1. Lääkärilehti
  2. Tieteessä
  3. Lääkkeiden aiheuttamat kuolemantapaukset ovat vähentyneet yliopistosairaalassa
Alkuperäis­tutkimus 5/2016 vsk 71 s. 295

Lääkkeiden aiheuttamat kuolemantapaukset ovat vähentyneet yliopistosairaalassa

Lähtökohdat

Tavoitteena oli selvittää yliopistosairaalan potilasaineistossa lääkkeiden haittavaikutuksena aiheutuneet ­kuolemantapaukset, pois lukien tahalliset yliannostustapaukset, ja verrata löydöksiä aikaisemmin tehdyn tutkimuksen tuloksiin.

Menetelmät

Analysoimme jälkikäteen potilasasiakirjoista kaikki HYKS:n sairaaloissa vuonna 2012 tapahtuneet 1 708 ­kuolemantapausta. Lääkehaitan todennäköisyys kuoleman aiheuttajana määritettiin tutkijalääkärien ­konsensuksena sekä potilastietojen, laboratoriotulosten että obduktiolöydösten perusteella käyttäen WHO:n luokittelua. Tuloksia verrattiin 12 vuotta aikaisemmin HYKS:ssa tehdyn vastaavan tutkimuksen tuloksiin.

Tulokset

HYKS:ssa lääkkeet aiheuttivat vuonna 2012 varmasti tai todennäköisesti haittavaikutuksenaan 52 kuoleman­tapausta eli 3,0 % kaikista kuolemista, mikä on merkitsevästi (p < 0,006) vähemmän kuin vuonna 2000, jolloin osuus oli 5,0 %. Vuonna 2012 varmojen tai todennäköisten haittavaikutuskuolemien insidenssi suhteutettuna sairaalan kaikkiin hoitojaksoihin oli 0,013 %, vuonna 2000 vastaava luku oli neljä kertaa suurempi, 0,053 %. Lisäksi molempina vuosina 24 tapauksessa syy-yhteys lääkkeeseen oli mahdollinen, joskaan ei todennäköinen. Useimmiten eli 42 tapauksessa 52:sta vähintään todennäköisestä tapauksesta haittavaikutus oli alkanut jo ennen potilaan tuloa sairaalaan. Tavallisimmat aiheuttajat olivat solunsalpaajat ja antitromboottiset lääkkeet. Verrattuna 12 vuoden takaisiin lukuihin selvimmin olivat vähentyneet tulehduskipulääkkeiden ja gluko­kortikoidien aiheuttamat kuolemantapaukset. Lapsilla tai nuorilla ei ollut yhtään lääkkeen aiheuttamaa ­kuolemaan johtanutta haittavaikutusta, vaan potilaat olivat yleensä iäkkäitä ja vaikeasti sairaita.

Päätelmät

Lääkkeiden aiheuttamien kuolematapauksien määrä HYKS:n potilailla on vähentynyt. Syitä voivat olla esimerkiksi lisääntynyt tietoisuus lääkkeiden haitta- ja yhteisvaikutuksista, parantuneet mahdollisuudet haittojen estoon ja hoitamiseen ja turvallisemmat lääkkeet.

Lääkkeiden aiheuttamat  kuolemantapaukset ovat vähentyneet yliopistosairaalassa Kuva 1 / 3
     

Uusia lääkkeitä kehitetään jatkuvasti ja niiden avulla voidaan hoitaa monia sellaisiakin sairauksia, joihin ei aikaisemmin ollut tehokkaita hoitomenetelmiä. Mutta lääkkeisiin liittyy myös haittavaikutusten mahdollisuus, joskus jopa kuoleman riski (11 Neuvonen PJ. Towards safer and more predictable drug treatment - reflections from studies of the first BCPT prize awardee. Basic Clin Pharm Toxicol 2012;110:207–18.,22 Juntti-Patinen L, Neuvonen PJ. Drug-related deaths in a university central hospital. Eur J Clin Pharmacol 2002;58:479–82.,33 Juntti-Patinen L, Neuvonen PJ. Lääkkeiden haittavaikutuksiin liittyvät kuolemat yliopisto­sairaalassa. Suom Lääkäril 2003;58:179–81.). Lääkkeisiin liittyvät uutiset ylittävät uutiskynnyksen lähinnä silloin, kun jokin valmiste on aiheuttanut oletettua enemmän haittavaikutuksia tai se on jouduttu vetämään pois markkinoilta aiheuttamiensa haittojen tai yhteisvaikutusten vuoksi. Ovatko lääkkeet sitten muuttuneet haitallisemmiksi?

Kuolemaan johtaneiden lääkehaittojen insidenssi sairaaloissa on ollut eri tutkimuksissa 0,09–0,65 % (4–10). Vaihtelua aiheutuu mm. siitä, minkä tyyppisestä sairaalasta tai osastosta on kyse, kuinka paljon siellä käytetään lääkkeitä, minkä ikäisiä potilaita hoidetaan ja miten lääkkeiden haittavaikutus määritellään (9,10, 11). Yleisimmät kuolemaan johtavia haittavaikutuksia aiheuttavat lääkkeet ovat tavallisesti olleet sytotoksisia aineita, antitromboottisia lääkkeitä ja tulehduskipulääkkeitä (NSAID) (4,10, 13–19).

