilaita on syytä seurata harvakseltaan avoterveydenhuollossa, esim. 6-12 kk:n välein ja määrittää mm. ALAT- ja ASAT-tasot sekä tarvittaessa maksan syntetisaation mittareita, esim. TT-arvo ja prealbumiini. Uuteen hoitoarvioon heidät tulisi lähettää n. 3-5 vuoden kuluttua. Mikäli kyseessä on jo kirroositasoinen maksavaurio, saattaa puolivuosittain tehty ultraäänitutkimus ja seerumin alfafetoproteiinimääritys edistää maksasyövän varhaista toteamista (26).

Akuutti B-hepatiitti

B-hepatiitin inkubaatioaika on 2-6 viikkoa, ja jopa 70 % tapauksista on subkliinisiä tai anikteerisiä. B-hepatiitti aiheuttaa prosentille tartunnan saaneista akuutin fulminantin hepatiittiin, johon kuolleisuus ilman maksansiirtoa on 80 %. Akuuttia hepatiittia voi komplisoida seerumitaudin kaltainen tila, polyarteritis nodosa, glomerulonefriitti tai kryoglobulinemia. Tutkimuksia akuutin B-hepatiitin hoidosta on erittäin niukalti eikä antiviraalista lääkitystä pidetä tarpeellisena, vaan hoito on oireenmukainen.

Krooninen B-hepatiitti

Akuutin infektion jälkeen pysyviksi kantajiksi jää keskimäärin alle 5 % (1-12 %) (27). Jos HBsAg-positiivisuus on todettavissa vielä yli 6 kuukautta tartunnasta, puhutaan kroonisesta B-hepatiitista. Kroonistumiseen vaikuttavat ennen kaikkea potilaan ikä ja immuunivaste. Nopeaa maksataudin etenemistä ennustavat virusperäisistä tekijöistä viruksen replikaatio, HBV-genotyypit ja muut samanaikaiset hepatiittivirusinfektiot, kuten C-hepatiitti ja deltahepatiitti sekä HIV-infektio. Vuosittain pitkäaikaisseurannassa muuttuu spontaanisti HBeAg-negatiivisiksi keskimäärin 7-20 % ja HBsAg-negatiivisiksi 1-2 %. Oireettomilla HBsAg-positiivisilla kantajilla, joilla maksa-arvot ovat normaalit, on erinomainen pitkäaikaisennuste (28), eivätkä nämä potilaat hyödy antiviraalisesta hoidosta. Villistä virustyypistä poiketen HBeAg-negatiivinen precoremutaatio on hoidon kannalta ongelmallinen. Se reagoi selvästi huonommin sekä interferoniin että nukleosidianalogeihin. Lisäksi maksatauti etenee näillä potilailla selkeästi nopeammin kirroosiin verrattuna HBeAg-positiivisiin potilaisiin. HBeAg-negatiivisen precoremutaation katsotaan nykyään edustavan kroonisen B-hepatiitin myöhäisvaihetta. B-hepatiitin infektiokirjo ja diagnostiikka on esitetty taulukossa 3.

Lääkehoidon aiheet ovat HBsAg- ja useimmiten HBeAg/HBV-DNA- positiivinen aktiivi maksatauti, josta ovat merkkinä koholla olevat transaminaasitasot ja maksabiopsiassa nähtävä tulehdusaktiviteetti (taulukko 4). Kaikki hoidonaiheet täyttävät B-hepatiittipotilaat, joilla ei ole hoidon vasta-aiheita, on syytä lähettää hoitoharkintaan. Viimeisimmässä B-hepatiitin hoidosta järjestetyssä kansainvälisessä konsensuskokouksessa syyskuussa 2002 (29) annettu suositus kroonisen B-hepatiitin hoidosta esitetään taulukossa 5. HBeAg-positiivisessa hepatiitissa hoidon tavoitteena on HBeAg-serokonversio ja maksa-arvojen normalisoituminen. Hoidon aikana potilaita seurataan määrittämällä HBsAg, HBeAg, HBeAb ja transaminaasitasot, mikäli potilas saa interferonihoitoa. Nukleosidihoitojen aikana seurataan lisäksi HBV-DNA-tasoja. HBeAg-negatiivisessa infektiossa tavoitteena on HBV-DNA-tasojen lasku, joka onkin transaminaasien lisäksi ainoa käytettävissä oleva hoitovasteen serologinen mittari.

B-hepatiitin lääkehoito

Kroonisen B-hepatiitin hoitoon on tällä hetkellä käytössä kolme Yhdysvaltain lääkeviraston, FDA:n, hyväksymää lääkettä: interferoni-alfa, lamivudiini ja adefoviiridipivoksiili.

