Lääkehoito - luultua yleisempi hyponatremian syy

Hyponatremia on ongelmallinen löydös kliinisessä työssä. Seerumin natriumpitoisuuden vähäisyys voi johtaa pysyvään aivovaurioon tai jopa kuolemaan - samoin hyponatremian taitamaton korjaaminen. Lisäksi hyponatremia voi olla ensimmäinen vihje hengenvaarallisesta sairaudesta, kuten pahanlaatuisesta kasvaimesta tai lisämunuaisen vajaatoiminnasta. Hyponatremian toteaminen johtaakin usein laajoihin etiologisiin tutkimuksiin ja sairaalahoidon pitkittymiseen. Kuitenkin hyponatremian syy voi olla helposti todettavissa, jos se johtuu potilaan käyttämästä lääkityksestä.

Monien lääkkeiden sivuvaikutuksena on kuvattu hyponatremiaa, mutta ilmiön yleisyydestä on vähän tietoa. Koska lääkkeiden käyttö ja haittavaikutusten riskiä lisäävä useiden lääkkeiden samanaikainen käyttö ovat lisääntyneet, selvitimme lääkkeiden osuutta merkittävän hyponatremian aiheuttajina suuren sairaalan aineistossa.

AINEISTO JA MENETELMÄT

Tutkimus tehtiin Peijaksen sairaalassa, joka on kaikki erikoisalat kattava Vantaan ja Keravan noin 195 000:ta asukasta palveleva aluesairaala. Terveyskeskuksen päivystys on järjestetty sairaalan poliklinikan yhteyteen, ja se käyttää samaa laboratoriota kuin sairaala. Sairaalan ja Vantaan terveyskeskuksen sairauskertomus on ATK-pohjainen.

Tutkimusaineistoon hyväksyttiin potilaat, joiden seerumin natriumpitoisuus oli 125 mmol/l tai pienempi. Lievät hyponatremiatapaukset jätettiin tutkimuksen ulkopuolelle, koska tila on usein ohimenevä ja satunnaisten syiden aiheuttama. Tietokonehaku 18 kuukauden ajalta, 1.11.1992-30.4.1994, löysi 143 aikuispotilasta, joiden seerumin natriumpitoisuus oli 125 mmol/l tai vähemmän ainakin yhdessä näytteessä. Kolme potilasta suljettiin ilmeisen virheellisen tuloksen takia tutkimuksen ulkopuolelle. Näiden potilaiden seerumin natriumpitoisuus oli yhdessä näytteessä huomattavan pieni ja seuraavassa kontrollinäytteessä normaali.

Tutkijat selvittivät järjestelmällisesti kunkin potilaan hyponatremian todennäköisen syyn käyttäen lähdetietona sairauskertomuksia ja laboratoriotuloksia. Hyponatremian mahdollisia syitä, joita tutkimuksessa kirjattiin, olivat nestehukka, hyponatreemisten nesteiden runsas nauttiminen (polydipsia tai runsas alkoholinjuonti), laskimonsisäinen nestehoito, sydämen tai maksan vajaatoiminta, munuaistauti, hyperglykemia, hypokortisolismi ja epätarkoituksenmukaista antidiureettisen hormonin eritystä aiheuttava pahanlaatuinen kasvain, keuhko- tai aivosairaus. Lääkitystä pidettiin hyponatremian syynä, jos hyponatremia ilmeni jonkin hyponatremiaa tunnetusti aiheuttavan lääkkeen käytön aikana, hyponatremia korjaantui lääkkeen käytön loputtua eikä muuta hyponatremiaa aiheuttavaa syytä löytynyt. Hyponatremiaa aiheuttavina lääkkeinä otettiin huomioon tiatsididiureetti (mukaan lukien triamtereeni, amiloridi ja indapamidihemihydraatti), karbamatsepiini, okskarbatsepiini, klooripropamidi, tolbutamidi, haloperidoli, trisyklinen masennuslääke, tioridatsiini, fluoksetiini, sertraliini, vinkristiini, vinblastiini, syklofosfamidi ja tulehduskipulääke (1,2). Jos potilaalla oli useita hyponatremiaa edistäviä tekijöitä, kirjattiin hyponatremian aiheuttajaksi tärkeimmäksi arvioitu syy. ATK-pohjaisesta sairauskertomuksesta oli mahdollista seurata sekä terveyskeskuksessa että sairaalassa saatuja laboratoriotuloksia ja lääkemääräyksiä. Useimmille potilaille oli kertynyt hyponatremiavaihetta edeltävinä vuosina paljon laboratoriotutkimustuloksia, joiden joukossa oli tavallisesti myös seerumin elektrolyyttimäärityksiä. Kaikkien potilaiden mahdollisia terveyskeskus- tai sairaalakontakteja seurattiin vähintään 6 kuukautta hyponatremiavaiheen jälkeen.

