HDL-kolesterolin vaikutus suomalaisten sydäninfarktisairastuvuuteen

Veren kokonaiskolesterolipitoisuus ennusti suomalaisessa aineistossa sekä miesten että naisten sairastuvuutta sydäninfarktiin (1). Suuri HDL-kolesterolipitoisuus sen sijaan näyttäisi suojaavan sepelvaltimotaudilta. Aikaisemmista seurantatutkimuksista 15:ssä on havaittu tilastollisesti merkitsevä käänteinen yhteys HDL-kolesteroliarvon ja sepelvaltimotaudin välillä, lisäksi kolmessa yhteys on ollut käänteinen mutta ei tilastollisesti merkitsevä; yhdessä taas ei ole ilmennyt mitään yhteyttä (2).

Vuoden 1982 FINMONICA-tutkimuksen seuranta-aineistosta analysoitiin seerumin HDL-kolesterolipitoisuuden osuutta sepelvaltimotautiriskiin suomalaisessa väestössä. Tarkoituksena oli myös arvioida raja-arvoja HDL-kolesterolin mittauksia ja terveysneuvontaa varten.

MENETELMÄT

Vuonna 1982 tutkittiin edustava otos Pohjois-Karjalan, Kuopion läänin ja Turun ja Loimaan seutujen 25-64-vuotiaasta väestöstä. Otos oli ositettu iän ja sukupuolen mukaan niin, että tutkittavia kutsuttiin 500 jokaisesta miesten ja naisten kymmenvuotisikäryhmästä. Se käsitti yhteensä 12 000 henkilöä, joista 9 347 osallistui tutkimukseen.

Tutkittaville lähetettiin täytettäväksi lomake, ja sen mukana seuranneessa kirjeessä heitä pyydettiin tulemaan täytetty lomake mukanaan terveyskeskukseen terveystarkastukseen. Tällöin mitattiin verenpaine kaksi kertaa istuvassa asennossa oikeasta olkavarresta viiden minuutin levon jälkeen. Samassa yhteydessä otetusta verinäytteestä mitattiin Kansanterveyslaitoksen biokemian laboratoriossa kolesteroli- ja HDL-kolesterolipitoisuus tuoreesta seerumista. Kolesterolimittauksissa käytettiin entsymaattista menetelmää ja HDL-kolesteroli mitattiin dekstraani-sulfaatti-magnesiumkloridisaostuksen jälkeen (3). Tutkimusmenetelmät on kuvattu tarkemmin aikaisemmin (4).

Kokonaiskolesterolipitoisuuden luokittelussa käytettiin vakiintunutta raja-arvoa. HDL-kolestrolipitoisuudet jaettiin kolmanneksiin erikseen miehillä ja naisilla.

Edellä mainittuihin riskitekijämittauksiin yhdistettiin sairaalan poistorekisteri-ilmoituksista ja kuolinsyytilastoista kyseisten henkilöiden sydäninfarktit vuosilta 1982-1989. Tutkimukseen otettiin mukaan vain ensimmäinen sydäninfarkti poistoilmoitusrekisteristä (kansainvälinen tautiluokitus 410-411) tai kuolema sepelvaltimotautiin (kansainvälinen tautiluokitus 410-414). Seuranta-aika oli keskimäärin 8 vuotta. Henkilöt, jotka olivat ennen riskitekijämittauksia 1982 sairastaneet sydäninfarktin poistettiin analyyseistä.

Aineisto käsitti 4 453 miestä, joista 223 sairastui seuranta-aikana ensimmäiseen sydäninfarktiin. Naisia aineistossa oli 4 622, ja heistä sairastui seuranta-aikana 85.

Monimuuttujamenetelmänä käytettiin logistista regressioanalyysiä. Ikävakiointi on tehty kymmenvuotisikäryhmissä erikseen miesten ja naisten joukossa käyttäen aineiston ikäjakaumaa vakioväestönä.

