Fentanyylilaastari kroonisen syöpäkivun hoidossa

Fentanyyli on voimakkaasti ja selektiivisesti myy-opioidireseptoreihin sitoutuva ja puhtaasti agonistisesti vaikuttava opioidi (1). Se syntetisoitiin vuonna 1959, ja sitä on käytetty kipulääkkeenä lähinnä anestesian aikana. Kroonisen kivun hoidossa sen parenteraalista käyttöä on rajoittanut lyhyt vaikutusaika. Voimakkaan rasvaliukoisuuden, pienen molekyylipainon ja vähäisen paikallisen ihoärsytyksen ansiosta fentanyyli soveltuu myös ihon kautta annosteltavaksi. Tähän tarkoitukseen on kehitetty depotlaastari (Durogesic), jossa fentanyylin vapautumista ihoon säätelee kontrollikalvo ja diffuusio ihon läpi tapahtuu suhteellisen tasaisella nopeudella usean vuorokauden ajan laastarin asettamisesta. Depotlaastarin fentanyylistä 92 % imeytyy muuttumattomana verenkiertoon (2). Farmakologisesti aktiivisen fentanyylin pitoisuus seerumissa on verrattavissa laskimoon infusoitaessa saavutettavaan pitoisuuteen (2,3). Fentanyyli on noin 100 kertaa morfiinia voimakkaampi (4), ja siksi terapeuttisia määriä voidaan annostella pieneltä ihoalueelta (5).

Kipulääkelaastari tulee kiinnittää terveelle iholle. Vaurioituneelta iholta imeytyminen saattaa lisääntyä jopa viisinkertaiseksi (6). Fentanyylin transdermaalista annostelua ei häiritse ensireitin aineenvaihdunta eivätkä vaihtelut imeytymisessä maha-suolikanavasta. Ensimmäisen depotlaastarin kiinnittämisen jälkeen saavutetaan kipuja lievittävä fentanyylipitoisuus seerumiin keskimäärin 13 tunnissa (yksilöllisesti vaihdellen 1-31 tunnissa) ja vakaan tilan pitoisuus 36-48 tunnissa (7). Lääkkeen pitoisuuden vaihtelut seerumissa ovat vähäisiä ensimmäisten 72 tunnin jälkeen (3).

Koska fentanyyli varastoituu ihoon, pitoisuus puolittuu hoidon loputtua noin 16 tunnissa (vaihteluväli 2-22 tuntia) (2). Kivunlievitys, mutta myös mahdolliset haittavaikutukset voivat jatkua 12-24 tuntia laastarin poiston jälkeen (7). Vanhuksilla ja heikkokuntoisilla potilailla fentanyylin puhdistuma voi olla heikentynyt ja terminaalinen puoliintumisaika pidentynyt. Fentanyyli metaboloituu pääasiassa maksassa ja 75 % erittyy virtsaan suurimmaksi osaksi inaktiiveina metaboliitteina ja alle 10 % muuttumattomana lääkkeenä. Maksa- ja munuaissairailla saattaa fentanyylin pitoisuus seerumissa olla tavallista suurempi.

Fentanyylilaastaria on suositeltu erityisesti potilaille, joiden kiputilanne on vakiintunut ja voimakkaan opioidin tarve on vähäinen tai keskinkertainen (6). Fentanyylihoidon aikana potilaiden unen laadun ja aamuvireyden on todettu olevan parempi sekä pahoinvoinnin ja ummetuksen vähäisempää kuin hoidettaessa kipuja morfiinilla (8). Transdermaalinen fentanyyli sai Suomessa myyntiluvan vuonna 1995. Syöpäkipujen hoidossa se kuuluu ylempään erityiskorvausryhmään (100 %). Sitä on saatavana neljää eri vahvuutta, jotka vapauttavat fentanyyliä 25, 50, 75 ja 100 myyg tunnissa. Suurempaa annosta tarvittaessa voidaan käyttää useampaa depotlaastaria.

TUTKIMUS FENTANYYLILAASTARIN KÄYTTÖKELPOISUUDESTA SYÖPÄKIVUN HOIDOSSA

Fentanyylidepotlaastarin käyttökelpoisuutta selvitettiin avoimessa, kontrolloimattomassa monikeskustutkimuksessa 28 avo- tai laitoshoidossa olevan terminaalivaiheen syöpäpotilaan hoidossa, kun potilaiden kivut edellyttivät morfiinin tai oksikodonin käyttöä. Potilaat olivat yli 18-vuotiaita, pystyivät kommunikoimaan hoitohenkilökunnan kanssa ja pitämään päiväkirjaa oireistaan ja lääkityksestään. Heidän arvioitu elinaikansa ennen hoidon aloitusta oli vähintään 2 kuukautta.

