Lehti 30: Alkuperäis­tutkimus 30/1993 vsk 48 s. 2893

Donerade äggceller vid behandling av barnlöshet

Kvinnor som från födseln saknar egna äggceller, eller som senare drabbas av ovariell insufficiens eller är bärare av genetisk sjukdom, kan numera behandlas med donerade äggceller. Äggcellerna erhålls från friska, frivilliga donatorer. Sådana behandlingsprogram har genomförts vid Befolkningsförbundets barnlöshetsklinik och erfarenheterna från det första året presenteras. Graviditetsfrekvensen per embryoöverföring var 30 procent och per infertilt par 48 procent, vilket är högre än vid provrörsbefruktningar med egna celler. Behandlingen är enkel för mottagaren men krävande för donatorn och förutsätter därför absolut uppföljning på hög nivå och grundlig handledning.

Viveca Söderström-AnttilaOuti Hovatta

Det första barnet, som fått sin uppkomst från donerade äggceller, föddes år 1984 (1). Sedermera har användandet av donerade äggceller blivit ett etablerat alternativ att få barn i sådana situationer, där kvinnan saknar egna äggceller. Sannolikheten för graviditet med hjälp av donerade äggceller är högre per embryoöverföring än vid provrörsbefruktning i allmänhet (2,3,4,5,6). I början använde man vid många kliniker s.k. överloppsceller som erhölls från kvinnor som genomgick behandling med provrörsbefruktning och som inte själva kunde utnyttja dem på grund av risken för flerfostrighet. Då tekniken beträffande embryo-nedfrysning utvecklats har det på de flesta kliniker varit möjligt att använda de uppsamlade äggcellerna för kvinnans eget behov, varigenom några överloppsceller egentligen inte mera existerar. Nuförtiden använder man mestadels äggceller från kvinnor som frivilligt erbjuder sig att enkom tjäna som donatorer (3,7,8).

På det Befolkningsförbundets barnlöshetsklinik påbörjades hösten 1991 provrörsbefruktningsbehandlingar med äggceller, som man fick från friska frivilliga kvinnor. Donatorerna erhölls med hjälp av ett pressmeddelande i oktober 1991. Vidare hade två kvinnor en egen känd donator. Här presenteras det första årets erfarenheter från dessa behandling-ar.

Patienter och metoder

Sammanlagt 29 infertila par sköttes med donerade äggceller under 47 behandlingscykler. Indikationen för behandlingen var primär svikt i äggstocksfunktionen hos åtta patienter medan tio patienter hade sekundär ovariell insufficiens (se tabell 1). Elva patienter hade fungerande äggstockar. Av dessa hade sju patienter upprepade misslyckanden i tidigare behandlingar med provrörsbefruktning, endera beroende på utebliven respons på traditionell superovulationsbehandling eller på grund av att äggcellerna inte befruktades. Fyra patienter var bärare av genetisk sjukdom. Medelåldern hos patienterna var 34 år.

De frivilliga, anonyma äggcellsdonatorerna får vara högst 35 år gamla och skall ha god hälsa och ren släktanamnes. Donatorer under 30 år bör ha åtminstone ett eget barn. Donatorerna testas med avseende på hepatit B, hepatit C och HIV.

Antalet donatorer som ställde upp enkom för att donera alla äggceller var 25 och hade en medelålder på 29 år. En kvinna var 39 år och donerade åt sin syster. Tre kvinnor var barnlösa, de övriga hade åtminstone ett eget barn. Alla donatorer genomgick ovariell hyperstimulering med goserelin asetat (Zoladex, ICI) och humant menopausalt gonadotropin (hMG) (Humegon, Organon eller Pergonal, Serono). I genomsnitt behövdes 22,5 ampuller hMG (75 IU per ampull) per donator för att uppnå önskad follikelstorlek. Av de 25 frivilliga donatorerna erhölls sammanlagt 308 äggceller, vilket gör 12,3 celler per donator. Varje donator var ihopparad med en, två eller tre mottagare. Efter inseminationen med mannens sädesceller var det sammanlagda antalet embryon 159, vilket betyder 6,4 embryon per donator.