TULOKSET

Taulukossa 1 on esitetty tutkitun väestön sairastuvuus sydäninfarktiin seerumin HDL-kolesterolitason mukaan ilman ikävakiointia ja ikävakioinnin jälkeen. Ikävakioitu sairastuvuus oli erityisen suuri miehillä, joiden seerumin HDL-kolesterolipitoisuus oli alle 0,7 mmol/l ja pieneni tästä noin puoleen seuraavassa HDL-kolesteroliryhmässä 0,7-0,89 mmol/l. Se oli samalla tasolla myös seuraavassa ryhmässä 0,9-1,09 ja aleni edelleen noin puoleen tätä korkeammalla HDL-kolesterolitasolla. Myös naisilla ilmeni vastaavansuuntainen yhteys. Sydäninfarktiriski väheni HDL-kolesteroliarvon suuretessa. Hyvin pieniä HDL-kolesteroliarvoja oli naisilla vähän, minkä vuoksi infarktitapahtumien satunnaisvaihtelu pienimpien arvojen ryhmissä oli naisilla suuri.

Kokonaiskolesteroliarvon suuretessa miesten sairastuvuus sydäninfarktiin kohosi lineaarisesti kaikissa HDL-kolesteroliluokissa (kuvio 1). Suurimpien kolesteroliarvojen luokassa HDL-kolesterolin merkitys ei kuvion mukaan näyttäisi olevan johdonmukainen. Kyseessä on todennäköisesti sattuma. Tätä käsitystä tukee logistinen regressioanalyysi, jossa kolesteroli- ja HDL-kolesterolitasoilla ei ollut tilastollisesti merkitsevää yhdysvaikutusta. Pienimmän riskin luokissa (kolesteroli alle 5 mmol/l ja HDL-kolesteroli ylimmässä kolmanneksessa) sairastuvuus oli seuranta-aikana noin 1 %, kun se suurimman riskin luokassa (kolesteroli 8 mmol/l tai enemmän ja HDL-kolesteroli alimmassa kolmanneksessa) oli 10 %.

Noin puolet infarktitapahtumista oli ryhmässä, jossa kokonaiskolesteroliarvo on vain lievästi suurentunut (5-6,49 mmol/l) ja lähes toinen puoli ryhmässä, jossa se oli välillä 6,5-7,99 mmol/l (taulukko 2). Näiden ryhmien sisällä noin puolet infarkteista tapahtui HDL-kolesteroliarvojen alimmassa kolmanneksessa ja toinen puoli jakaantui tasan keskimmäiseen ja ylimpään HDL-pitoisuuden kolmannekseen. Ryhmässä, jossa kolesterolipitoisuus oli yli 8 mmol/l, oli vain 14 % infarkteista, sillä vaikka näillä henkilöillä on suuri henkilökohtainen riski sairastua sepelvaltimotautiin, heidän määränsä väestössä oli varsin pieni.

Naisten sairastuvuus sydäninfarktiin oli voimakkaasti yhteydessä HDL-kolesterolipitoisuuteen kaikilla seerumin kokonaiskolesterolitasoilla (kuvio 2). Pienimmän riskin ryhmästä, jossa kolesterolipitoisuus oli alle 5 mmol/l ja HDL-kolesteroli ylimmässä kolmanneksessa, kukaan ei sairastunut siihen seuranta-aikana. Vastaavasti suurimman riskin ryhmästä sairastui noin 6 %.

Naisilla infarktit keskittyivät hiukan voimakkaammin kuin miehillä HDL-kolesterolin alimpaan kolmannekseen: noin 60 % sairastumisista oli tässä ryhmässä (taulukko 2). Huomattava osa oli ryhmässä, jossa kolesteroli oli vain lievästi kohonnut (5-6,49 mmol/l) ja HDL-kolesteroliarvo pieni.

