Alkuperäis­tutkimus 6/1994 vsk 49 s. 541

Fluorokinolonien yhteisvaikutukset toisten lääkeaineiden kanssa

Kinolonit voivat kelatoitua 2- ja 3-arvoisten metalli-ionien kanssa ruoansulatuskanavassa; näin syntyneet kompleksit imeytyvät huonosti. Samanaikaisesti otetut antasidit, sukralfaatti ja rautavalmisteet vähentävät kinolonien imeytymistä kliinisesti merkittävässä määrin. Myös maitotuotteet häiritsevät joidenkin kinolonien imeytymistä. Siprofloksasiini ja enoksasiini estävät teofylliinin metaboliaa.

Kari KivistöPasi LehtoPertti J. Neuvonen

1980-luvulla otettiin kliiniseen käyttöön uusi mikrobilääkeryhmä, fluorokinolonit (4-kinolonit; tässä lyhyesti kinolonit). Kaikkiaan kinoloneja on kehitetty jo noin kaksikymmentä, joista kolme (siprofloksasiini, norfloksasiini ja ofloksasiini) on tällä hetkellä Suomessa markkinoilla. Muista kinoloneista kliinisissä tutkimuksissa pisimmällä ovat enoksasiini, fleroksasiini ja lomefloksasiini, joita myös käsitellään tässä esityksessä.

Kinolonien farmakokinetiikalle on tyypillistä hyvä imeytyminen (poikkeuksena norfloksasiini), hyvä kudospenetraatio ja eliminoituminen pääasiassa muuttumattomana virtsaan (taulukko 1). Kinoloneilla on hyvä teho moniin gram-negatiivisiin bakteereihin ja kohtalainen teho stafylokokkiin, mutta ne tehoavat huonosti strepto- ja pneumokokkiin sekä anaerobisiin bakteereihin.

Kinolonit ovat imeytymisvaiheessa alttiita yhteisvaikutuksille monien tavallisten lääkkeiden, kuten antasidien, sukralfaatin ja raudan kanssa. Lisäksi eräät kinolonit estävät joidenkin lääkeaineiden metaboliaa. Tässä esityksessä kuvataan kinolonien tärkeimmät yhteisvaikutukset sekä arvioidaan niiden käytännön merkitystä.

METALLI-IONIEN VAIKUTUS KINOLONIEN IMEYTYMISEEN

Kinolonien kelatoituessa kahden- tai kolmenarvoisten metalli-ionien (Al3+, Ca2+, Fe2+/Fe3+, Mg2+ ja Zn2+) kanssa ruoansulatuskanavassa syntyy komplekseja, jotka imeytyvät huonosti (1). Tärkeimpiä näitä metalli-ioneja sisältäviä lääkkeitä ovat antasidit, sukralfaatti, rauta- ja hivenainevalmisteet sekä kalsiumvalmisteet (taulukko 2). Myös maitotuotteiden sisältämä kalsium häiritsee joidenkin kinolonien imeytymistä. Ne kohdat kinolonimolekyylissä, joihin kelatoitumisen oletetaan tapahtuvan, on merkitty kuvioon 1. Tämä osa molekyylistä on välttämätön antimikrobiselle teholle, eivätkä syntyneet kompleksit todennäköisesti vaikuta bakteereihin ruuansulatuskanavassa (2).

Tutkittaessa H2-salpaajien vaikutuksia kinolonien kinetiikkaan on selvinnyt, että pH:n nousu sinänsä ei yleensä häiritse kinolonien imeytymistä (3). Poikkeuksena on enoksasiini, jonka imeytyminen väheni 40 %, kun koehenkilöille annettiin 2 tuntia ennen enoksasiiniannosta 50 mg ranitidiinia laskimoon (4). Tämä imeytymisen väheneminen johtuu todennäköisesti siitä, että enoksasiinin vesiliukoisuus vähenee pH:n kohotessa.

