Alkuperäis­tutkimus 8/1994 vsk 49 s. 791

Indometasiini-depottabletit ja tavalliset indometasiinikapselit reumasairauksien pitkäaikaishoidossa

Tulehduksellisten reumasairauksien pitkäaikaishoitoon käytettäviä indometasiini-depottabletteja ja tavallisia indometasiinikapseleita verrattiin avoimessa monikeskustutkimuksessa. Tutkimukseen osallistui 156 potilasta, joista 122 jatkoi koko 6 kuukauden seurannan loppuun. Lääkkeiden tehossa ei ollut merkitseviä eroja. Indometasiini-depottabletteja saaneilla potilailla esiintyi vähemmän keskushermostoperäisiä sivuvaikutuksia. Myös sivuvaikutusten kokonaismäärä oli depottabletteja käyttäneillä potilailla pienempi kuin tavallisia kapseleita käyttäneillä, mutta ero ei ollut tilastollisesti merkitsevä.

Reijo LuukkainenKalevi KaarelaPekka SalorantaAnn-Christine Bäckström Jukka MartioMatti AhonenKari LehtinenOlli MutruEeva Nykänen Pekka NykänenJyrki PesonenPentti RuotsalainenRaili Talonen Raija VoipioAriel Gordin

Indometasiini on ollut käytössä Suomessa vuodesta 1965 lähtien. Se on todettu tehokkaaksi tulehduskipulääkkeeksi lukuisissa tutkimuksissa ja pitkäaikaisessa kliinisessä käytössä. Indometasiinin, kuten muidenkin tulehduskipulääkkeiden käyttöä ovat rajoittaneet sivuvaikutukset, etenkin keskushermoston ja maha-suolikanavan oireet (1). Lääkettä oli aikaisemmin saatavissa ainoastaan lyhytvaikutteisessa muodossa gelatiinikapseleina. Niistä vaikuttava lääkeaine vapautuu nopeasti mahassa ja saavuttaa huippupitoisuuden seerumissa 1/2-2 tunnissa. Puoliintumisaika on noin 4 tuntia ja vaikutusaika 6-8 tuntia (2). Keskushermostoperäisten sivuvaikutusten on esitetty liittyvän lääkeaineen nopeaan pitoisuuden nousuun ja korkeisiin huippupitoisuuksiin seerumissa (3,4).

Indometasiinista on kehitetty pitkävaikutteinen depottabletti, joka sisältää lukuisia kalvon ympäröimiä indometasiinihiukkasia. Tabletti hajoaa pääosin ohutsuolessa, mistä indometasiini imeytyy. Depottableteista indometasiini imeytyy hitaammin. Annostuksella 50 mg aamuin ja illoin saavutetaan matalammat seerumin huippupitoisuudet ja korkeammat minimipitoisuudet kuin lyhytvaikutteisilla indometasiinikapseleilla (annostus 25 mg aamuisin ja iltapäivisin sekä 50 mg iltaisin) (4). Indometasiini-depottablettien on todettu eräissä tutkimuksissa olevan yhtä tehokkaita ja aiheuttavan vähemmän keskushermostoperäisiä sivuvaikutuksia kuin lyhytvaikutteisten indometasiinivalmisteiden (4-6).

Tässä avoimessa kymmenen keskuksen monikeskustutkimuksessa pyrittiin selvittämään indometasiini-depottablettien siedettävyyttä, sivuvaikutuksia, potilaan hoitomyöntyvyyttä ja tehoa pitkäaikaiskäytössä verrattuna tavalliseen indometasiinilääkitykseen.

POTILAAT

Tutkimukseen otettiin 17-69-vuotiaita nivelreumaa, selkärankareumaa ja psoriaasiartriittia sairastavia potilaita, joille pitkäaikainen indometasiinihoito katsottiin aiheelliseksi. Tutkimusaineisto käsitti 156 potilasta, joista 119 sairasti ARA:n kriteereiden mukaista varmaa tai klassista nivelreumaa (7), 32 selkärankareumaa (8) ja 4 psoriaasiartriittia. Poissulkukriteereinä olivat aikaisempi maha- tai pohjukaissuolen haava tai näihin viittaava oireisto, allergia tulehduskipulääkkeille, huono indometasiinin sieto, munuais- tai maksasairaus, raskaus ja imetys. 153 potilasta käytti ennen tutkimuksen alkua jotain antireumaattista peruslääkettä. Oraalista glukokortikoidia käytti 15 indometasiini-depotryhmän ja 18 tavallisen indometasiiniryhmän potilasta.