I början av verksamheten donerade även sju infertila par sammanlagt 34 överloppsceller till programmet. Av dessa utvecklades 22 embryon. Fertiliseringsprocenten i hela materialet blev 52,9 procent (181/342).

Mottagarpatientens livmoderslemhinna var preparerad för embryoöverföring i 47 cykler. Substitutionsterapin har följt två olika mönster, av vilka det första innebär estradiolvalerat (Progynova, Leiras) i stigande doser från 2 mg med början från periodens första dag kombinerat med mikrokristallint naturligt progesteron (Lugesteron, Leiras) applicerat vaginalt med början samma dag som äggcellsaspirationen utfördes. Från och med sommaren 1992 har använts estradiolvalerat 4 mg i konstant dos med början två veckor före äggcellsuppsamlingen i kombination med mikrokristallint progesteron 600 mg vaginalt med början en dag före äggcellsuppsamlingen. Om graviditet konstaterades, fortsattes estradiol-progesteronbehandlingen fram till tolfte gestationsveckan.

I fyra av behandlingscyklerna skedde ingen fertilisering och i två fall nedfrystes alla embryon på grund av mottagarens blödningsstörningar. I de övriga 41 behandlingscyklerna överfördes i genom-snitt 2,2 embryon.

Resultat

Denna behandling ledde till 13 kliniska graviditeter, fem enfostriga, två tvillinggraviditeter och en trillinggraviditet. Fem graviditeter slutade i spontan abort i första graviditetstrimestern.

Hittills har sex friska barn fötts. Trillingarna föddes med kejsarsnitt i graviditetsvecka 32. Graviditeten komplicerades av preeklampsi. Också den första gravida Turner-patienten förlöstes med kejsar-snitt vid vecka 39 efter upprepade misslyckade försök att sätta igång förlossningen. Lindrigt förhöjda blodtrycksvärden uppmättes under graviditetens gång. Hypertension konstaterades även hos den tredje patienten som hittills fött, förlossningen skedde med elektivt kejsarsnitt vid vecka 35. En patient med primär ovariell insufficiens födde normalt vid vecka 38. En tvillinggraviditet har avbrutits på grund av fosteranomalier. De övriga tre graviditeterna fortgår normalt.

Sex par har genomgått embryoöverföring med nedfrysta, upptinade embryon. Detta har resulterat i en graviditet, som dessvärre slutade i intrauterin fosterdöd vid vecka 29.

Sammanlagt har hos 29 infertila par uppnåtts 14 graviditeter, vilket ger en graviditetsfrekvens per embryoöverföring på 30 procent (tabell 2). Graviditetsprocenter per infertilt par är 48 procent och per donator 44 procent. Tabell 3 visar graviditetsfrekvensen i de olika indikationsgrupperna (enbart överföringar med färska embryon medräknade).

Diskussion

Användandet av donerade äggceller erbjuder en tämligen ny möjlighet att bli gravid och få barn för en grupp kvinnor, som tidigare ansetts oåterkalleligt infertila. Resultaten är såtillvida goda, att sannolikheten för graviditet per behandling (30-40 procent) till och med är högre än hos fruktsamma par vid samlag per månad (16 procent) (9). Den här första studien uppvisar åtminstone lika goda resultat som rapporterats tidigare (2, 7).

Behandlingen är fysiskt sett enkel för mottagaren och kan såtillvida lätt upprepas. Donatorn måste genomgå läkemedelsbehandling som stimulerar tillväxten av äggcellsblåsorna och kräver noggrann uppföljning. Slutligen uppsamlas äggcellerna via transvaginal ultraljudspunktion. Denna process är betydligt mera betungande än mottagandet av äggcellerna. Stimuleringen bör göras försiktigt och med god yrkesskicklighet. Det är etiskt oacceptabelt att riskera hälsan hos dessa friska, frivilliga donatorer. På Befolkningsförbundets klinik har man undvikit det så kallade överstimuleringssyndromet genom att använda en långverkande GnRH-agonist, goserelin (Zoladex, ICI), som har konstaterats ge få biverkningar även i samband med egentliga provrörsbefruktningar (10). Lyckligtvis ger en donator oftast tillräckligt äggceller för två, till och med tre mottagare.