Alumiinihydroksidia ja/tai magnesiumhydroksidia sisältävät antasidit estävät lähes täysin samanaikaisesti otetun siprofloksasiinin (3,5), nor-floksasiinin (6,7) ja enoksasiinin (2) imeytymisen. Ofloksasiinin imeytymistä nämä antasidit häiritsevät vähemmän, mutta senkin imeytyminen vähenee noin puoleen normaalista (2). Alumiinia ja magnesiumia sisältävä antasidi vähensi fleroksasiinin imeytymistä 26 % (8) ja lomefloksasiinin imeytymistä 40 % (9). Kalsiumkarbonaatin ja raudan siprofloksasiinin ja norfloksasiinin imeytymistä vähentävä vaikutus on 50-70 %:n luokkaa (1,5,6,7). Omassa tutkimuksessamme raudan vaikutus ofloksasiinin imeytymiseen oli tilastollisesti merkitsevä mutta selvästi vähäisempi kuin sen vaikutus sipro-floksasiinin ja norfloksasiinin imeytymiseen (kuvio 2) (10).

Sukralfaatin vaikutus kinolonien imeytymiseen johtuu sen sisältämästä alumiinista; 1 g sukralfaattia sisältää n. 200 mg alumiinia. Sukralfaatti estää samanaikaisesti nautitun siprofloksasiinin (11), norfloksasiinin (12) ja enoksasiinin (2) imeytymisen lähes täysin, ja ofloksasiininkin imeytyminen vähenee n. 60 % (Lehto ja Kivistö, julkaisematon havainto). Sukralfaatti vähensi fleroksasiinin imeytymistä vain 24 % (13). Fleroksasiinin taipumus kelatoitua metalli-ionien kanssa näyttää olevan vähäisempi kuin muiden kinolonien.

MAITOTUOTTEIDEN VAIKUTUS KINOLONIEN IMEYTYMISEEN

Maito ja jugurtti vähentävät norfloksasiinin ja siprofloksasiinin, mutta eivät ofloksasiinin imeytymistä (kuvio 3) (14,15,16). Muuten ruoka ei vähennä kinolonien imeytymistä, mutta saattaa hidastaa sitä jonkin verran; tällä ei ole käytännön merkitystä. Maitotuotteiden vaikutuksia muiden kinolonien imeytymiseen ei liene toistaiseksi tutkittu.

KINOLONIT LÄÄKEAINEMETABOLIAN ESTÄJINÄ

Kirjallisuudessa on tapausselostuksia lisääntyneestä teofylliinin toksisuudesta kinoloneilla hoidetuilla potilailla (17). Siprofloksasiini (18) ja enoksasiini (19) estävät teofylliinin metaboliaa, mutta ofloksasiini (20), fleroksasiini (21) ja lomefloksasiini (22) eivät vaikuta siihen kliinisesti merkittävällä tavalla. Norfloksasiinin osalta tilanne on epäselvä (23,24). Siprofloksasiini vähentää teofylliinin puhdistumaa n. 30 % ja enoksasiini n. 70 % (18,19). Grasela ja Dreis (25) ovat raportoineet FDA:lle ilmoitetut 48 sivuvaikutustapausta (mm. kouristuksia) potilailla, joita hoidettiin yhtäaikaa teofylliinillä ja siprofloksasiinilla (39 tapausta) tai norfloksasiinilla (9 tapausta). Muita kinoloneja ei tutkittu. Näiden potilaiden keski-ikä oli korkea, 68 vuotta. Teofylliinin metabolian eston lisäksi myös farmakodynaamisella yhteisvaikutuksella lienee merkitystä (26), koska norfloksasiini vähentää teofylliinin puhdistumaa vain n. 10 % (23,24).

Siprofloksasiini, enoksasiini ja norfloksasiini estävät jonkin verran myös kofeiinin metaboliaa (27). Viimeksi mainitun kohdalla vaikutus on todettu vain suurella 1600 mg:n vuorokausiannoksella. Ofloksasiini ja lomefloksasiini puolestaan eivät vaikuta kofeiinin metaboliaan, kuten ei todennäköisesti myöskään fleroksasiini.