MENETELMÄT

Potilaat satunnaistettiin jompaan kumpaan lääkitysryhmään käyttämällä satunnaislukutaulukkoa. Lääkitysryhmät tasapainoitettiin 10 potilaan välein niin, että kukin lääkäri hoiti kumpaankin ryhmään kuuluvia potilaita. Taulukossa 1 nähdään potilaiden diagnoosi, ikä ja sairauden kesto. 79 potilasta sai 6 kuukauden ajan indometasiini-depottabletteja (Indometin 50 mg depottabl., Lääketehdas Orion) 50 mg aamuin ja illoin, ja 77 sai tavallisia indometasiinikapseleita (Indocid 25 mg, MSD) yhden aamulla, yhden päivällä ja kaksi illalla. Jos potilas ei sietänyt kahta 25 mg:n indometasiinikapselia illalla, voitiin annos pienentää yhteen kapseliin.

Antireumaattisten peruslääkkeiden ja glukokortikoidien annokset pidettiin mahdollisimman muuttumattomina tutkimuksen ajan. Muiden tulehduskipulääkkeiden käyttö lopetettiin. Lisälääkitykseksi sallittiin parasetamoli (Para-Tabs, Lääketehdas Orion), ja sen käyttö kirjattiin. Potilaat tutkittiin seurannan alussa ja 1, 3 ja 6 kuukauden kuluttua seurannan alkamisesta. Tutkimuksen aikana potilaat kirjasivat sivuvaikutuksiaan ja parasetamolin käyttöä potilaskorttiin ja ilmoittivat joka käynnin yhteydessä näistä hoitavalle lääkärille. Erityisesti seurattiin keskushermoston ja maha-suolikanavan oireita. Tutkimustulosten analyysin yhteydessä sivuvaikutukset luokiteltiin kolmeen ryhmään: keskushermostolliset, maha-suolikanavan ja muut oireet (taulukko 4).

Tutkimuksen alussa ja kontrollikäynneillä tehtiin seuraavat laboratoriotutkimukset: veren hemoglobiini, valkosolut, trombosyytit; seerumin ALAT, ASAT, alkaalinen fosfataasi; virtsan proteiini ja glukoosi sekä ulosteen veri (Feca test).

Kliinisen tehon mittoina käytettiin potilaan ilmoittamaa aamujäykkyyden kestoa, potilaan subjektiivista arviota, lääkärin arviota lääkkeen tehosta ja parasetamolin käyttöä.

TULOKSET

Kuusi kuukautta kestäneessä tutkimuksessa 79 potilasta sai indometasiini-depottabletteja ja 77 potilasta tavallisia indometasiinikapseleita. Taulukossa 2 esitetään potilaiden ja lääkärin arvio lääkityksen tehosta. Ryhmien välillä ei ollut merkitseviä eroja. Myöskään aamujäykkyyden kestossa tai paraset-amolin käytössä eivät ryhmät poikenneet merkitsevästi toisistaan. Indometasiini-depottabletteja käyttävien ryhmästä jatkoi 6 kuukautta kestäneen seurannan loppuun 60 potilasta (75,9 %) ja tavallista indometasiinia käyttävien ryhmästä 62 potilasta (80,5 %).

Taulukosta 3 nähdään tutkimuksen keskeyttäneet potilaat. Kaikkiaan keskeytti 34 potilasta, ja ryhmien välillä ei ollut merkitseviä eroja. Vakavampien sivuvaikutusten vuoksi keskeytti lääkityksen 3 potilasta kummastakin ryhmästä. Tällaisiksi katsottiin voimakas päänsärky, voimakkaat vatsakivut ja trombosytopenia yhdellä potilaalla. Lääkityksen yhteyttä trombosytopeniaan ei kuitenkaan voitu varmistaa.

Taulukosta 4 nähdään sivuvaikutukset eri ryhmissä. Tavallista indometasiinia saaneilla oli enemmän keskushermostoperäisiä sivuvaikutuksia (n = 23) kuin indometasiini-depottabletteja saaneilla potilailla (n = 18). Sivuvaikutusten kokonaismäärä oli suurempi tavallista indometasiinia saavien ryhmässä, mutta erot eivät olleet tilastollisesti merkitseviä.