Useimmiten haittavaikutus oli alkanutjo ennen sairaalaan tuloa.

Laajassa meta-analyysissä Lazarou ym. saivat amerikkalaisissa sairaaloissa kuolemaan johtavien lääkehaittojen insidenssiksi 0,32 % suhteutettuna sairaalassa hoidettujen potilaiden määrään (88 Lazarou J, Pomeranz BH, Corey PN. Incidence of adverse drug reactions in hospitalized patients. JAMA 1998;279:1200–5.). Mukana oli tutkimuksia 30 vuoden ajalta (1966–96). Selviä ajallisia muutoksia ei havaittu, mutta alkuperäistutkimuksissa oli suurta vaihtelua sairaaloiden koon, tyypin ja sijainnin suhteen.

Uusimmassa katsausartikkelissa arvioitiin Euroopassa lääkkeiden aiheuttamien sairaalassa tapahtuvien haittavaikutuskuolemien insidenssiksi alle 0,5 %, mutta mukana oli tutkimuksia vuosilta 2000–2014 eikä tietoja mahdollisista ajallisista muutoksista tai kuoleman taustalla olleista lääkkeistä ole raportoitu (1818 Bouvy JC, De Bruin ML, Koopmanschap MA. Epidemiology of adverse drug reactions in Europe: a review of recent observational studies. Drug Saf 2015;38:437–53.).

Tarkoituksenamme oli selvittää vuonna 2012 HYKS:n sairaaloissa hoidettujen potilaiden lääkkeisiin liittyvien kuolemantapausten määrä ja verrata tuloksia 12 vuotta aikaisemmin HYKS:ssa tehdyn tutkimuksen tuloksiin (22 Juntti-Patinen L, Neuvonen PJ. Drug-related deaths in a university central hospital. Eur J Clin Pharmacol 2002;58:479–82.,33 Juntti-Patinen L, Neuvonen PJ. Lääkkeiden haittavaikutuksiin liittyvät kuolemat yliopisto­sairaalassa. Suom Lääkäril 2003;58:179–81.).

Aineisto ja menetelmät

Kyseessä on retrospektiivinen rekisteritutkimus HYKS:n potilaista vuodelta 2012. Kyseisenä vuonna HYKS:ssa oli noin 400 000 sairaanhoitojaksoa, joista 1 708 päättyi kuolemaan sairaalassaoloaikana. Tietokoneajolla etsittiin tiedot näistä tapauksista ja käytiin läpi potilaskertomusmerkinnät, lääkitykset ja laboratoriotutkimusten tulokset sekä ruumiinavauspöytäkirjat, silloin kun sellaisia oli saatavilla.

Tärkein tutkimuskohde oli kuolemansyy ja se, johtuiko kuolema lääkkeiden haittavaikutuksesta. Tarkoituksellisesta yliannostuksesta johtuvat itsemurhayritykset suljettiin tutkimuksen ulkopuolelle, mutta niitä ei aineistossa ollut yhtään. Syy-seuraussuhde lääkkeen ja kuoleman välillä analysoitiin käyttäen WHO-UMC-kausaliteettiluokitusta (2020 WHO. International drug monitoring: the role of national centres. Tech Rep Ser WHO 1972; no 498.,2121 http://who-umc.org/Graphics/24734.pdf). Koska varmaksi luokiteltava yhteys lääkkeeseen vaatisi uuden altistuksen, joka kuolemantapauksissa ei ole mahdollista, luokat "varma" ja "todennäköinen" yhdistettiin luokaksi "varma tai todennäköinen". Luokka "mahdollinen" tarkoittaa, että lääkkeen ja haitan välillä on ajallinen yhteys, mutta haitta voisi selittyä jollakin muullakin tekijällä. Tämä asia huomioitiin erityisesti varfariinin kohdalla: Mikäli potilaan edeltävä INR-arvo oli ollut yli hoitotason eikä tiedossa ollut edeltävää traumaa, tapaus luokiteltiin ryhmään "varma tai todennäköinen". Jos taas INR-taso oli ollut hoitotasolla ja potilas silti kuoli verenvuotoon varfariinilääkityksen aikana, tapaus luokiteltiin ryhmään "mahdollinen". Samaa luokittelua oli käytetty myös vuoden 2000 kuolemantapauksia HYKS:ssa selvittäneessä tutkimuksessa (22 Juntti-Patinen L, Neuvonen PJ. Drug-related deaths in a university central hospital. Eur J Clin Pharmacol 2002;58:479–82.,33 Juntti-Patinen L, Neuvonen PJ. Lääkkeiden haittavaikutuksiin liittyvät kuolemat yliopisto­sairaalassa. Suom Lääkäril 2003;58:179–81.) ja näiden tutkimusten tuloksia verrattiin toisiinsa.