Taulukossa 3 on esitetty logistinen regressiomalli sydäninfarktin ilmaantuvuuden ja riskitekijöiden yhteydestä. Miehillä kokonaiskolesterolin kohoamisen riskisuhde kutakin 1 mmol/l:a kohden oli 1,38, eli kolesteroliarvon suureneminen 1 mmol/l lisäsi riskiä 38 %. HDL-kolesterolin riskisuhde 0,1 mmol/l:a kohden oli 0,89, eli HDL-kolesteroliarvon suureneminen 0,1 mmol/l pienensi infarktiriskiä 11 %. Miesten kokonaiskolesterolin ja HDL-kolesterolin standardoituja kertoimia vertaamalla voi havaita, että ne ovat samaa suuruusluokkaa, joten kolesterolin infarktiriskiä lisäävä vaikutus oli samaa suuruusluokkaa kuin HDL-kolesterolin sydäninfarktiriskiä vähentävä vaikutus.

Naisilla vastaavasti kolesteroliarvon suureneminen 1 mmol/l lisäsi sydäninfarktiriskiä 20 % ja HDL-arvon suureneminen 0,1 mmol/l vähensi sitä 14 %. Standardoituja kertoimia vertaamalla nähdään, että naisilla kokonaiskolesterolin sydäninfarktiriskiä lisäävä vaikutus oli hiukan pienempi kuin HDL-kolesterolin riskiä vähentävä vaikutus.

Verenpaine ja tupakointi ennustivat myös sydäninfarktiin sairastumista. Systolisen verenpaineen nousu 10 mmHg lisäsi riskiä miehillä 17 % ja naisilla 18 %. Tupakointi lisäsi infarktiriskiä 60-70 %.

POHDINTA

Sekä yhdysvaltalaisissa (2) että suomalaisissa (5) suosituksissa poikkeuksellisen pientä HDL-kolesterolipitoisuutta on pidetty yhtenä sydäninfarktin riskitekijänä. Molemmissa maissa tämän raja-arvo- na on käytetty 0,9 mmol/l. National Institute of Healthin HDL-kolesterolia koskeva konsensusraportti kertoo, että raja asetettiin mielivaltaisesti, koska ei ollut esitettävänä sellaista uutta tietoa, joka olisi vaatinut tämän rajan tarkistamista.

Henkilöillä joiden HDL-kolesteroliarvo oli alle suosituksissa esitetyn rajan, olikin tässä aineistossa poikkeuksellisen suuri sydäninfarktiin sairastumisen riski, mutta heitä on väestössä kovin vähän. Erityisesti naisten osalta esitetty raja-arvo ei ole mielekäs, koska sen alle jäävät kolesterolipitoisuudet ovat ainakin suomalaisilla naisilla erittäin harvinaisia, tässä joukossa ilmaantuvien infarktien määrä on pieni ja sen kansanterveydellinen merkitys sen vuoksi vähäinen.

Hiukan yli puolet sydäninfarktitapauksista tuli FINMONICA-aineistossa HDL-kolesterolin alimmasta kolmanneksesta.

Usein on esitetty, ettei lievästi suurentunut veren kolesterolipitoisuus ole kovin merkityksellinen varsinkaan naisilla. Tämän aineiston naisilla 23 % infarkteista tuli niille, joiden kokonaiskolesteroli oli välillä 5-6,49 mmol/l ja HDL-kolesteroli alimmassa kolmanneksessa sekä tämän kokonaiskolesterolipitoisuuden ryhmässä noin 70 % infarkteista tuli niille, joiden HDL-kolesteroliarvo oli alimmassa kolmanneksessa. Miehillä tilanne oli hyvin samansuuntainen, mutta HDL-kolesteroli ei erotellut infarktiriskiä aivan yhtä hyvin kuin naisilla. Siten sydäninfarktiin sairastumisriskin arviointia voidaan parantaa ottamalla huomioon myös HDL-kolesterolitaso. Käytännössä voisi ajatella, että alimpaan kolmannekseen kuuluva HDL-kolesteroliarvo lisää riskiä oleellisesti. Suomalaisessa keski-ikäisessä väestössä alimman kolmanneksen raja oli miehillä 1,06 mmol/l ja naisilla 1,3 mmol/l.