Tutkimukseen ei otettu potilaita, joiden kipu vaati suun kautta otettavaa morfiinia tai oksikodonia yli 400 mg päivässä, joilla oli tiedossa yliherkkyys opioidille tai aiempi huumeiden tai alkoholin väärinkäyttö, vaikea-asteinen hengityksen vajaatoiminta tai lääkelaastarin käyttöä haittaava ihottuma. Tutkimukseen ei otettu myöskään potilaita, jotka olivat saaneet kipualueiden sädehoidon tai joiden mahdollisessa solunsalpaaja- tai hormonihoidossa oli tehty muutoksia 30 päivän aikana ennen tutkimuksen alkua.

Kaikilta potilailta oli kirjallinen suostumus tutkimukseen ja tutkimus oli paikallisten eettisten toimikuntien hyväksymä.

Tutkimuksen kulku

Tutkimus alkoi kipulääkkeen titrausvaiheella. Ennestään morfiinia tai oksikodonia suun kautta otettuna käyttävät potilaat siirtyivät suoraan varsinaiseen tutkimusvaiheeseen, jos heidän kiputilanteensa oli vakiintunut vähintään tyydyttävälle tasolle kahden edeltävän päivän aikana. Kivunlievitys tulkittiin tyydyttäväksi, jos potilaan arvio kivusta visuaalis-analogisella asteikolla 0-100 oli korkeintaan 50 (0 = ei kipua, 100 = pahin mahdollinen kipu). Muille potilaille aloitettiin morfiini- tai oksikodonilääkitys suun kautta, ja vähintään 7 päivän aikana etsittiin annostus, jolla kivunlievitys oli vähintään tyydyttävä (VAS <= 50) ilman kohtuuttomia haittavaikutuksia kahden päivän ajan ennen varsinaiseen tutkimusvaiheeseen siirtymistä.

Varsinaisen tutkimusvaiheen alussa ensimmäinen fentanyyliannos määritettiin laastarin valmistajan suositteleman annosmuuntotaulukon avulla (taulukko 1). Kipulaastarin ohella potilaat käyttivät lisälääkkeenä morfiinia tai oksikodonia suun kautta otettuna läpilyöntikipuihin. Laastari vaihdettiin kolmen päivän välein ja jokaisen vaihdon yhteydessä arvioitiin annoksen riittävyys ja sopivuus käytetyn lisälääkityksen, potilaan kipuarvion ja haittavaikutusten perusteella. Varsinainen tutkimusvaihe kesti 3 viikkoa.

Varsinaisen tutkimusvaiheen jälkeen potilas sai oman valintansa mukaan siirtyä joko seurantavaiheeseen tai palata tutkimusta edeltäneeseen lääkitykseen. Seurantavaihe kesti 6 kuukautta ja sen aikana fentanyyliannosta voitiin muuttaa kiputilanteen mukaan.

Lääkitys

Fentanyylilaastari kiinnitettiin ylävartalon tai olkavarren terveelle iholle ja kiinnityspaikkoja vaihdeltiin. Laastarit toimitti Janssen Research Foundation ja käytössä olivat markkinoilla olevat neljä eri laastarivahvuutta. Läpilyöntikipuun tarkoitetun morfiini- tai oksikodoniliuoksen lisäksi muita opioideja ei käytetty. Nonsteroidaalisia tulehduskipulääkkeitä potilaan oli lupa käyttää vakioannoksin tutkimuksen ajan. Kaikkia muutoksia potilaan muussa lääkityksessä vältettiin ja välttämättömät lääkemuutokset kirjattiin.

Arvioinnit

Lääkityksen vaikutuksen arviointiperusteina olivat tarvitun lisäkipulääkityksen määrä ja potilaan päivittäinen kipuarvio VAS-asteikolla 0-100 sekä potilaan päivittäinen arvio hyvinvoinnistaan vastaavalla asteikolla (0 = hyvä, 100 = pahin mahdollinen). Lisäksi potilaat arvioivat lääkitystä titrausvaiheen ja varsinaisen tutkimusvaiheen lopussa nelipisteisellä asteikolla (erinomainen, hyvä, kohtalainen, huono). Tutkimusvaiheen jälkeen potilaat vertasivat fentanyyliä suun kautta otettavaan morfiiniin tai oksikodoniin. Potilaan yleistila arvioitiin tutkimusvaiheen alussa ja lopussa Karnofskyn asteikolla (9).