Potilaista kerättiin myös demografiset tiedot. Kuolemaan johtaneiden haittatapausten määrää verrattiin 12 vuotta aiempaan ja tilastollinen vertailu tehtiin Fisherin testillä.

Tulokset

Vuonna 2012 HYKS:ssa oli yhteensä noin 400 000 sairaalahoitojaksoa ja 1 708 kuolemantapausta. Näistä 52 tapausta – 3,0 % kaikista kuolemantapauksista – liittyi varmasti tai todennäköisesti lääkkeisiin. Tämä prosenttiosuus on merkitsevästi pienempi (p < 0,006) kuin 12 vuotta aiemmin, jolloin tutkituista 1 511 kuolemantapauksesta lääkkeiden varmasti tai todennäköisesti aiheuttamia tapauksia oli 75 eli 5,0 %. Lisäksi vuoden 2012 aineistossa oli 24 tapausta (1,4 % kaikista kuolematapauksista), jotka olivat mahdollisesti yhteydessä lääkkeisiin. Myös vuoden 2000 aineistossa tällaisia tapauksia oli 24 (1,5 % kaikista kuolemantapauksista) (taulukko 11 ATC = anatomis-terapeuttis-kemiallinen luokittelu 2 CHOP = syklofosfamidi, doksorubisiini, vinkristiini, prednisoloni).

Yhteensä varmoja, todennäköisiä tai mahdollisia tapauksia vuonna 2012 oli 76, ja niiden ilmaantuvuus suhteutettuna hoitojaksojen määrään oli 0,019 %, kun vuonna 2000 vastaava luku oli 0,07 %.

Kuolleista 37 oli miehiä ja 39 naisia; keski-ikä oli miehillä 73 vuotta ja naisilla 76 vuotta. Lapsia tai nuoria ei kuollut lääkehaittoihin.

Todennäköiset ja varmat tapaukset

Solunsalpaajat ja antitrombootit ovat eniten kuolemaan johtaneita haittavaikutuksia aiheuttaneet lääkeryhmät.

Tavallisimmin varma tai todennäköinen haittavaikutuskuolemantapaus johtui solunsalpaajien aiheuttamasta neutropeniasta ja siihen liittyvästä infektiosta. Biologisista lääkkeistä rituksimabi aiheutti kolme tapausta joko yksin tai muihin lääkkeisiin yhdistettynä.

Antitromboottisiin lääkkeisiin liittyvät verenvuodot olivat toinen suuri ryhmä. Kallonsisäinen verenvuoto oli yhdeksällä potilaalla, suolikanavan verenvuoto kahdeksalla ja molemmat yhdellä potilaalla. Kymmenessä tapauksessa varfariini esiintyi yksin ja kolmessa tapauksessa se oli yhdistetty johonkin muuhun verenvuodon riskiä lisäävään lääkkeeseen. Varfariiniin liittyneitä tapauksia oli vuoden 2000 tutkimuksessa 18 (1,2 %) ja nyt 13 (0,8 %). Neljässä kuolemantapauksessa oli nyt mukana jokin muu antitrombootti kuin varfariini (enoksapariini, enoksapariini + klopidogreeli, klopidogreeli + asetyylisalisyylihappo, alteplaasi) (taulukko 2) (kuvio 1Kansikuva. ).

Metformiiniin liittynyt laktaattiasidoosi todettiin neljällä potilaalla ja insuliinin aiheuttama hankala hypoglykemia kahdella potilaalla. Varjoaineisiin liittyi kolme kuolemantapausta. Antibiootteihin liittyneistä kahdesta tapauksesta toisessa potilas sai kuolemaan johtaneen maksavaurion rifampisiinin ja kloksasilliinin käytön jälkeen ja toisessa aiemmin terve potilas sai pneumonian hoitoon määrätyn moksifloksasiinikuurin aikana fataalin epileptisen kohtauksen.

Tulehduskipulääkkeisiin (NSAID) liittyneitä kuolemantapauksia oli vuonna 2012 merkitsevästi vähemmän kuin 12 vuotta aiemmin (2 vs. 12, p = 0,005). Yksi diabeettista neuropatiaa sairastava potilas sai mahahaavan etorikoksibi + glukokortikoidihoidon jälkeen ja toisella potilaalla pieniannoksinen asetyylisalisyylihappo + sitalopraami + antikolinergiset lääkkeet johtivat perforoituneeseen mahahaavaan. Opioidien käyttöön liittyen kahdelle potilaalle kehittyi kuolemaan johtanut ileus. Yhdelle disulfiraamin käyttäjälle kehittyi akuutti maksan vajaatoiminta. Jälkikäteen saatiin tietää potilaalla olleen nikkeliallergia, ja disulfiraamihoito on aiemmin liitetty hepatopatiaan nikkeliallergian yhteydessä (2222 Kaaber K, Menne T, Veien NK, Baadsgaard O. Some adverse effects of disulfiram in the treatment of nickelallergic patients. Derm Beruf Umwelt 1987;35:209–11.).