Interferoni

Alfa-interferoni oli aiemmin ainoa käytettävissä oleva hoito krooniseen B-hepatiittiin. Annostelu on vaihdellut melko paljon: 3-10 MU kolmasti viikossa tai jopa 5 MU päivittäin, tavallisesti 3-6 kuukauden ajan. Tuoreen meta-analyysin perusteella hoitovaste (HBeAg-serokonversio) mainituilla annoksilla ja hoitoajoilla vaihteli 8 %:sta 30,4 %:iin (95 %:n luottamusväli) ja se saavutettiin keskimäärin 24 % useammin kuin lumelääkkeellä (30). Pysyvä HBV-DNA-tason normalisoituminen saavutettiin keskimäärin 23,4 %:lla (95 %:n luottamusväli: 17,9-28,8 %). Suotuisaa interferonihoitovastetta ennustavat HBeAg-positiivisuus, matala HBV-DNA-lähtötaso (< 10⁵ kopiota/ml), koholla oleva S-ALAT, naissukupuoli, valkoihoisuus, tuore infektio sekä HIV- ja hepatiitti D-negatiivisuus. Heikkoa hoitovastetta ennakoivat mm. miessukupuoli, normaali S-ALAT ja kirroositasoinen maksavaurio.

Interferonihoidon vasta-aiheet on esitetty C-hepatiitin yhteydessä taulukossa 2. Kahdenkymmenenneljän viikon hoitotutkimuksessa (31) vertailtiin perinteistä interferonihoitoa (4,5 MU x 3/viikko) pegyloituun interferoni-alfa-2a:han eri annostasoilla (90, 180, 270 µg/viikko). Hoitojakson jälkeen oli HBeAg muuttunut negatiiviseksi 25 %:lla ja ALAT normalisoitunut 26 %:lla perinteisen hoidon saaneista. Vastaavat tulokset eri PEG-IFN-annostasoilla olivat 37/43, 35/35, 29/31 prosenttia. Tutkimuksessa käytetty perinteisen interferonin annos oli suositusta matalampi (5-10 MU x 3/viikko), joten tutkimuksen perusteella ei voida suoraan osoittaa, että pegyloidut interferonit olisivat perinteisiä tehokkaampia kroonisen e-antigeeni-positiivisen B-hepatiitin hoidossa.

Lamivudiini

Erinomaisen siedettävyyden, helpon annostelun (tabletti) ja pienempien kustannusten vuoksi lamivudiinia on käytetty B-hepatiitin ensisijaisena hoitovaihtoehtona. Lamivudiini on ns. prodrug, joka fosforyloiduttuaan 5'-monofosfaatiksi ja edelleen trifosfaatiksi (LMV-TP) estää DNA:n replikaatiota. Lamivudiini aiheuttaa seerumin HBV-DNA-tason laskun, S-ALAT-arvojen normalisoitumisen ja maksan histologian parantumisen 60-70 %:lla. HBV-DNA-taso muuttuu pysyvästi negatiiviseksi 5-12 %:lla potilaista, joita on hoidettu yli 6 kuukautta. Tutkimuksessa, jossa 145 potilasta sai lamivudiinia 100 mg/vrk 12 kuukauden ajan, S-ALAT-taso normalisoitui 72 %:lla potilaista ja HBeAg-serokonversio todettiin 16 %:lla, mutta kenelläkään hoidetuista ei todettu HBsAg-serokonversiota (32). Toisessa, vuoden kestäneessä tutkimuksessa (n = 137) todettiin histologinen hoitovaste 52 %:lla lamivudiinia ja 23 %:lla lumelääkettä saaneista. HBV-DNA-taso laski alle mittaustason 44 %:lla hoidetuista ja 7 %:lla verrokkiryhmässä. Aktiivihoito johti HBeAg-serokonversioon 17 %:lla, kun verrokeista vain 6 % muuttui HBeAg-negatiivisiksi. Vastaavat luvut HBsAg:n suhteen olivat 2 % ja 0 %. HBeAg-serokonversio oli pysyvä 16 viikon seurannassa 81 %:lla.

Lamivudiinihoidon ongelma on resistenssin kehittyminen. Vuoden hoidon aikana 32 % kehitti resistentin kannan (33). Pidentämällä hoitoaikaa kolmeen vuoteen lisääntyy HBeAg-negatiivisten potilaiden osuus 40 %:iin, mutta samalla resistenssi nousee 57 %:iin (34). Hoitovaste korreloi transaminaasitasoon ennen hoitoa. Vaikka resistenssin kehittyminen heikentää hoitovastetta, siitä huolimatta nähdään korjaantumista maksan histologiassa, joka saattaa selittyä mutatoituneen viruskannan hitaammalla replikaatiolla ja heikentyneellä patogeenisuudella villiin tyyppiin verrattuna.

Lamivudiinihoito on osoittautunut tehokkaaksi myös niillä HBV-DNA-positiivisilla potilailla, joiden viruskanta ei tuota HBe-antigeenia (precoremutaatiot) ja jotka saavat heikon vasteen interferonihoidolle (35). Valitettavasti kuitenkin ainoastaan 30-40 % HBeAg-negatiivisista potilasta pysyy remissiossa enää kolmannen hoitovuoden jälkeen. Maksakirroosipotilaat sietävät lamivudiinia selvästi interferonia paremmin, ja sen on osoitettu parantavan jopa dekompensoitunutta maksakirroosia sairastavan potilaan tilaa ja laskevan seerumin ALAT ja HBV-DNA-arvoja (36).