Erfarenheterna av denna verksamhet visar nödvändigheten av en grundlig rådgivning både vad gäller den psykiska och den praktiska förberedelsen inför behandlingen. Betydelsen av noggrann information betonas även i publikationer från andra håll (11). Då donatorn är mottagarens syster eller väninna bör riskerna för familjedynamiska problem tas upp till behandling under rådgivningen.

Attityderna till äggcellsdonatorernas anonymitet är inte lika entydiga som vid donation av spermier, där de flesta både donatorer och mottagare förespråkar anonymitet (12). Enligt Kirklands arbetsgrupp i London skulle 63 procent av äggcelldonatorerna tillåta att identiteten avslöjades (13). Sauer och medarbetare (14) i USA har grundat ett program, där alla donatorer är kända. Eftersom det inte i Finland finns någon rådande lagstiftning vad gäller äggcellsdonation, har vi vid vår klinik försökt vara öppna både för mottagarnas och för donatorernas synpunkter i frågan. På detta sätt kan kunskap och erfarenheter insamlas för framtiden. För dem som önskar en icke anonym donator, har vi i allmänhet lyckats finna en.

Övre åldergränser

Till en början användes donerade äggceller i olika delar av världen endast för unga kvinnor, vilkas egna äggstockar inte fungerade. Senare framträdde en ny mottagarpopulation, vars infertilitetsbehandling med egna äggceller misslyckades. Navot och medarbetare (15) visade, att av sina i genomsnitt 42,7 åriga patienter, vilkas provrörsbefruktningsförsök tidigare misslyckats, blev 56 procent gravida med hjälp av unga kvinnors donerade äggceller. Som jämförelse blev endast 3,3 procent av kvinnorna i samma å@Leipailmansis. = ldersgrupp gravida då man använde egna äggceller.

På basen av detta vet vi nu, att kvinnans med åren nedgående fertilitet beror på äggcellernas och inte på livmoderns åldrande. Möjligheten att åstadkomma graviditet hos kvinnor som passerat menopausen har senare påvisats även hos över 50-åringar (16). Detta har väckt en mycket befogad etisk diskussion (17). De flesta läkare som sköter barnlöshet anser att man här i första hand bör tänka på det kommande barnets intressen och bästa. På barnlöshetskliniken har vi för vår del satt upp en övre åldersgräns på@Leipateksti = 40 år för mottagarna. Donation av äggceller är en tämligen komplicerad behandlingsform och antalet villiga mottagare växer i takt med att information om metoden sprids.

I Finland prioriterar vi alltså under 40-åriga mottagare. I Europa har man fört en etisk diskussion om ämnet redan under flere års tid (ESHRE 1992). Man har beslutat sig för att som mottagarens övre åldersgräns rekommendera 45 år, som placerar sig vid övre gränsen för naturlig fruktsamhet hos en frisk, fertil kvinna.

Graviditetsfrekvens

Bruket av donerade äggceller har gett mycket tilläggsinformation om de faktorer som inverkar på att graviditeten kommer i gång. Med hjälp av olika modeller för estrogen-progesteronbehandling har man kunnat testa vid vilka hormonkoncentrationer livmoderns slemhinna bäst förmår mottaga embryon (18,19). Behandlingsprogrammen har blivit tämligen enkla, vilket också våra patienters substitutionsschema var.