Sairaalassa alkunsa saaneet tilanteet

Suurin osa lääkkeisiin liittyneistä kuolemantapauksista oli sellaisia, joissa haittavaikutus oli alkanut jo ennen HYKS:n sairaaloihin tuloa, mutta 10 tapauksessa (5 miestä, 5 naista) haittavaikutus alkoi vasta sairaalassa. Kaikki varjoaineisiin liittyneet tilanteet olivat tällaisia, samoin yksi anestesian induktiossa tapahtunut kuolemaan johtanut haittavaikutus.

Myös alteplaasiin ja enoksapariiniin liittyneet haittavaikutukset alkoivat sairaalassa vakavaan tilanteeseen annetun hoidon yhteydessä ja johtivat hemorragiseen perikardiittiin ja kallonsisäiseen vuotoon. Solunsalpaajiin liittyneistä haittatapahtumista kolme alkoi sairaalassa, ja opioiditapauksista toinen johti osastojaksolla kuoleman aiheuttaneeseen suolilamaan.

Todennäköisyys saada kuolemaan johtava haittavaikutus lääkkeestä sairaalassa ollessa oli hyvin pieni. Jos huomioidaan vain varmat ja todennäköiset tapaukset, tulee ilmaantuvuudeksi hoitojaksoa kohden 0,0025 %.

Mahdolliset tapaukset

Edellä käsiteltyjen 52 varman tai todennäköisen tapauksen lisäksi ilmeni 24 mahdollisesti lääkkeisiin liittyvää haittavaikutustapahtumaa. Tässä ryhmässä eniten tapauksia aiheutti varfariini joko yksin (10 tapausta) tai yhdistettynä muihin lääkkeisiin (4 tapausta). Kaikilla näillä potilailla oli kallonsisäinen verenvuoto, mutta heidän INR-arvonsa oli edellisellä mittauskerralla ollut viitearvojen rajoissa tai siitä ei ollut tietoa. Enoksapariini ja klopidogreeli liittyivät kumpikin yhteen tapaukseen, jossa vuoto ilmaantui pari päivää lääkityksen lopettamisen jälkeen.

Muut tapaukset liittyivät kefuroksiimiin, oksikodoniin tai muihin opioideihin, klotsapiiniin, metformiiniin, mirtatsapiiniin ja sitalopraamiin. Lisäksi oli yksi potilastapaus, jossa ruumiinavauslöydös tuki käsitystä, että maksavaurio johtui lääkkeistä, mutta oli mahdotonta sanoa, mikä potilaan erittäin monista lääkkeistä oli eniten syyllinen.

Pohdinta

Lääkkeiden riskeistä tiedottaminen on ehkä johtanut käytön parempaan valvontaan.

Tutkimuksemme mukaan solunsalpaajat ja antitrombootit ovat eniten kuolemaan johtaneita haittavaikutuksia aiheuttaneet lääkeryhmät yliopistosairaalan potilailla, kuten myös 12 vuotta sitten samassa sairaalassa tehdyssä tutkimuksessa ja myös useissa muissa maissa vastaavanlaisissa tutkimuksissa (2–7,15,16,17,23,24). Tämä ei ole yllättävää, kun ottaa huomioon erityisesti solunsalpaajien käyttöaiheet ja sen, miten vaikeita tilanteita usein joudutaan hoitamaan. Sen sijaan oli ilahduttavaa huomata, että myös näihin lääkkeisiin liittyvät tapaukset olivat vähentyneet, vaikkakaan ero ei ollut merkitsevä. Myös kokonaiskuolleisuus lääkkeisiin oli vähentynyt verrattuna 12 vuoden takaiseen tilanteeseen. Ero oli merkitsevä NSAID-lääkkeiden ja glukokortikoidien aiheuttamissa kuolemissa.

Toisaalta sen enempää tämä tutkimus kuin aiempikaan samalta alueelta tehty tutkimus ei tuo esiin niitä tapauksia, joissa lääkkeen aiheuttama haittavaikutus johtaa kuolemaan muualla kuin sairaalassa. Tällä voi olla merkitystä erityisesti solunsalpaajien haittavaikutuskuolemien määrässä, sillä syöpäpotilaiden loppuvaiheen hoito on paljolti siirtynyt pois yliopistosairaaloista. Tosin tuolloin solunsalpaajalääkityskin yleensä lopetetaan. Ruotsissa on äskettäin tehty tutkimus, jossa selvitettiin kuolleisuutta lääkkeiden haittavaikutuksiin muualla kuin sairaalassa, ja siinä päädyttiin samansuuruiseen arvioon (3,1 %) kuin meidänkin tutkimuksessamme. Ruotsissa tavallisimmat haittavaikutukset olivat maha-suolikanavan ja keskushermoston verenvuodot (2424 Wester K, Jönsson AK, Spigset O, Druid H, Hägg S. Incidence of fatal adverse drug reactions: a population based study. Br J Clin Pharmacol 2007;65:573–9.).