Lue myös

Vaikka tarvetta kinolonien ja teofylliinin samanaikaiseen käyttöön ei kovin usein ole, nämä yhteisvaikutukset ovat tärkeitä teofylliinin kapean terapeuttisen leveyden vuoksi. Yhteisvaikutuksille on tyypillistä suuri yksilöiden välinen vaihtelu. Teofylliinin sivuvaikutusten mahdollista ilmaantumista tulisi tarkkailla, jos potilasta hoidetaan samanaikaisesti siprofloksasiinilla, enoksasiinilla tai norfloksasiinilla. Teofylliinin annosta voi olla syytä pienentää ainakin, kun käytetään siprofloksasiinia ja enoksasiinia, ja myös plasman teofylliinipitoisuuden seuraaminen on näissä tapauksissa suositeltavaa. Ofloksasiinia, fleroksasiinia ja lomefloksasiinia voidaan käyttää turvallisesti yhdessä teofylliinin kanssa. Kofeiinin metaboliaa estävät kinolonit (siprofloksasiini, enoksasiini ja norfloksasiini) saattavat aiheuttaa runsaasti kahvia juovilla kofeiinin sivuvaikutuksia kuten pahoinvointia, päänsärkyä, unettomuutta ja takykardiaa.

On olemassa useita tapausselostuksia varfariinin vaikutuksen tehostumisesta potilailla, joita on hoidettu samanaikaisesti kinoloneilla (28,29,30). Farmakokineettisissä ja kliinisissä tutkimuksissa ei kuitenkaan ole yleensä todettu yhteisvaikutusta kinolonien ja varfariinin välillä (31,32). Jos varfariinia käyttävän potilaan lääkitykseen liitetään kinoloni, on tromboplastiiniaikaa kuitenkin hyvä seurata tavallista tiiviimmin.

KINOLONIEN FARMAKODYNAAMISET YHTEISVAIKUTUKSET

Kinolonit estävät gamma-aminovoihapon (GABA) sitoutumista reseptoreihinsa ja aiheuttavat siten keskushermoston stimulaatiota (26). Eläinkokeissa eräät tulehduskipulääkkeet lisäävät tätä vaikutusta, mutta ilmiön kliinistä merkitystä ei ole kyetty vahvistamaan. On huomattava, että kinolonit voivat aiheuttaa yksinäänkin esim. vapinaa, levottomuutta, sekavuutta, hallusinaatioita ja kouristuksia. Kinolonien ja tulehduskipulääkkeiden yhteiskäyttöä on syytä välttää epilepsiapotilailla.

KINOLONIEN IMEYTYMISTÄ VÄHENTÄVIEN YHTEISVAIKUTUSTEN KÄYTÄNNÖN MERKITYS

Kinolonien imeytymistä vähentävät yhteisvaikutukset ovat kliinisesti merkittäviä silloin, kun imeytyminen vähenee huomattavasti, ja etenkin silloin, kun bakteeri ei ole kovin herkkä kyseiselle kinolonille. Virtsatieinfektioiden ollessa kyseessä on yleensä ajateltu, että imeytymisen väheneminen vaikkapa kymmenesosaan normaalista ei haittaa, koska kinolonit konsentroituvat virtsaan. Näin todennäköisesti onkin, mutta bakteerien MIC-arvojen vertaaminen virtsan kinolonipitoisuuksiin ei kerro koko totuutta; bakteerien herkkyys kinoloneille on virtsassa alhaisen pH:n ja suuren magnesiumionipitoisuuden vuoksi paljon pienempi kuin bakteerimaljassa (33).