Tutkimuksen aikana ei veren hemoglobiinin tai valkosolujen määrissä ollut merkitseviä muutoksia. ASAT ja alkaalinen fosfataasi olivat joillakin potilailla vähän koholla, mutta lääkitystä voitiin jatkaa. Ulosteen veri oli tutkimuksen aikana jossakin vaiheessa positiivinen 10:llä indometasiini-depottabletteja saaneella potilaalla ja 14:llä tavallista indometasiinia saaneella potilaalla.

DEPOTTABLETEILLA VÄHEMMÄN SIVUVAIKUTUKSIA

Nivelreuman, selkärankareuman ja psoriaasiartriitin vallitseva oire on krooninen kipu, josta toiminnalliset rajoituksetkin osittain johtuvat. Nykyisen hoitokäytännön mukaan potilas pyritään saamaan jo varhaisessa vaiheessa oireettomaksi tehokkaalla peruslääkityksellä. Koska peruslääkkeet tehoavat hitaasti ja vain osalle potilaista, joudutaan miltei kaikkia tulehduksellisia reumasairauksia sairastavia potilaita hoitamaan myös tulehduskipulääkkeillä.

Lue myös

Nykyisin on Suomessa käytössä 15 tulehduskipulääkettä, mutta niiden kaikkien ongelmina ovat sivuvaikutukset. Indometasiinia on pidetty tulehduskipulääkkeiden referenssilääkkeenä (2), jonka teho on yleisesti tunnustettu. Sen sivuvaikutusten vähentämiseksi on kehitetty peräpuikkoja ja pitkävaikutteisia kapseleita (9,10). Ne eivät ole olleet kliinisesti tyydyttäviä ja ovat aiheuttaneet yhtä paljon sivuvaikutuksia kuin tavalliset kapselivalmisteet. Tässä tutkimuksessa lääkkeet osoittautuivat yhtä tehokkaiksi. Lääkityksen tehoa, aamujäykkyyttä, lääkityksen lopettamista tehottomuuden vuoksi tai parasetamolin käyttöä koskevissa potilas- ja lääkäriarvioissa ei ollut merkitseviä eroja ryhmien välillä.

Indometasiini-depottabletteja saaneilla potilailla oli vähemmän sivuvaikutuksia kuin tavallisia indometasiinikapseleita saaneilla. Keskushermostoperäisten sivuvaikutusten pienempi määrä depottabletteja saaneiden ryhmässä johtuu ilmeisesti siitä, että depottabletteja käytettäessä ovat lääkkeen huippupitoisuudet matalammat kuin tavallisia kapseleita käytettäessä. Hoitomyöntyvyys oli hyvä, koska 75,9 % indometasiini-depottabletteja ja 80,5 % tavallista indometasiinia käyttäneistä potilaista jatkoi 6 kuukautta kestäneen seurannan loppuun. Sivuvaikutusten vuoksi keskeytti yhtä suuri määrä potilaita kummassakin ryhmässä. Keskeyttäneiden kokonaismäärä oli depottabletteja saaneilla hieman suurempi, mutta syy tähän jäi epäselväksi.

FDA:n julkaisemassa selvityksessä (11), jossa oli käytetty neljää eri tulehduskipulääkettä, vain 15-40 %:n potilaista raportoitiin jatkaneen hoitoa pitkäaikaistutkimuksissa koko seuranta-ajan (6-12 kuukautta). Uusimpien tutkimusten mukaan (12, 13) indometasiini ei ole suurimpia mahahaavariskin aiheuttajia; se oli 11:n tavallisimmin käytetyn tulehduskipulääkkeen riskilistalla vasta seitsemäntenä. Tilastollisesti merkitseviä eroja eri lääkkeiden välillä ei tosin todettu.

Indometasiinilla on jatkuvasti tärkeä merkitys reumasairauksien ja monien kiputilojen hoidossa. Kuten aikaisempikin tutkimus (4), myös tämä tutkimus viittaa siihen, että käyttämällä 50 mg:n indometasiini-depottabletteja keskushermostoon kohdistuvat sivuvaikutukset saattavat vähentyä ja potilaan hoitomyöntyvyys näin ollen parantua. Lisäksi indometasiinin annostus voidaan harventaa kahdeksi kerraksi vuorokaudessa lääkkeen tehon huononematta.