Seerumin natrium määritettiin käyttäen Hitachin automaattisen analysaattorin (malli 717) vakioitua elektrolyyttiyksikköä. Näytteen laimennussuhde oli 1:31. Tuloksen laskennassa ei käytetty ISE-kompensaatiota. Vuonna 1993 Peijaksen sairaalassa tehtiin 16 500 seerumin natriummääritystä.

Tutkimussuunnitelman hyväksyi Peijaksen sairaalan eettinen toimikunta.

TULOKSET

Vaikea hyponatremia (S-Na <= 125 mmol/l) oli 140 potilaalla Peijaksen sairaalan laboratoriossa 18 kuukauden aikana tehdyissä määrityksissä. Yleistilan heikkeneminen, huimaus, sekavuus ja kaatuilu olivat yleisiä oireita, ja kaikki tutkimusaineiston potilaat oli otettu sairaalahoitoon. Kahdella potilaalla (S-Na 118 ja 109 mmol/l) oli sairaalaan tullessaan lonkkamurtuma. Toinen potilaista kuoli erilaisten komplikaatioiden jälkeen. Yhdelle potilaalle (S-Na 113 mmol/l) jäi pysyvä dysfasia, ja neurologi arvioi sen johtuneen 6 kuukautta jatkuneesta hyponatremiasta.

Lääke oli hyponatremian pääasiallinen aiheuttaja 29 %:lla potilaista (taulukko 1). Sydämen tai maksan vajaatoiminta, jonka hoitona oli furosemidi- ja/tai spironolaktonilääkitys, oli 19 %:lla potilaista. Koska sekä sydämen että maksan vajaatoiminta voi johtaa ilman diureettilääkitystäkin hyponatremiaan, ei näiden potilaiden hyponatremiaa luokiteltu lääkityksestä johtuvaksi. Runsaasta alkoholinkäytöstä ja sen seurauksena syntyneistä komplikaatioista (haimatulehdus, keuhkokuume) hyponatremia johtui 23 %:lla potilaista. Akuutti kirurginen sairaus, leikkaus tai laskimonsisäinen nestehoito oli syynä hyponatremiaan 10 %:lla potilaista. Etäpesäkkeitä lähettänyt pahanlaatuinen kasvain ja vaikea keuhkosairaus (COPD tai keuhkokuume) katsottiin kumpikin hyponatremian syyksi 5 %:lla potilaista. Hyponatremian syy oli 8 %:lla potilaista jokin muu kuin edellä lueteltu. Kolmella potilaalla oli vaikea ripuli, kahdella psykoottisella potilaalla polydipsia ja kolmella potilaalla kallonsisäinen sairaus. Yhtään hyperglykemiasta johtuvaa seerumin natriumpitoisuuden pienenemistä ("pseudohyponatremia") ei löytynyt tutkimuksessa.

Lääkeaineen aiheuttama hyponatremia oli 40 potilaalla (29 %). Monella näistä potilaista oli jokin hyponatremiaa edistävä lisätekijä, kuten infektio, jonka aikana jo ennestään pieni seerumin natriumpitoisuus pieneni edelleen. Tiatsididiureetti (ja/tai kaliumia säästävä diureetti) oli yleisin hyponatremiaa aiheuttaneista lääkeaineista. Sitä oli käyttänyt 31 potilasta. Potilaiden keski-ikä oli 74,3 vuotta, ja enemmistö (n = 26) potilaista oli naisia. Hydroklooritiatsidia oli käyttänyt 2 potilasta, hydroklooritiatsidi-amiloridihydrokloridivalmistetta 24 potilasta, triamtereenia 1 potilas, trikloorimetatsidi-triamtereenivalmistetta 3 potilasta ja 1 potilas indapamidihemihydraattia. Karbamatsepiini tai okskarbatsepiini oli aiheuttanut hyponatremian 8 potilaalle; näiden potilaiden keski-ikä oli 50,4 vuotta ja puolet oli naisia. Trisyklinen masennuslääke klomipramiini oli yhden potilaan hyponatremian aiheuttaja (taulukko 2).

Hyponatremian syistä suuri osa tunnistettiin jo ensimmäisessä lääkärikontaktissa sairaalan päivystyspoliklinikalla. Potilaille, joilla oli sydämen tai maksan vajaatoiminta tai furosemidi- tai spironolaktonilääkitys, ei yleensä tehty hyponatremian etiologisia tutkimuksia. Alkoholinkäyttöön, kirurgisiin tauteihin tai laskimonsisäiseen nestehoitoon liittynyt hyponatremia hoidettiin myös ilman syyhyn kohdistuvia tutkimuksia.