Antitromboottisten lääkkeiden aiheuttamat haittavaikutuskuolemat ovat vähentyneet. Tätä ei selitä varfariinin korvaantuminen uusilla suorilla antikoagulanteilla, sillä vuonna 2012 niiden käyttö oli vielä rajoittunutta ja toisaalta varfariinin käyttö lähes kaksinkertaistui vuosien 2000 ja 2012 välillä (v. 2000 DDD 8,1 ja v. 2012 DDD 15,6) (2525 Suomen Lääketilasto 2000. Lääkelaitos ja Kansaneläkelaitos, Helsinki 2001.,2626 Suomen Lääketilasto 2012. Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea ja Kansaneläkelaitos, Helsinki 2013.). Vähenemä tulee esiin myös, jos kaikki varfariinin aiheuttamat kuolemat (sekä varmat ja todennäköiset että mahdolliset) yhdistetään ja ne suhteutetaan kummankin vuoden lääkkeenkäyttömäärään. Vähenemiseen on vaikuttamassa todennäköisesti useampia seikkoja. Esimerkiksi potilaiden ja hoitohenkilökunnan tietämys oikeasta INR-tasosta on parantunut, INR-tulosten ja annosteluohjeiden viestittäminen potilaalle on nopeutunut, potilaiden omamittaukset ovat lisääntyneet, mahdolliset yhteisvaikutukset muiden lääkkeiden kanssa ovat paremmin tiedossa. Hieman yllättäen tutkimuksemme ei tukenut sitä ajatusta, että varfariinihoito olisi vaarallisinta juuri alussa, sillä yhtä potilasta lukuun ottamatta kaikki olivat käyttäneet varfariinia jo vuosia ennen kuolemaa. Sen sijaan kaikki kuolemantapaukset tapahtuivat iäkkäille ihmisille ja ikä onkin yksi riskitekijä varfariinihoidossa (2727 Weiss AJ, Elixhauser A. Characteristics of adverse drug events originating during the hospital stay, 2011. Statistical Brief #164, HCUP 2014.,2828 Krähenbuhl-Melcher A, Schlienger R, Lampert M, Haschke M, Drewe J, Krähenbuhl S. Drug-related problems in hospitals: a review of the recent literature. Drug Saf 2007;30:379–407.).

Lue myös

Monet lääkehaitoista tehdyt tutkimukset ovat osoittaneet sen, että tulokset vaihtelevat tutkitun sairaalan tai osaston potilasaineiston mukaan, ja tuoreessa meta-analyysissä tämä tuli selvästi esiin tulosten heterogeenisyytenä (2929 Martins ACM, Giordani F, Rozenfeld S. Adverse drug events among adult inpatients: a meta-analysis of observational studies. J Clin Pharm Ther 2014;39:609–20.). Silti antibiootit ovat usein olleet kärjessä monessa tutkimuksessa (77 Davies EC, Green CF, Taylor S, Williamson PR, Mottram DR, Pirmohamed M. Adverse drug reactions in hospital in-patients: a prospective analysis of 3695 patient-episodes. Plos One 2009;4:e4439.,1111 Chyka PA. How many deaths occur annually from adverse drug reactions in the United States. Am J Med 2000;109:122–30.,2727 Weiss AJ, Elixhauser A. Characteristics of adverse drug events originating during the hospital stay, 2011. Statistical Brief #164, HCUP 2014.,3030 Juntti-Patinen L, Kuitunen T, Pere P, Neuvonen PJ. Drug-related visits to a district hospital emergency room. Basic Clin Pharm Toxicol 2006;98:212–7.,3131 Dehours E, Bounes V, Bagheri H, Vallé B, Ducassé JL, Montastruc JL. Adverse drug reactions in an emergency medical dispatching centre. Eur J Clin Pharmacol 2014;70:881–7.). Vaikka antibioottien kulutus on Suomessa mm. Pohjoismaiden suurinta, tässä tutkimuksessa ne aiheuttivat vain kaksi kuolemantapausta. Runsaasta käytöstä huolimatta myös asetyylisalisyylihapon ja NSAID-lääkkeiden sekä glukokortikoidien aiheuttamat kuolemat vähentyivät selvästi. Tässäkin voi taustalla olla lisääntynyt tietoisuus näiden valmisteiden aiheuttamista riskeistä ja mm. mahansuojalääkkeiden aktiivisempi käyttö tarvittaessa (3232 Pirmohamed M, James S, Meakin S ym. Adverse drug reactions as cause of admission to hospital: prospective analysis of 18820 patients. BMJ 2004;329:15–9.).