KIRJALLISUUTTA

Kirjoittajat

Kirjoittajat
Reijo Luukkainen
dosentti, ylilääkäri
Satalinnan sairaala
Kalevi Kaarela
dosentti, apulaisylilääkäri
Reumasäätiön sairaala
Pekka Saloranta
LL, terveyskeskuslääkäri
Kuopion terveyskeskus
Ann-Christine Bäckström
FT, tutkimuspäällikkö
Orion-Farmos lääketeollisuus
Jukka Martio
dosentti, ylilääkäri
Reumasäätiön sairaala
Matti Ahonen
LL, terveyskeskuslääkäri
Hämeenlinnan terveyskeskus
Kari Lehtinen
dosentti, osastonlääkäri
Reumasäätiön sairaala
Olli Mutru=
LL, erikoislääkäri
Kuopion yliopistollinen keskussairaala
Eeva Nykänen
LL, kuntoutusylilääkäri
Savonlinnan keskussairaala
Pekka Nykänen
LKT
Helsingin ympäristön reumatoimisto
Jyrki Pesonen
LL
Tampereen reumatoimisto
Pentti Ruotsalainen
LL, erikoislääkäri
Oulun terveyskeskus
Raili Talonen
LL, osastonlääkäri
Satalinnan sairaala
Raija Voipio
LL, vastaava lääkäri
Helsingin ympäristön reumatoimisto
Ariel Gordin
dosentti, osastopäällikkö
Orion-Farmos lääketeollisuus


Kirjallisuutta
1
) hypertyreoosin hoito
2
) 2 potilasta ei tullut kontrolliin
3
Baber N, Halliday LDC, Van Den Heuvel WJA ym. Indomethacin in rheumatoid arthritis: clinical effects, pharmacokinetics and platelet studies in responders and nonresponders. Ann Rheum Dis 1979;38:128-137.
4
Kaarela K, Lehtinen K, Mäkisara P ym. Pharmacokinetics and tolerance of slow-release indomethacin tablets in rheumatoid arthritis. Eur J Clin Pharmacol 1982;23:349-351.
5
Lehtinen K, Kaarela K, Mäkisara P, Holttinen K, Gordin A. Tolerability and efficacy of a slow-release indomethacin tablet in ankylosing spondylitis. Br J Rheumatol 1984;23:52-56.
6
Lehtinen K, Kaarela K, Ahonen M ym. A six-month follow-up study of a slow-release indomethacin tablet in rheumatic diseases. Clin Rheumatol 1987;6:606-607.
7
Ropes MW, Bennet GA, Cobb S, Jacox, Jessar RA. 1958 revision of diagnostic criteria for rheumatoid arthritis. Bull Rheum Dis 1958;9:175-176.
8
Bennet PH, Burch TA. Ankylosing spondylitis. Kirjassa: Bennet PH, Wood PHN, toim. Population studies of the rheumatic diseases. Amsterdam: Excerpta Medica Foundation l968;456.
9
Iversen O, Fowels M, Vlieg M, Schmidt N, Wigley R. Sustained release indomethacin: a double-blind comparison with indomethacin suppositories. NZ Med J 1981;93:261-262.
10
Vignon E, Chapuy MC. Biodisponibilité de l'indometacine, étude d'une preséntation effect retard. Rev Rhum Mal Osteoartic 1979;46:505-508.
11
Idänpään-Heikkilä JA. A review of safety information obtained from phases I-II and phase III clinical investigations of sixteen selected drugs. U.S. Department of Health and Human Services, Rockville 1983.
12
Griffin MR, Piper JM, Daugherty JR, Snowden M, Ray WA. Nonsteroidal anti-inflammatory drug use and increased risk for peptic ulcer disease in elderly persons. Ann Int Med 1991;114:457-463.
13
Geis GS, Stead H, Wallemark C-B, Nicholson PA. Prevalence of mucosal lesions in the stomach and duodenum due to chronic use of NSAID in patients with rheumatoid arthritis or osteoarthritis, and interim report on prevention by misoprostol of diclofenac associated lesions. J Rheumatol 1991;18(suppl28):11-14.

Taulukot
1 Taulukko 1
2 Taulukko 2
3 Taulukko 3
Lääkäriliitto Fimnet Lääkärilehti Potilaanlaakarilehti Lääkäripäivät Lääkärikompassi Erikoisalani Lääkäri 2030