Hoidon haittavaikutuksia arvioitiin potilaan oireiden ja lääkärin kliinisen tutkimuksen perusteella. Kaikki potilaiden uudet oireet kirjattiin haittavaikutuksiksi. Ummetusta arvioitiin joka kolmas päivä VAS-asteikolla (0 = ei ummetusta, 100 = pahin mahdollinen ummetus) ja tutkimusvaiheen lopussa potilas vertasi suolen toimintaa aiemman lääkityksen aikaiseen toimintaan.

Tilastomenetelmät

Tilastollisina kuvaajina käytettiin keskiarvoja, keskihajontaa (SD), vaihteluvälejä ja frekvenssijakautumia. Tutkimusparametrien muutoksia mitattiin 95 %:n luottamusvälillä ja kaksisuuntaisella t-testillä.

TULOKSET

Potilaat

Tutkimukseen otettiin 28 potilasta, joista useimmat sairastivat pitkälle edennyttä syöpää. Tavallisimmat syövän lähtökohdat olivat maha-suolikanava sekä virtsa- ja hengitystiet. Titrausvaiheen aikana neljä potilasta jäi tutkimuksesta pois: yksi kuoli, kaksi potilasta ei täyttänyt tutkimuskriteerejä ja yhdellä vaste kipulääkitykseen oli riittämätön.

Varsinaisen tutkimusvaiheen läpäisi 19 potilasta (10 naista ja 9 miestä), sillä tutkimuksen aikana kuoli neljä potilasta ja yksi suljettiin pois kommunikaatiovaikeuksien takia. Tutkimusvaiheen läpäisseiden potilaiden keski-ikä oli 65,3 vuotta (vaihteluväli 42-84 v). Potilaiden suorituskyky Karnofskyn asteikolla arvioituna oli tutkimusvaiheen alussa 56,8 (vaihteluväli 30-70) ja se heikkeni tutkimusvaiheen aikana merkittävästi, niin että tutkimuksen lopussa se oli 49,5 (vaihteluväli 30-70).

Kaikki tutkimusvaiheen läpäisseet jatkoivat seurantavaiheeseen. Sen aikana kuoli kymmenen potilasta, yksi keskeytti itse tutkimuksen ja kolmella potilaalla kivunlievitys arvioitiin riittämättömäksi.

Lääkityksen titrausvaihe

Koko varsinaisen tutkimusvaiheen läpikäyneillä potilailla titrausvaiheen aikana keskimääräiseksi päivittäiseksi suun kautta otettavaksi morfiiniannokseksi (13 potilasta) vakiintui 143 mg (vaihteluväli 48-360 mg) ja oksikodoniannokseksi (6 potilasta) 114 mg (vaihteluväli 60-210 mg). Potilaiden arvio kipulääkityksestä jakson lopulla on esitetty taulukossa 2 ja arvio kivusta, hyvinvoinnista ja ummetuksesta taulukossa 4.

Jakson lopulla 19 potilaasta 17 käytti säännöllistä ummetuslääkitystä. Haittavaikutuksiksi kirjattuja uusia oireita ilmeni 8 potilaalla, tavallisimmat olivat pahoinvointi (3 potilasta), väsymys (3 potilasta), masentuneisuus (2 potilasta), ummetus (1 potilas) ja ihottuma (1 potilas). Masennusta ja ihottumaa lukuun ottamatta muut sivuvaikutukset tulkittiin mahdollisesti lääkitykseen liittyviksi.

Varsinainen tutkimusvaihe

Potilaiden kipulääkityksen tarve titrausvaiheen lopussa ja tutkimusvaiheen aikana on esitetty taulukossa 3. Keskimääräinen fentanyyliannos oli tutkimusvaiheen alussa 39,5 myyg/h (SD 22,5) ja lopussa 72,4 myyg/h (SD 40,7). Tutkimusvaiheen aikana kaikki potilaat tarvitsivat lisäkipulääkettä läpilyöntikipuun, keskimäärin 52,4 mg (SD 48,1) morfiinia tai oksikodonia suun kautta päivässä. Tämä tarve oli suurin ensimmäisen viikon aikana (57,2 mg) ja pienin kolmannen viikon aikana (49,5 mg).