Kuolemaan johtanut haittavaikutus oli useimmiten alkanut jo ennen sairaalaan tuloa (42 potilaalla 52:sta) ja vain 10 potilaalle haittavaikutus syntyi sairaalassaoloaikana. Näistä useimmat tapaukset aiheutti lääke, jota käytetään vain sairaalassa, kuten varjoaine, anestesian induktioaine ja solunsalpaaja. Koska tämä tutkimus rajoittui vain yhdessä yliopistosairaalassa tapahtuneisiin kuolematapauksiin, ei lääkkeiden aiheuttamasta kokonaiskuolleisuudesta väestötasolla voi tehdä luotettavia päätelmiä. Myönteistä kuitenkin on, että kuolleisuus on selvästi pienentynyt verrattaessa aiempaan tutkimukseen samalla alueella. Tutkimuksessamme ei myöskään tullut esiin yhtään lapsen tai nuoren kuolemantapausta, mikä on linjassa myös muualta saatujen tulosten kanssa (3333 Langerová P, Vrtal J, Urbánek K. Adverse drug reactions causing hospital admissions in childhood: a prospective, observational, single-centre study. Basic Clin Pharm Toxicol 2014;115:560–4.).

Tutkimukseemme liittyy joitakin rajoituksia. Vertailuaineistona käytetystä tutkimuksesta on 12 vuotta ja lääketiede ja lääkkeet ovat muuttuneet monella tavalla tänä aikana. Jonkinlaista hajontaa voi aiheutua myös esimerkiksi lääkkeiden potilasasiakirjoihin kirjaamiseen liittyvistä asioista, vaikka tutkimusmenetelmät olivat samanlaiset. Tämän tutkimuksen ehdoton vahvuus on kuitenkin se, että tutkimus tehtiin samassa sairaalassa ja käyttäen samoja syy-yhteyden todennäköisyyskriteereitä kuin edellisessä tutkimuksessa.

Aiemmat tutkimukset ovat osoittaneet, että kuolemaan johtavien haittatapahtumien ilmaantuvuus arvioidaan liian vähäiseksi, jos tutkimus perustuu vain kuolintodistuksiin tai viranomaisille raportoituihin tapauksiin. Tämän tutkimuksen yhdestäkään potilastapauksesta ei löytynyt merkintää raportoinnista viranomaisille. Sen sijaan me arvioimme jokaisen kuolemantapauksen lukemalla potilaspaperit, tarkistamalla laboratorio- ja röntgenlöydökset, samoin kuin mahdolliset ruumiinavauskertomukset. Näin löydetyt tapaukset käsiteltiin vielä yhteiskokouksessa, arvioiden yhdessä, oliko kyseessä varma tai todennäköinen vai mahdollinen lääkkeeseen liittyvä kuolemantapaus. Jälkimmäiseen ryhmään laitettiin kaikki ne tapaukset, joissa kuoleman aiheuttajaksi oli lääkkeen lisäksi jokin muu looginen vaihtoehto. Suurin osa tässä ryhmässä olevista tapauksista oli varfariinin käyttäjiä, joista ei ollut tiedossa tuoretta INR-arvoa tai joilla arvo oli joko matala tai viitealueella eikä tilannetta edeltänyt traumaa pään alueelle. Tällöin tulkittiin, että potilaan saama aivoverenvuoto ei välttämättä johdu lääkityksestä. Samanlaista luokittelua käytettiin myös aiemmassa tutkimuksessamme. Näin menetellen voidaan todeta, että tutkimusmateriaali oli varsin samanlainen molemmissa tutkimuksissamme ja tulokset ovat siten vertailukelpoisia. Tapausten määrä oli kuitenkin niin pieni yksittäisten lääkkeiden kohdalla, että se rajoitti tilastollista käsittelyä.

Lopuksi

Lääkkeiden aiheuttamien kuolemaan johtaneiden haittavaikutusten määrä on vähentynyt 12 viime vuoden aikana aiemmasta 5 %:sta nykyiseen 3 %:iin kaikista yliopistosairaalassa sattuneista kuolemantapauksista. Myös kuolemantapausten insidenssi verrattuna sairaalahoitojaksoihin oli selvästi pienempi kuin aiemmissa tutkimuksissa.

Mikään uusi tai aiemmin huomaamaton lääkeryhmä ei ole lisännyt osuuttaan kuolemantapauksissa, vaan suurimman osan tapauksista aiheuttavat edelleen solunsalpaajat ja antitromboottiset lääkkeet. Ilahduttavaa oli huomata, että esimerkiksi NSAID-lääkkeisiin ja glukokortikoideihin liittyneet kuolemat ovat vähentyneet merkitsevästi. Lääkkeiden riskeistä tiedottaminen on ehkä johtanut niiden käytön parempaan valvontaan ja riskien hallintaan, sillä näiden lääkkeiden käyttömäärät eivät kuitenkaan ole vähentyneet samassa suhteessa. Ja vaikka tuloksemme ovat vain sairaalassa tapahtuneista kuolemista eikä muualla tapahtuvia lääkkeiden aiheuttamia haittatapahtumia arvioitu, sama trendi voi heijastua myös sinne, sillä samalla tavalla lisääntynyt tietoisuus, haittavaikutusten esto ja hoitaminen sekä turvallisemmat lääkkeet ovat käytössä myös avohoidossa.