Vaikka pystymme ennustamaan paremmin sydäninfarktiin sairastumisen riskiä ottamalla huo-mioon HDL-kolesterolin, tähän liittyy kansanterveyden kannalta kolme kysymystä: Missä määrin ja millä keinoin pystymme vaikuttamaan HDL-kolesteroliin? Vähentääkö HDL-kolesterolipitoisuuden suurentaminen sydäninfarktien määrää? Pystymmekö mittaamaan HDL-kolesterolin riittävän luotettavasti kliinistä työtä ajatellen?

Ensimmäisen kysymyksen osalta näyttää siltä, että laihduttaminen lisää ylipainoisilla HDL-kolesterolia (6). Kontrolloidussa tutkimuksessa, jossa 131 miestä vähensi ylipainoa vuoden aikana ruokavaliota muuttamalla, HDL-kolesterolipitoisuus lisääntyi keskimäärin 0,13 mmol/l. Ryhmässä, joka laihdutti lisäämällä liikuntaa, lisääntymien oli samaa luokkaa. Näyttääkin siltä, että laihtuminen olisi määräävä tekijä HDL-kolesterolipitoisuuden suurentamisessa myös liikunnan avulla. On kuitenkin näyttöä siitä, että aerobinen lihasliikunta sinänsä lisäisi HDL-kolesterolin määrää riippumatta painonpudotuksesta (7). Sen sijaan pelkkä lihasvoiman lisääminen ilman laihtumista ei näytä vaikuttavan veren rasvoihin (8). Liikunnan vaikutuksia selvittäneet tutkimukset ovat antaneet hyvin vaihtelevia tuloksia (9), mutta yhteenvetona voidaan sanoa, että kuntoa kohentava liikunta, varsinkin, jos siihen liittyy ylipainon vähentäminen lisää HDL-kolesterolia 0,13-0,25 mmol/l (10-20 %).

Tupakoinnin lopettaminen suurentaa HDL-kolesterolipitoisuutta. MRFIT-aineistossa tupakoinnin lopettaneiden HDL-kolesterolipitoisuus suureni 0,063 mmol/l suhteessa tupakointia jatkaneisiin (10). Useat lopettaneet kuitenkin lihoivat, mikä vähentää HDL-kolesterolipitoisuuden suurenemista. On myös viitteitä siihen, että passiivinen tupakointi pienentäisi HDL-kolesterolipitoisuutta (11).

Myös ruokavaliolla näyttää olevan vaikutusta veren HDL-kolesterolipitoisuuteen. LDL-kolesteroliin voidaan vaikuttaa ruokavalion rasvahappokoostumusta muuttamalla. HDL-kolesterolia näyttää energiansaannin ja -kulutuksen suhde säätelevän voimakkaammin kuin rasvan laatu.

Yhteenvedossaan Denke (12) toteaa epidemiologisten ja kokeellisten tutkimusten perusteella, että energiatasapainon lisäksi rasvojen kokonaismäärä näyttää lisäävän ja hiilihydraattipitoinen ruokavalio vähentävän HDL-kolesterolia.

Uusimmassa muutaman sadan ruokavaliokokeen meta-analyysissään Hegsted ym. (13) toteavat, että eri rasvahappojen vaikutusta HDL-kolesteroliin ei voi nyt julkaistujen tutkimusten perusteella päätellä. Tulokset ovat keskenään ristiriitaisia.

Ilmeisesti tarvittaisiin koeasetelmia, joissa yritettäisiin katsoa ruokavalion vaikutusta nimenomaan HDL-kolesteroliin. Tähän asti julkaistuissa tutkimuksissa tämä vaikutus on ollut yleensä sivujuonne, jolloin tuloksistakin muodostuu helposti ristiriitaisia, riippuen siitä mitä tekijöitä kokeessa on kontrolloitu ja mitä ei. Koska LDL-kolesterolin vähentämisen merkitys on hyvin dokumentoitu (5) tulee suositeltavan ruokavalion ensisijaisesti pienentää veren LDL-kolesterolipitoisuutta.