Potilaiden yleisarviot kipulaastarilääkityksestä ilmenevät taulukosta 2 ja arviot kivusta, hyvinvoinnista ja ummetuksesta VAS-janalla tutkimusvaiheen lopulla taulukosta 4. Verrattaessa kivunhoitoa titrausvaiheen ja varsinaisen tutkimusvaiheen aikana 13 potilasta (68 %) piti fentanyyliä parempana ja 6 potilaan (32 %) mielestä lääkityksillä ei ollut eroa. Kukaan potilaista ei pitänyt suun kautta otettua morfiinia tai oksikodonia fentanyyliä parempana.

Haittavaikutuksia esiintyi tutkimusvaiheen aikana 16 potilaalla. Tavallisimmista haittavaikutuksista pahoinvointia, väsymystä, masennusta ja tulehduksia esiintyi kutakin kolmella potilaalla. Osa haittavaikutuksiksi kirjatuista oireista oli selvästi lääkitykseen liittymättömiä eikä mikään niistä johtanut lääkityksen muutoksiin. Paikalliset ihoreaktiot kirjattiin erikseen. Niitä ilmeni kuudella potilaalla (32 %). Neljälle potilaalle kipulaastari aiheutti ohimenevää paikallista kutinaa ja kolmelle ihon paikallista punoitusta. Kaikki ihoreaktiot luokiteltiin lieviksi eivätkä ne johtaneet lääkityksen keskeyttämiseen.

Potilaiden arviot VAS-janalla kivusta ja hyvinvoinnista eivät eronneet merkittävästi titrausvaiheen ja varsinaisen tutkimusvaiheen välillä. Fentanyylilääkityksen aikana 10 potilasta (53 %) koki vähemmän ja 2 potilasta (11 %) enemmän ummetusta kuin morfiini- tai oksikodonilääkityksen aikana, 7 potilasta (36 %) ei kokenut eroa. Potilaiden arvio ummetuksesta VAS-janalla väheni 13,8:lla titrausvaiheesta varsinaisen tutkimusjakson viimeiseen viikkoon (95 %:n luottamusväli 0,03-27,5). Tutkimusvaiheen alussa 17 potilasta käytti säännöllistä ummetuslääkitystä. Viideltä potilaalta sitä voitiin vähentää ja kahdelta heistä lopettaa kokonaan. Kolmelle potilaalle ummetuslääkettä lisättiin.

Seurantavaihe

Varsinaisen tutkimusvaiheen jälkeen kaikki 19 potilasta halusivat jatkaa fentanyylilääkitystä. Kaksi potilasta kuoli heti seurantavaiheen alussa ja viisi oli mukana seurantavaiheen lopussa. Seurantavaiheen aikana kymmenen potilaan fentanyyliannosta suurennettiin, kahdella potilaalla annosta pienennettiin ja viidellä pidettiin ennallaan. Fentanyyliannokset olivat 25-300 myyg/h. Keskimääräinen päivittäinen morfiini- tai oksikodoniannos läpilyöntikipuihin oli 43 mg (vaihteluväli 0-117). Kirjatut haittavaikutukset olivat samanlaisia kuin varsinaisen tutkimusvaiheen aikana eivätkä ne johtaneet kipulääkityksen keskeyttämiseen.

POHDINTA

Tutkimuksen pieni potilasmäärä ja kontrolloimattomuus rajoittavat päätelmien tekoa. Taudin etenemisen vuoksi potilaiden suorituskyky heikkeni tutkimuksen aikana merkittävästi ja osa potilaista kuoli kesken tutkimuksen. Eräitä suosituksia fentanyylilaastarin käytöstä syöpäkivun hoitoon voidaan tutkimuksen perusteella kuitenkin antaa.