Kirjoittajat

Outi Lapatto-Reiniluoto
LT, erikoislääkäri
outi.lapatto-reiniluoto@hus.fi
Mikko Niemi
LT, professori, ylilääkäri
Janne Backman
LT, professori, ylilääkäri
Pertti J. Neuvonen
LKT, professori, ylilääkäri (emeritus)
Helsingin yliopisto, HUS, kliinisen farmakologian yksikkö

Sidonnaisuudet

Outi Lapatto-Reiniluoto,

Mikko Niemi, Pertti J. Neuvonen:

Ei sidonnaisuuksia.

Janne Backman: Konsultointisopimus (Orion), luentopalkkiot (MSD), patentti.

Kirjallisuutta
1
Neuvonen PJ. Towards safer and more predictable drug treatment - reflections from studies of the first BCPT prize awardee. Basic Clin Pharm Toxicol 2012;110:207–18.
2
Juntti-Patinen L, Neuvonen PJ. Drug-related deaths in a university central hospital. Eur J Clin Pharmacol 2002;58:479–82.
3
Juntti-Patinen L, Neuvonen PJ. Lääkkeiden haittavaikutuksiin liittyvät kuolemat yliopisto­sairaalassa. Suom Lääkäril 2003;58:179–81.
4
Caranasos GJ, May FE, Stewart RB, Cluff LE. Drug-associated deaths of medical inpatients. Arch Intern Med 1976;136:872–5.
5
Porter J, Jick H. Drug-related deaths among medical inpatients. JAMA 1977;237:879–81.
6
Bates DW, Cullen DJ, Laird N ym, ADE prevention study group. Incidence of adverse drug events and potential adverse drug events: implications for prevention. JAMA 1995;274:29–34.
7
Davies EC, Green CF, Taylor S, Williamson PR, Mottram DR, Pirmohamed M. Adverse drug reactions in hospital in-patients: a prospective analysis of 3695 patient-episodes. Plos One 2009;4:e4439.
8
Lazarou J, Pomeranz BH, Corey PN. Incidence of adverse drug reactions in hospitalized patients. JAMA 1998;279:1200–5.
9
Runciman WB, Roughead EE, Semple SJ, Adams RJ. Adverse drug events and medication errors in Australia. Int J Qual Health Care 2003;15:i49–i59.
10
Alvarez PA, Bril F, Castro V ym. Adverse drug reactions as a reason for admission to an internal medicine ward in Argentina. Int J Risk Saf Med 2013;25:185–92.
11
Chyka PA. How many deaths occur annually from adverse drug reactions in the United States. Am J Med 2000;109:122–30.
12
Huybrechts KF, Gerhard T, Crystal S ym. Differential risk of death in older residents in nursing homes prescribed specific antipsychotic drugs: population based cohort study. BMJ 2012; 344:e977.
13
Kongkaew C, Hann M, Mandal J ym. Risk factors for hospital admissions associated with adverse drug events. Pharmacotherapy 2013;33:827–37.
14
Phillips AL, Nigro O, Macolino KA ym. Hospital admissions caused by adverse drug events: an Australian prospective study. Aust Health Rev 2014;38:51–7.
15
Ebbesen J, Buajordet I, Erikssen J ym. Drug-related deaths in a department of internal medicine. Arch Int Med 2001;161:2317–23.
16
Bénard-Laribière A, Miremont-Salamé G, Pérault-Pochat M, Noize P, Haramburu F. Incidence of hospital admissions due to adverse drug reactions in France: The Emir study. Fundam Clin Pharmacol 2015;29:106–11.
17
Pardo Cabello AJ, González Contreras LG, Manzano Gamero MV, Gómez Jimenez FJ, Puche Canãs E. Prevalence of fatal adverse drug reactions in hospitalized patients. Int J Clin Pharmacol Ther 2009;47:596–602.
18
Bouvy JC, De Bruin ML, Koopmanschap MA. Epidemiology of adverse drug reactions in Europe: a review of recent observational studies. Drug Saf 2015;38:437–53.
19
Lapatto-Reiniluoto O, Patinen L, Niemi M, Backman JT, Neuvonen PJ. Drug-related inadvertent deaths in a university hospital – a declining trend. Basic Clin Pharmacol Toxicol 2015, verkossa ensin 21.7.2015. DOI: 10.1111/bcpt.12435
20
WHO. International drug monitoring: the role of national centres. Tech Rep Ser WHO 1972; no 498.
21
http://who-umc.org/Graphics/24734.pdf
22
Kaaber K, Menne T, Veien NK, Baadsgaard O. Some adverse effects of disulfiram in the treatment of nickelallergic patients. Derm Beruf Umwelt 1987;35:209–11.
23
Wester K, Jönsson A, Spigset O, Hägg S. Spontaneously reported fatal suspected adverse drug reactions: a 10-year survey from Sweden. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2007;16:173–80.
24
Wester K, Jönsson AK, Spigset O, Druid H, Hägg S. Incidence of fatal adverse drug reactions: a population based study. Br J Clin Pharmacol 2007;65:573–9.
25
Suomen Lääketilasto 2000. Lääkelaitos ja Kansaneläkelaitos, Helsinki 2001.
26
Suomen Lääketilasto 2012. Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea ja Kansaneläkelaitos, Helsinki 2013.
27
Weiss AJ, Elixhauser A. Characteristics of adverse drug events originating during the hospital stay, 2011. Statistical Brief #164, HCUP 2014.
28
Krähenbuhl-Melcher A, Schlienger R, Lampert M, Haschke M, Drewe J, Krähenbuhl S. Drug-related problems in hospitals: a review of the recent literature. Drug Saf 2007;30:379–407.
29
Martins ACM, Giordani F, Rozenfeld S. Adverse drug events among adult inpatients: a meta-analysis of observational studies. J Clin Pharm Ther 2014;39:609–20.
30
Juntti-Patinen L, Kuitunen T, Pere P, Neuvonen PJ. Drug-related visits to a district hospital emergency room. Basic Clin Pharm Toxicol 2006;98:212–7.
31
Dehours E, Bounes V, Bagheri H, Vallé B, Ducassé JL, Montastruc JL. Adverse drug reactions in an emergency medical dispatching centre. Eur J Clin Pharmacol 2014;70:881–7.
32
Pirmohamed M, James S, Meakin S ym. Adverse drug reactions as cause of admission to hospital: prospective analysis of 18820 patients. BMJ 2004;329:15–9.
33
Langerová P, Vrtal J, Urbánek K. Adverse drug reactions causing hospital admissions in childhood: a prospective, observational, single-centre study. Basic Clin Pharm Toxicol 2014;115:560–4.
34
Bäckström M, Mjörndal T, Dahlqvist R, Nordkvist-Olsson T. Attitudes to reporting adverse drug reactions in northern Sweden. Eur J Clin Pharmacol 2000;56:729–32.
English summary