Lamivudiinin hoitovastetta seurataan HBeAg- ja HBsAg-serokonversiolla ja HBV-DNA-tason laskulla. Hoidon kesto riippuu hoitovasteesta, ja suositus (37) lamivudiinihoidon toteuttamisesta on esitetty taulukossa 6. Hoitoa ei kannata jatkaa, mikäli seerumin transaminaasi- ja HBV-DNA-tasot kääntyvät selvään nousuun.

Muita nukleosidianalogeja krooniseen B-hepatiittiin

Adefoviiridipivoksiili on laajakirjoinen antiviraalinen lääke, joka estää tehokkaasti hepatiitti B -viruksen replikaatiota. Resistenssin kehittyminen pitkäaikaisessakaan hoidossa ei ole tavallista, 6 % 3 vuoden käytön aikana (38), minkä vuoksi se on soveltuu käytettäväksi etenkin epäonnistuneen lamivudiinihoidon jälkeen (39). Tutkimuksessa (40), jossa selvitettiin adefoviirin tehoa kroonisessa e-antigeenipositiivisessa B-hepatiitissa, todettiin HBeAg-serokonversio 12 %:lla, kun lumelääkkeellä vastaava luku oli 6 %. HBV-DNA-taso laski hoitoryhmässä 3,52 logaritmia kopioita/ml, lumelääkkeellä 0,55. Lääke oli hyvin siedetty ja pitkäaikaisessakin hoidossa todettiin HBV-DNA-tasojen jatkuva lasku (38). Adefoviiri osoittautui yhtä tehokkaaksi myös HBeAg-negatiivisen kroonisen hepatiitin hoidossa (41).

Kroonisen B-hepatiitin hoidossa tutkitaan tällä hetkellä useita uusia nukleosidianalogeja, joista faasi kolmen tutkimuksissa ovat mm. entekaviriini, emtrikitabiini, telbivudiini ja tenofoviiri. Tenofoviiristä on vastikään julkaistu lupaava tutkimus lamivudiiniresistenttien HBeAg-positiivisten potilaiden hoidossa, jossa se osoittautui selvästi adefoviiriä tehokkaammaksi (42). Kaikilla tenofoviiriä saaneilla HBV-DNA-taso oli alle 10⁵, kun adefoviiriä saaneista ainoastaan 44 % saavutti tämän tason.

Voidaanko yhdistelmähoidolla parantaa tuloksia ?

Pegyloidun interferoni-alfan ja lamivudiinin yhdistelmähoidosta aiemmin hoitamattomilla HBV-positiivisilla potilailla julkaistussa (43) yli 300 potilasta käsittäneessä tutkimuksessa todettiin HBe-antigeenin katoaminen 52 viikon hoidossa lamivudiinin ja pegyloidun interferonin yhdistelmää saaneista 35 %:lla, pelkkää PEG-interferonia käyttäneistä 36 %:lla. Toisessa HBeAg-negatiivisia potilaita käsittäneessä tutkimuksessa (44) verrattiin PEG-interferonin, PEG-interferonin ja lamivudiinin sekä pelkän lamivudiinin tehoa 48 viikon hoidossa. Sekä PEG- interferoni-monoterapiaa (43 %) että yhdistelmähoitoa (44 %) saaneiden potilaiden HBV-DNA-tasot laskivat alle 20 000 kopion/ml huomattavasti useammin kuin pelkällä lamivudiinilla hoidetuilla (29%). Pegyloitu interferoni osoittautui tässä työssä lamivudiinia tehokkaammaksi eikä lamivudiinin yhdistäminen interferoniin parantanut hoitotuloksia myöskään HBeAg-negatiivisilla potilailla. Tällä hetkellä ei ole näyttöä, että pegyloidun interferonin ja lamivudiinin yhdistelmähoito B-hepatiitin hoidossa parantaisi tuloksia.

B-hepatiitin hoidon toteutus

B-hepatiitin hoidon tulokset ovat selvästi vaatimattomammat kuin C-hepatiitissa. Hoitolinjat ovat vielä vakiintumattomia, mutta hoito kehittyy nopeasti. Uudet nukleosidianalogit ovat parantaneet B-hepatiitin hoitomahdollisuuksia. Suomessa B-hepatiitin hoito kannattaa keskittää yliopistosairaaloihin tapausten verrattain vähäisen määrän vuoksi. Hoito suositellaan aloitettavaksi aiemmin hoitamattomilla potilailla transaminaasitason ja HBeAg-statuksen mukaan joko interferonilla tai lamivudiinimonoterapialla (taulukko 5). Mikäli ensisijainen hoito on ollut lamivudiini eikä hoitovastetta ole saatu, voidaan toissijaisesti käyttää joko interferonia tai adefoviiridipivoksiilia. Jos taas primaarihoito on ollut interferoni, tulee kyseeseen vastaavasti lamivudiini ja vasta tämän mahdollisesti epäonnistuttua tenofoviiri tai adefoviiri. Nukleosidianalogeja käytettäessä on varauduttava pitkäkestoiseen suppressiohoitoon, sillä HBeAg onnistutaan harvoin hävittämään pysyvästi nyt käytössä olevilla lääkkeillä.