Kipulääkeannoksen titraus suun kautta otettavalla morfiinilla tai oksikodonilla osoittautui käytännölliseksi. Peroraalisen lääkityksen lopettaminen heti fentanyyliin siirryttäessä aiheutti kuitenkin ongelmia. Fentanyylilääkityksen alussa potilailla oli selvästi enemmän läpilyöntikipua ja lisälääkityksen tarvetta. Tämä johtunee fentanyylin kivunlievitykseen riittävän pitoisuuden hitaasta saavuttamisesta (7). Käytännössä lääkityksen täysi teho nähdään vasta ensimmäisen laastarin vaihdon jälkeen (3). Kipujen minimoimiseksi tulisi entistä nopeavaikutteista kipulääkitystä jatkaa ainakin 12 tuntia ensimmäisen fentanyylilaastarin asettamisesta tai annostella viimeinen pitkävaikutteinen morfiini- tai oksikodonivalmiste samanaikaisesti kipulaastarin kiinnittämisen kanssa. Etenkin alkuvaiheessa potilaita tulee kannustaa käyttämään herkästi nopeavaikutteista morfiinia tai oksikodonia läpilyöntikipuihin.

Fentanyylihoidon aikana potilaat tarvitsivat suun kautta otettavaa morfiinia tai oksikodonia läpilyöntikipuihin, joskin tarve väheni alun jälkeen. Kipulääkelaastaria käyttävillä potilailla tulee aina olla saatavilla peroraalista nopeavaikutteista opioidia ja selkeät ohjeet sen käytöstä.

Fentanyyliannos suureni huomattavasti (83 %) kolmen viikon tutkimusvaiheen aikana. Osittain tämä johtunee etenevästä malignista perustaudista. Käytetty annosmuuntotaulukko (taulukko 1) osoittautui turvalliseksi, mutta fentanyyliannoksen suhteen ehkä turhan varovaiseksi. Toisissa tutkimuksissa onkin suositeltu suurempia fentanyyliannoksia (10). On myös esitetty, että joillakin potilailla riittävän tehon saavuttaminen edellyttää laastarin vaihtoa 48 tunnin välein (6,11).

Potilaiden arviot fentanyylilääkityksestä olivat myönteisiä. Kaikkien mielestä laastarilääkitys oli parempi tai vähintään yhtä hyvä kuin aiempi suun kautta otettava morfiini- tai oksikodonilääkitys. Potilaiden mielestä kivunlievityksessä ei ollut merkittävää eroa ja potilaat arvostivat laastarilääkityksen helppoutta. Potilaiden arvioihin saattoi tietysti vaikuttaa laastariin liittyvä uutuudenviehätys. Potilaiden tyytyväisyydestä kertoo kuitenkin myös se, että kaikki olivat halukkaita jatkamaan laastarilääkitystä varsinaisen tutkimusvaiheen jälkeen.

Fentanyylilääkityksen aikana potilaat kokivat ummetusta keskimäärin vähemmän kuin morfiini- tai oksikodonilääkityksen aikana ja noin puolet potilaista arvioi ummetuksen vähentyneen. Myös useassa aiemmassa tutkimuksessa on fentanyylin todettu aiheuttavan vähemmän ummetusta kuin morfiinin (8,10,11,12). Ummetuksen väheneminen saattoi olla osasyy siihen, että potilaat mieltyivät fentanyylilääkitykseen. Ummetusta lukuun ottamatta haittavaikutukset olivat verrattavissa muiden opioidien haittavaikutuksiin eivätkä johtaneet muutoksiin kipulääkityksessä. Monet haittavaikutuksiksi kirjatut oireet johtuivat todennäköisesti etenevästä perustaudista. Kipulaastari ei aiheuttanut merkittävää ihoärsytystä. Joillekin potilaille laastarin reunat jouduttiin teippaamaan kiinnityksen varmistamiseksi.

Fentanyylilaastari mahdollisti hyvän kivunlievityksen, joka potilaiden arvion mukaan ei eronnut merkittävästi aiemmasta säännöllisestä morfiini- tai oksikodonilääkityksestä. Tutkimuksen mukaan se on käyttökelpoinen vaihtoehto tarvittaessa voimakasta opioidia syöpäkivun hoitoon. On tärkeää, että potilaalla on kuitenkin saatavilla läpilyöntikivun varalta myös nopeavaikutteista opioidia. Fentanyylilaastari mahdollistaa tasaisen opioidivaikutuksen ilman erityislaitteita. Sen turvin kipulääkitys voidaan helposti toteuttaa myös kotioloissa, mikä potilaalle merkitsee usein elämänlaadun kohentumista. Koska depotlaastarin vaikutus alkaa vähittäin, se näyttää sopivan parhaiten vakiintuneiden kiputilojen hoitoon, jolloin ei tarvita nopeita kipulääkeannoksen muutoksia.