Medication-related deaths have declined in a university hospital

Background

The incidence of fatal adverse drug reactions (ADRs) in a tertiary hospital was studied in order to find out which drugs were involved. The secondary objective was to compare the results with data from the same hospital published 12 years earlier.

Methods

All 1708 deaths in the Helsinki University Central Hospital during the year 2012 were retrospectively evaluated. All suspected medication-related deaths, excluding suicides, were scrutinized by an expert panel using the WHO ADR probability classification.

Results

Of all cases, 52 (3.0%) were classified as certainly or probably drug-related and 24 (1.4%) as possibly drug-related. Together, these correspond to 0.02% of all hospital admissions. The most commonly involved drugs in certain or probable cases were cytotoxic drugs (18 cases, 1.1% of all cases) and antithrombotics (17 cases, 1.0%). Twelve years earlier, these caused 27 (1.8%) and 22 (1.5%) deaths, respectively. Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) and glucocorticoids caused fewer (2 and 0 cases) fatal ADRs than earlier (12 and 4 cases, p = 0.048 and p = 0.005, respectively). Most of the ADRs leading to death were already present on admission and in seriously ill or elderly patients. Hospital-onset fatal ADRs occurred in 0.003% of patients.

Conclusions

Cytotoxic drugs and antithrombotics are still the leading causes of fatal ADRs, but NSAIDs and glucocorticoids seem to cause fatal ADRs less often than previously. The incidence of fatal ADRs in 2012 was 3.0% of all deaths, suggesting a decline compared to the 2000 value (5.0%). Improved awareness, prevention and treatment of ADRs and safer medicines may explain these declining trends.

Etusivulla juuri nyt

Ajassa
Tuula Rajaniemestä uusi puheenjohtaja

Varapuheenjohtajina jatkavat Jaana Puhakka (vas. ) ja Noora Ritamäki (oik).

Ajassa
Eläkeläisten jäsenmaksut uudistuvat – uudessa maksuluokassa alennus 75 prosenttia

Tänä vuonna tai aiemmin 70 vuotta täyttäneet yhä vapautettuja maksusta.

Ajassa
Valtuuskunta haluaa turvata pitkät potilassuhteet

Lääkäriliiton valtuuskunta vaatii parannuksia lääkärien työoloihin ja työviihtyvyyteen.

Ajassa
Radiologisten tutkimusten kokonaismäärä kasvaa

Suomessa tehtiin kuusi miljoonaa röntgentutkimusta ja -toimenpidettä vuonna 2018.

Ajassa
Sairaanhoitajan määrättävissä oleva lääkevalikoima laajenee

Rajattu lääkevalikoima laajenee vuodenvaihteessa.

Ajassa
Harva tuntee lääkehoitosuunnitelman

Lääkäreistä on tulossa lääkehoitoprosessin heikoin lenkki, jos asialle ei tehdä jotain, sanoo Päivi Ruokoniemi.