Ensimmäisen lääkärintutkimuksen jälkeen oli 34 % (n = 48) potilaista kokonaan ilman hypoteesia hyponatremian syystä. Tutkimuksemme osoitti lääkkeen hyponatremian syyksi kahdella kolmasosalla (n = 33) tämän ryhmän potilaista. Tiatsidi- tai kaliumia säästävä diureetti oli aiheuttaja 26 potilaalla, karbamatsepiini 6 potilaalla ja klomipramiini yhdellä potilaalla. Hyponatremian etiologiaa selvittämään pyrkiviä laboratoriotutkimuksia oli tehty 16 potilaalle ja aivojen tietokonekuvaus 8 potilaalle tässä 33 potilaan ryhmässä.

Hyponatremian aiheuttanutta tai samankaltaista hyponatremiaa aiheuttavaa lääkitystä oli jatkettu 24 potilaalla. Syitä oli useita: Karbamatsepiinilääkitystä oli jatkettu neljällä potilaalla, koska karbamatsepiini oli arvioitu potilaalle välttämättömäksi epilepsialääkkeeksi. Kolme potilasta ei huonon kuntonsa takia kyennyt kertomaan käyttämästään lääkityksestä. Tästä syystä potilaan kotona saama diureettilääkitys ei paljastunut sairaalahoidon aikana, ja koska sen lopettamiseen ei erityisesti oltu otettu kantaa, lääkitys alkoi uudelleen potilaan päästyä kotiin. Lopuilla 17 potilaalla hyponatremian syy oli tiatsidi- tai kaliumia säästävä diureetti. Heistä kuusi oli lähetetty kotiin jatkaen aikaisempaa diureettilääkitystä ja yhden potilaan epikriisissä oli ohje aloittaa diureetti uudelleen muutaman viikon kuluttua. Kolmen potilaan annosta oli vähennetty ja kolmen potilaan diureetti vaihdettu hieman erilaiseksi yhdistelmävalmisteeksi, mutta hyponatremia kehittyi sairaalasta päästyä uudelleen. Yhden potilaan hydroklooritiatsidi-amiloridivalmiste oli vaihdettu lisinopriili-hydroklooritiatsidiyhdistelmäksi. Jälkimmäinen aiheutti yhtä vaikean hyponatremian (S-Na 125 mmol/l) kuin edellinen (S-Na 127 mmol/l), mutta seerumin natriumpitoisuus pysyi normaalina, kun lääkkeeksi oli edelleen vaihdettu lisinopriili ilman diureettia.

Vain kahdelta aineiston 140 potilaasta löytyi hyponatremian aiheuttajaksi aiemmin diagnosoimaton sairaus. Toinen potilaista sairasti Addisonin tautia, jonka jo potilaan ensimmäisenä sairaalassa tutkinut lääkäri tunnisti. Toisella potilaalla oli etäpesäkkeitä lähettänyt keuhkon adenokarsinooma. Retrospektiivinen sairauskertomusten ja laboratoriolöydösten analyysi, joka ulottui vielä 6 kuukautta hyponatremiavaiheen jälkeen, ei tuonut esiin epäilyä diagnosoimatta jääneistä hyponatremiaa aiheuttavista sairauksista. Vuosien ajalle ulottuva tarkastelu paljasti sen sijaan useita potilaita, joilla oli toistuvia sairaalahoitoon johtaneita tiatsididiureetin aiheuttamia hyponatremiavaiheita. Osa potilaista oli aloittanut diureettilääkityksen itse uudelleen, osalle diureetti oli määrätty terveyskeskuksessa uudelleen joko tietämättömänä aiemmasta hyponatremiahaittavaikutuksesta tai tietoisena, usein annosta pienentäen.

POHDINTA

Runsas puolet, 54 %, sairaalapotilaiden vaikeista hyponatremiatapauksista johtui syistä, jotka olivat ilmeisiä hoitavalle lääkärille ilman etiologisia jatkotutkimuksia. Tällaisia syitä olivat nestehukka suolistoon, vähentynyt natriuminsaanti, alkoholin tai veden juomisesta johtunut laimentuminen, maksakirroosi tai sydämen vajaatoiminta yhdessä furosemidi- tai spironolaktonilääkityksen kanssa. Toisaalta aiemmin diagnosoimaton sairaus oli harvinainen hyponatremian syy. Vain kahdelta potilaalta löytyi tällainen sairaus siitä huolimatta, että etiologisia tutkimuksia tehtiin suurelle osalle potilaista. Toisella potilaalla oli Addisonin tauti ja toisella etäpesäkkeitä lähettänyt keuhkojen karsinooma. Retrospektiivinen löydösten tarkastelukaan, joka ulottui vähintään 6 kuukautta sairaalahoidon jälkeen toteutuneisiin laboratorio- tai lääkärikontakteihin, ei paljastanut useampia diagnoosia vailla olevia, hyponatremiaa aiheuttavia sairauksia tutkimusaineiston potilaissa.