I första skedet överförde vissa centra flera, till och med fem-sex embryon in i livmoderhåligheten. Detta resulterade i en hög frekvens av flerfostriga graviditeter (3). Då tekniken i embryonedfrysning utvecklats till nuvarande nivå, finns det inte längre behov att överföra flera än två eller högst tre embryon åt gången. De vid samma behandling erhållna embryona kan överföras vid flera tillfällen. Det betyder att den totala graviditetsprocenten inte sjunker fastän sannolikheten för graviditet per embryoöverföring minskar, då färre embryon per gång överförs. Även vid användandet av nedfrysta embryon är graviditetsprocenten högre för donerade äggceller än vid provrörsbefruktning med egna celler (20,21).

Dessa resultat har man börjat utnyttja även hos oss kvinnor med normal menstruationscykel i samband med överföring av egna frysta embryon. Man nedreglerar den egna menstruationscykeln med GnRH-analog och skapar en likadan hormonsubstituerad cykel som för mottagarna till de donerade äggcellerna. Resultaten är därvid tydligt bättre än vid överföring av djupfrysta embryon i naturlig menstruationscykel (5).

De allra bästa graviditetssiffrorna har man överraskningsvis fått med hjälp av donerade embryon och äggceller (biologiskt samma situation) (22). Som förklaring har föreslagits immunologiska mekanismer, till exempel att HLA-inkompatibilitet mellan modern och embryot ökar embryots möjligheter att implanteras i livmodern. Enligt den här hypotesen tolererar livmodern fostret desto bättre ju mera främmande det är.

Bruket av donerade äggceller har även löst oklarheter beträffande frågan om det är bättre att överföra embryona till livmodern eller till ägglederna för att uppnå möjligast goda graviditetstal. I sin randomiserade, prospektiva undersökning fick Balmaceda och medarbetare lika höga graviditetstal, då de överförde embryon härstammande från donerade äggceller in i livmoderhåligheten (54,5 procent per överföring) eller i äggledarna (57,9 procent). Mottagarna är i detta hänseende vad gäller det egna hälsotillståndet jämförbara. Vid provrörsbefruktningar har man rapporterat högre graviditetsfrekvens vid de mera arbetsdryga överföringsmetoderna att placera äggceller och sädesceller (GIFT) eller embryon (ZIFT) i äggledarna än vid överföring in i livmoderhåligheten. Sådana material har varit selektiva. På basen av resultaten från Balmacedas arbetsgrupp (23) synes det berättigat att hålla fast vid det enklare och mera ekonomiska alternativet - embryoöverföring i livmoderhåligheten, vilket numera uteslutande är praxis vid vår klinik.

Sammanfattningsvis kan noteras att vårt material är litet och uppföljningstiden av graviditeterna kort. Med en mycket hög frekvens av hypertoni och kejsarsnitt förefaller graviditeterna att vara högriskgraviditeter och noggrann obstetrisk övervakning är därför befogad. Vissa andra preliminära resultat (24) visar samma trend. Det kommer även att vara viktigt att i fortsättningen följa upp dessa barns hälsotillstånd och utveckling.

Litteratur

Kirjoittajat

Författare
Viveca Söderström-Anttila, ML
Outi Hovatta, docent, överläkare
Befolkningsförbundets barnlöshetsklinik