Onko veren HDL-kolesterolipitoisuuden suurentamisesta hyötyä, on vaikeampi ongelma. Simon työtovereineen on käynyt läpi 15 sepelvaltimotaudin primaari- ja 23 sekundaaripreventiotutkimusta yrittäen arvioida tätä (14).

Yhtään primaari- tai sekundaaripreventioon tähtäävää kokeellista tutkimusta, jonka tutkimusase-telma olisi suunniteltu HDL-kolesterolipitoisuuden suurentamisen merkityksen arvioimiseksi, ei Simonin työryhmän mukaan ollut. Vain kahdessa tutkimuksessa oli mitattu ja ilmoitettu HDL-kolesterolin vaikutus tuloksiin. Helsinki Heart Studyssa HDL-kolesterolipitoisuuden suureneminen 1 % oli yhteydessä sepelvaltimotaudin vähenemiseen 2,2 %, ja Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trialissa HDL-kolesterolipitoisuuden suureneminen 1 % vähensi sairastuvuutta 0,6 %.

Sekundaaripreventiotutkimuksia oli julkaistu 23, joista neljässä oli arvioitu HDL-kolesterolin muutoksen vaikutusta ateroskleroosin muutoksiin. Kolmessa HDL-kolesterolin lisääntyminen oli käänteisesti yhteydessä ateroskleroosin etenemiseen.

Tutkimusten havainnot tukevat ajatusta, että HDL-kolesterolipitoisuuden suurentaminen olisi hyödyllistä. Lopullisena näyttönä niitä ei kuitenkaan voitane pitää. Tarvitaan parempia analyyseja jo olemassa olevista tutkimuksista ja uusia kokeellisia tutkimuksia, joissa lähtökohtana olisi nimenomaisesti tutkia pienen HDL-kolesterolipitoisuuden suurentamisen vaikutusta.

Toisaalta, erilaisten väestöjen vertailuissa suuri HDL-kolesterolipitoisuus on yhteydessä suureen kokonaiskolesterolipitoisuuteen eikä sen suojaavaa vaikutusta väestötasolla ei ole havaittu. Pikemminkin päinvastoin: väestöissä, joiden HDL-kolesterolitaso on korkea myös kuolleisuus sydäninfarktiin on suurempi kuin väestöissä, joiden keskimääräinen HDL-kolesteroliarvo on pieni (15).

HDL-kolesterolin suojavaikutuksen fysiologisena mekanismina oletetaan olevan kolesterolin takaisinkuljetus muualta elimistöstä maksaan. Tämän perusteella voisi ajatella, että HDL-kolesterolipitoisuuden suurentaminen olisi infarktiriskin kannalta myönteistä. Tämä takaisinkuljetustehtävä voisi selittää miksi HDL-kolesteroli ennustaa sydäninfarktiriskiä väestöjen sisällä mutta ei niiden välillä. Väestöissä, joiden LDL-kolesterolitaso on lähinnä ruokavaliosta johtuen kohonnut, HDL-kolesteroli lisääntyy kuljettaakseen verenkierrosta runsaan ylimääräisen kolesterolin takaisin maksaan. Toisin sanoen kun kolesterolijätettä syntyy paljon, tarvitaan myös suuri jätteenkuljetusjärjestelmä, jota suuri HDL-kolesterolipitoisuus kuvaa. Henkilöt, joilla tämä jätteenkuljetusjärjestelmä toimii tehokkaammin pärjäävät väestön sisäisissä vertailuissa paremmin. On myös esitetty, että HDL-kolesteroli olisi lähinnä osoitus runsastriglyseridisten lipoproteiinipartikkeleiden aiheuttamasta riskistä eikä sillä olisi itsenäistä patogeneettistä merkitystä (16).