Tavallisin syy vaikeaan hyponatremiaan oli lääke, yli neljänneksellä (29 %) potilaista. Lähes kaikissa näistä tapauksista hyponatremian aiheutti tiatsididiureetti (tai kaliumia säästävä diureetti) tai karbamatsepiini (tai okskarbatsepiini). Kummankin lääkeryhmän hyponatreeminen haittavaikutus on hyvin dokumentoitu (3,4,5,6). Vaikutusmekanismeja on ilmeisesti useampia. Karbamatsepiinin on esitetty muuttavan hypotalaamisten osmoreseptorien herkkyyttä reagoida seerumin osmolaliteetin muutoksiin tai lisäävän antidiureettisen hormonin eritystä (1). Tiatsidien on esitetty aiheuttavan polydipsiaa ja vähentävän munuaisten vedeneritystä, erityisesti iäkkäillä potilailla (7). Lievä hyponatremia on melko tavallinen tiatsididiureettien haittavaikutus, ja se korjaantuu muutamassa päivässä lääkkeen lopettamisen jälkeen, varsinkin jos potilas saa kalium- ja magnesiumlisää ja veden nauttimista hieman rajoitetaan (5). Vaikea hyponatremia on melko harvinainen (8), mutta vaarallinen tiatsididiureettien haittavaikutus. Kuoleman ja keskushermostovaurion riski on merkittävä varsinkin silloin, jos seerumin natriumpitoisuus on pienempi kuin 120 mmol/l (9). Iäkkäät, pienipainoiset naiset ovat erityisen alttiita tiatsidihoidon hyponatreemiselle vaikutukselle (5,6,7,8,9), mikä todettiin tässäkin tutkimuksessa. Hyponatremia ilmaantuu yleensä uudelleen, jos potilas saa samaa tai toista tiatsididiureettivalmistetta (5,9). Annoksen pienentäminenkään ei yleensä estä hyponatremiaa uusiutumasta. Jopa 12,5 mg hydroklooritiatsidia yhdistelmävalmisteena lisinopriilin kanssa aiheutti uudelleen vaikean hyponatremian yhdellä potilaalla tässä tutkimuksessa. Tiatsididiureetin asemesta voidaan yleensä käyttää muita lääkkeitä - verenpaineen hoitoon muita verenpainelääkkeitä ja nesteenpoistotarpeeseen furosemidia - ja niinpä tiatsididiureettihoidon jatkuminen oli yllättävän yleistä vaarallisen pienestä natriumarvosta huolimatta. Karbamatsepiinin korvaaminen epilepsian hoidossa voi olla vaikeampaa, ja tilanne tulee arvioida yhdessä neurologin kanssa. Joskus jää ainoaksi mahdollisuudeksi, että potilasta kehotetaan välttämään runsasta nesteen nauttimista. Tuoreen katsauksen mukaan tulisi kuitenkin karbamatsepiinilääkityskin (tai okskarbatsepiini) keskeyttää niin pitkäksi aikaa kuin seerumin natriumpitoisuus on 130 mmol/l tai pienempi (1).

Tutkimuksemme tulokset osoittavat, että lääkehoito on tärkein selittämättömältä vaikuttavan hyponatremian syy. Hyponatremian syytä selvitettäessä pitäisikin ensimmäiseksi saada varmuus, käyttääkö potilas tiatsididiureetteja, epilepsialääkkeitä tai muita hyponatremiaa aiheuttavia lääkkeitä. Jos tällainen lääke on ollut käytössä, sen käyttö pitäisi lopettaa (jos mahdollista), ja tutkia seerumin natrium 7-10 vrk:n kuluttua. Jos kyseessä on lievä hyponatremia (S-Na > 130 mmol/l), natriumtaso palautuu yleensä normaaliksi ilman lisäkorvausta. Vaikeampi hyponatremia vaatii aluksi korjausta. Aivorunko- ja muun aivovaurion estämiseksi tulee välttää liian nopeata korjaamista (10). Jos seerumin natriumpitoisuus jää korjautumatta lääkityksen lopettamisen jälkeen, ovat perusteellisemmat etiologiset tutkimukset tarpeen. Tiatsididiureetin aiheuttamaa hyponatremiariskiä voidaan myös testata koeannoksella (9). Seerumin natriumpitoisuus ja potilaan paino mitataan ennen kerta-annosta (normaali hoitoannos) ja 6-8 tunnin kuluttua lääkkeen ottamisesta. Jos seerumin natriumpitoisuus pienenee 5,5 +- 1,1 mmol/l ja paino lisääntyy 0,85 +- 0,13 kg, potilaalla on merkittävä hyponatremian riski.

KIRJALLISUUTTA