Kirjallisuutta
1
Lütjen P, Trounson A, Leeton J, Findlay J, Wood C, Renou P. The establishment and maintenance of pregnancy using in vitro fertilization and embryo donation in a patient with primary ovarian failure. Nature 1984;307:174-175.
2
Devroey P, Wisanto A, Camus M et al. Oocyte donation in patients without ovarian function. Hum Reprod 1988;3:699-704.
3
Serhal PF, Craft IL. Oocyte donation in 61 patients. Lancet 1989;1:1185-1187.
4
Paulson R, Sauer M, Lobo R. Embryo implantation after human in vitro fertilization; importance of endometrial receptivity. Fertil Steril 1990; 53:870-874.
5
Edwards RG, Morcos S, Macnamee M, Balmaceda JP, Walters DE, Asch R. High fecundity of amenorrhoeic women in embryo-transfer programmes. Lancet 1991;338:292-294.
6
Zegers-Hochschild F, Fernandez E, Fabres C et al. Pregnancy Rate in and Oocyte Donation Program. J Assist Reprod Genet 1992;9:350-352.
7
Abdalla HJ, Baber R, Kirkland A, Leonard T, Power M, Studd JWW. A report on 100 cycles of oocyte donation factors affecting the outcome. Hum Reprod 1990;5:1018-1022.
8
Quigeley MM, Collins RL, Schover LR. Establishment of an Oocyte Donor Program. Ann N.Y. Acad Sci 1991;626:445-451.
9
Vessey MP, Wright NH, McPherson K, Wiggins P. Fertility after stopping different methods of contraception. Br Med J 1978;1:265.
10
Tapaninen J. Subcutaneous goserelin vs. intranasal buserelin for pituitary down regulation in patients undergoing IVF: a randomized comparative study. Hum Reprod 1993;8:(in press).
11
Robertson JA. Ethical and legal issues in human egg donation. Fertil. Steril. 1989;52:353-363.
12
Robinson JN, Forman RG, Clark AM, Egan DM, Chapman MG, Barlow DH. Attitudes of donors and recipients to gamete donation. Hum Reprod 1991;6:307-309.
13
Kirkland A, Power M, Burton G, Baber R, Studd J, Abdalla H: Comparison of attitudes of donors and recipients to oocyte donation. Hum Reprod 1992;7:355-357.
14
Sauer MV, Paulson RJ, Macaso TM, Francis-Hernandez M, Lobo RA. Establishment of a nonanonymous donor oocyte program: preliminary experience at the University of Southern California. Fertil Steril 1989;52:433-436.
15
Navot D, Bergh PA, Williams MA et al. Poor oocyte quality rather than implantation failure as a cause of age-related decline in female fertility. Lancet 1991;337:1375-1377.
16
Sauer MV, Paulson RJ, Lobo RA. Pregnancy after age 50; application of oocyte donation to women after natural menopause. Lancet 1993; 341:321-323.
17
Anonymous. Too old to have a baby? (Editorial). Lancet 1993;341:344-345.
18
Leeton J, Rogers P, Cameron I, Caro C, Healy D. Pregnancy Results Following Embryo Transfer in Women Receiving Low-Dosage Variable-Lenght Estrogen Replacement Therapy for Premature Ovarian Failure. J Vitr Fert ET 1989;6:232-235.
19
Younis JS, Mordel N, Lewin A, Simon A, Schenker JG, Laufer N: Artificial Endometrial Preparation for Oocyte Donation: The Effect of Estrogen Stimulation on Clinical Outcome. J Ass Reprod Genet 1992;9:222-227.
20
de Ziegler D, Frydman R: Different implantation rates after transfers of cryopreserved embryos originating from donated oocytes of from regular in vitro fertilization. Fertil Steril 1990;54:682-688.
21
Schmidt CL, de Ziegler D, Gagliardi CL et al. Transfer of cryopreserved - thawed embryos: the natural cycle versus controlled preparation of the endometrium with gonadotropin-releasing hormone against agonist and ezogenous estradiol and progesterone (GEEP). Fertil Steril 1989;52:609-616.
22
Asch RH. High pregnancy rates after oocyte and embryo donation (Editorial). Hum Reprod 1992;7:734.
23
Balmaceda JP, Alan V, Roszjtein D, Ord T, Snell K, Asch RH. Embryo implantation rates in oocyte donation: a prospective comparison of tubal versus uterine transfers. Fertil Steril 1992;57:362-364.
24
Abdalla H, Burton G, Kirkland A et al. The obstetric outcome of fifty women delivered after successful treatment with ovum donation. Abstracts from the eighth meeting of ESHRE. Hum Reprod 1992:108.

Taulukot
Lääkäriliitto Fimnet Lääkärilehti Potilaanlaakarilehti Lääkäripäivät Lääkärikompassi Erikoisalani Lääkäri 2030