Yhteisvaikutuksen syntyyn vaikuttavat metalli-ioneja sisältävän valmisteen koostumus, annos ja annostelutiheys. Kinolonit imeytyvät nopeasti, ja monet tutkimukset ovat osoittaneet, että yhteisvaikutus voidaan välttää ottamalla ensin kinoloniannos ja vähintään 2 tuntia myöhemmin imeytymistä häiritsevä valmiste, esim. rauta (2,3,8). Antasideja ja sukralfaattia otetaan yleensä useita kertoja päivässä ja niitä on todennäköisesti koko ajan ruoansulatuskanavassa, joten yhteisvaikutusta ei voitane täysin välttää annostusajankohtia säätelemällä. Varminta olisikin lopettaa kokonaan metalli-ioneja sisältävien valmisteiden käyttö kinolonikuurin ajaksi. On myös muistettava varoittaa potilaita metalli-ioneja sisältävistä käsikauppalääkkeistä; kinolonien aiheuttamat vatsavaivat saattavat johtaa oma-aloitteiseen antasidien tai sukralfaatin käyttöön. Antasidien ja sukralfaatin sijasta voidaan kinolonien kanssa (enoksasiinia lukuunottamatta) käyttää H2-salpaajia, jotka eivät vaikuta kinolonien imeytymiseen.

KIRJALLISUUTTA

Kirjoittajat

Kirjoittajat
Kari Kivistö
vt. apulaisopettaja
Pasi Lehto
vs. assistentti
Turun yliopisto, biolääketieteen laitos, farmakologian osasto
Pertti J. Neuvonen
professori
Helsingin yliopisto/HYKS, kliinisen farmakologian laitos