Jos lähdetään siitä konservatiivisesta ajatuksesta, että HDL-kolesteroli on pelkkä riskin indikaattori, eikä sen lisääminen välttämättä vähennä infarktiriskiä, on sen mittaaminen perusteltavissa siten, että ehkäisytoimenpiteitä ja niiden intensiteettiä voidaan paremmin kohdistaa suuremmassa riskissä oleviin ryhmiin. Tällöin tulisi kiinnittää huomiota henkilöihin, joilla kolesterolitaso on vain lievästi koholla, mutta joiden HDL-kolesteroliarvo on alimmassa kolmanneksessa. Kolmanneksen rajana voitaisiin pitää miehillä hiukan pyöristäen 1,1 mmol/l ja naisilla 1,3 mmol/l.

Jos taas lähdetään siitä, että HDL-kolesterolipitoisuuden lisääminen vähentää sydäninfarktiin sairastumisen riskiä, tulisi edellä mainittuun ryhmään kuuluville suositella tarpeen mukaan tupakoinnin lopettamista, liikunnan lisäämistä ja laihduttamista. Koska näitä toimenpiteitä voidaan suositella muistakin syistä, ei käytännön hoitotoimenpiteiden kannalta liene paljonkaan merkitystä sillä, mikä HDL-kolesterolin patogeeninen rooli itse asiassa on. Tilanne muuttuu toiseksi, jos harkitaan HDL-kolesterolipitoisuuden lisäämistä lääkityksen avulla. Myös alkoholinkäyttö näyttäisi lisäävän veren HDL-kolesterolipitoisuutta. Alkoholinkäytölle tulisi pääsääntöisesti etsiä parempia syitä - riippumatta siitä, uskommeko HDL-kolesterolin olevan pelkkä indikaattori vai etiologinen tekijä.

Kolmas varsinkin kliinisessä työssä eteen tuleva ongelma on tarkkuus, jolla HDL-kolesterolia laboratorioissa voidaan mitata. Minimitavoitteeksi asetetaan usein +- 10 %, jolloin pelkkä laboratoriovirhe on keskimäärin 0,2-0,3 mmol/l (17). Virhe suurenee vielä, jos määrityksessä käytetään eri menetelmiä tai vaihdetaan laboratoriosta toiseen. Kun otetaan huomioon, kuinka vähän eri toimenpiteet vaikuttavat HDL-kolesteroliarvoon, on kyseenalaista, voidaanko yhden potilaan elämäntapamuutosten vaikutusta kliinisessä työssä luotettavasti mitata. Siten potilaalle ei ole syytä kertoa, että teette nyt nämä muutokset elämässänne ja sitten kuukauden kuluttua katsomme kuinka HDL-kolesterolipitoisuus on suurentunut. Useimmissa tapauksissa myönteisetkin muutokset jäävät piiloon laboratoriovirheen sisälle.

Riskin arvioinnissa sen sijaan laboratoriotarkkuus on riittävä: tutkitut voidaan kohtuullisen luotettavasti luokitella esimerkiksi pienen, keskitason ja suuren riskin ryhmiin.

HDL-kolesterolin mittaaminen parantaa sydäninfarktiriskin arviointia oleellisesti. Sen perusteella toimenpiteiden tehokkuutta voidaan säädellä oikeisiin väestöryhmiin. Myös henkilöille, joiden HDL-kolesteroliarvo on pieni, ensisijaista on LDL-kolesterolipitoisuuden pienentäminen ruokavaliolla sekä muiden sepelvaltimotaudin riskitekijöiden vähentäminen.

Veren HDL-kolesterolipitoisuuden lisäämiseksi suositellaan liikuntaa, tupakoinnin lopettamista ja tarvittaessa laihdutusta. Heikon mittaustarkkuuden vuoksi potilaalle ei kannattane antaa suuria toiveita, että suositeltujen elintapamuutoksien vaikutusta voitaisiin nähdä laboratoriokokeissa.

KIRJALLISUUTTA