Kirjallisuutta
1
) Lehto ja Kivistö, julkaisematon havainto.
2
Janknegt R. Drug interactions with quinolones. J Antimicrob Chemother 1990;26:7-29.
3
Nix DE, Watson WA, Lener ME ym. Effects of aluminum and magnesium antacids and ranitidine on the absorption of ciprofloxacin. Clin Pharmacol Ther 1989;46:700-705.
4
Grasela TH Jr, Schentag JJ, Sedman AJ ym. Inhibition of enoxacin absorption by antacids or ranitidine. Antimicrob Agents Chemother 1989;33:615-617.
5
Frost RW, Lasseter KC, Noe AJ, Shamblen EC, Lettieri JT. Effects of aluminum hydroxide and calcium carbonate antacids on the bioavailability of ciprofloxacin. Antimicrob Agents Chemother 1992;36:830-832.
6
Nix DE, Wilton JH, Ronald B, Distlerath L, Williams VC, Norman A. Inhibition of norfloxacin absorption by antacids. Antimicrob Agents Chemother 1990;34:432-435.
7
Campbell NRC, Kara M, Hasinoff BB, Haddara WM, McKay DW. Norfloxacin interaction with antacids and minerals. Br J Clin Pharmacol 1992;33:115-116.
8
Sörgel F, Kinzig M. Pharmacokinetics of gyrase inhibitors, part 1: Basic chemistry and gastrointestinal disposition. Am J Med 1993;94(suppl 3A):44-55.
9
Shimada J, Shiba K, Oguma T ym. Effect of antacid on absorption of the quinolone lomefloxacin. Antimicrob Agents Chemother 1992;36:1219-1224.
10
Lehto P, Kivistö KT, Neuvonen PJ. The effect of ferrous sulphate on the absorption of norfloxacin, ciprofloxacin and ofloxacin. Br J Clin Pharmacol, painossa.
11
Garrelts JC, Godley PJ, Peterie JD, Gerlach EH, Yakshe CC. Sucralfate significantly reduces ciprofloxacin concentrations in serum. Antimicrob Agents Chemother 1990;34:931-933.
12
Parpia SH, Nix DE, Hejmanowski LG, Goldstein HR, Wilton JH, Schentag JJ. Sucralfate reduces the gastrointestinal absorption of norfloxacin. Antimicrob Agents Chemother 1989;33:99-102.
13
Lubowski TJ, Nightingale CH, Sweeney K, Quintiliani R. Effect of sucralfate on pharmacokinetics of fleroxacin in healthy volunteers. Antimicrob Agents Chemother 1992;36:2758-2760.
14
Neuvonen PJ, Kivistö KT, Lehto P. Interference of dairy products with the absorption of ciprofloxacin. Clin Pharmacol Ther 1991;50:498-502.
15
Kivistö KT, Ojala-Karlsson P, Neuvonen PJ. Inhibition of norfloxacin absorption by dairy products. Antimicrob Agents Chemother 1992;36:489-491.
16
Neuvonen PJ, Kivistö KT. Milk and yoghurt do not impair the absorption of ofloxacin. Br J Clin Pharmacol 1992;33:346-348.
17
Edwards DJ, Bowles SK, Svensson CK, Rybak MJ. Inhibition of drug metabolism by quinolone antibiotics. Clin Pharmacokinet 1988;15:194-204.
18
Schwartz J, Jauregui L, Lettieri J, Bachmann K. Impact of ciprofloxacin on theophylline clearance and steady-state concentrations in serum. Antimicrob Agents Chemother 1988;32:75-77.
19
Rogge MC, Solomon WR, Sedman AJ, Welling PG, Toothaker RD, Wagner JG. The theophylline-enoxacin interaction: I. Effect of enoxacin dose size on theophylline disposition. Clin Pharmacol Ther 1988;44:579-587.
20
Gregoire SL, Grasela TH Jr, Freer JP, Tack KJ, Schentag JJ. Inhibition of theophylline clearance by coadministered ofloxacin without alteration of theophylline effects. Antimicrob Agents Chemother 1987;31:375-378.
21
Parent M, St-Laurent M, LeBel M. Safety of fleroxacin coadministered with theophylline to young and elderly volunteers. Antimicrob Agents Chemother 1990;34:1249-1253.
22
LeBel M, Vallee F, St-Laurent M. Influence of lomefloxacin on the pharmacokinetics of theophylline. Antimicrob Agents Chemother 1990;34:1254-1256.
23
Bowles SK, Popovski Z, Rybak MJ, Beckman HB, Edwards DJ. Effect of norfloxacin on theophylline pharmacokinetics at steady state. Antimicrob Agents Chemother 1988;32:510-512.
24
Ho G, Tierney MG, Dales RE. Evaluation of the effect of norfloxacin on the pharmacokinetics of theophylline. Clin Pharmacol Ther 1988;44:35-38.
25
Grasela TH Jr, Dreis MW. An evaluation of the quinolone-theophylline interaction using the Food and Drug Administration spontaneous reporting system. Arch Intern Med 1992;152:617-621.
26
Segev S, Rehavi M, Rubinstein E. Quinolones, theophylline, and diclofenac interactions with the --aminobutyric acid receptor. Antimicrob Agents Chemother 1988;32:1624-1626.
27
Robson RA. The effects of quinolones on xanthine pharmacokinetics. Am J Med 1992;92(suppl 4A):22-25.
28
Leor J, Matetzki S. Ofloxacin and warfarin. Ann Intern Med 1988;109:761.
29
Linville T, Matanin D. Norfloxacin and warfarin. Ann Intern Med 1989;110:751.
30
Linville D, Emory C, Graves L. Ciprofloxacin and warfarin interaction. Am J Med 1991;90:765.
31
Toon S, Hopkins KJ, Garstang FM, Aarons L, Sedman A, Rowland M. Enoxacin-warfarin interaction: Pharmacokinetic and stereochemical aspects. Clin Pharmacol Ther 1987;42:33-41.
32
Rocci ML Jr, Vlasses PH, Distlerath LM ym. Norfloxacin does not alter warfarin's disposition or anticoagulant effect. J Clin Pharmacol 1990;30:728-732.
33
Lode H. Drug interactions with quinolones. Rev Infect Dis 1988;10(suppl 1):132-136.

Taulukot
1 Taulukko 1
Lääkäriliitto Fimnet Lääkärilehti Potilaanlaakarilehti Lääkäripäivät Lääkärikompassi Erikoisalani Lääkäri 2030