Nuoruustyypin diabeteksen komplikaatiot Eurodiab IDDM -tutkimuksessa

Nuoruustyypin diabeteksen esiintyvyys on lisääntynyt parin viime vuosikymmenen aikana (1). Harva potilas säästyy täysin diabeteksen aiheuttamilta myöhäiskomplikaatioilta: lähes kaikille kehittyy retinopatia ja noin kolmannes saa nefropatian diabeteksen kestettyä 20-30 vuotta, myös sydän- ja verisuonitaudit ovat diabeetikoilla muuhun väestöön nähden yleisempiä (2). Diabeteksen keston ja glukoositasapainon tiedetään olevan komplikaatioiden riskitekijöitä, mutta kuinka suuri vaikutus komplikaatioiden ilmaantumiseen on elämäntavoilla (ravintotottumukset, liikunta, tupakointi) ja vastaavasti yksilöllisillä tekijöillä, kuten kohonneella verenpaineella, keskivartalolihavuudella sekä korkeilla rasva-arvoilla, ja mitkä ovat diabeteskomplikaatioiden keskinäiset yhteydet?

Näihin kysymyksiin etsittiin vastauksia Eurodiab-tutkimuksessa (Eurodiab IDDM Complications Study). Sen yhtenä tavoitteena oli määritellä ne potilasryhmät, joille todennäköisimmin kehittyy diabeteksen myöhäiskomplikaatioita. Tämän tiedon perusteella myös ehkäisevät toimenpiteet osattaisiin aloittaa mahdollisimman varhain.

Eurodiab-tutkimuksesta, johon osallistui myös 140 potilasta HYKS:sta, on vastikään julkaistu useita alkuperäisartikkeleita (3-12). Seuraavasssa esitämme yhteenvedon tutkimuksen päätuloksista ja vertaamme niitä kirjallisuudessa aikaisemmin esitettyihin tietoihin.

POTILAAT JA MENETELMÄT

Eurodiab-tutkimukseen osallistui yhteensä 3 250 nuoruustyypin diabeetikkoa 31 keskuksesta 16 maasta. Potilaat olivat 15-60-vuotiaita, keski-ikä oli 32,7 vuotta ja diabeteksen kesto keskimäärin 14,7 vuotta.

Albumiinin eritysnopeus (AER) määritettiin yhden 24 tunnin virtsankeräyksen perusteella. Normaaliksi määriteltiin arvo alle 20 mg/min, mikroalbuminuriaksi 20-200 mg/min ja makroalbuminuriaksi 200 mg/min tai korkeampi arvo. Sensorisen neuropatian osoittamiseksi tutkittiin mm. värinätunnon kynnys (VPT) biotensiometrillä, ja merkkinä autonomisesta neuropatiasta oli poikkeava sykkeen (R-R-suhde < 1,0) ja systolisen verenpaineen (systolisen verenpaineen lasku > 30 mmHg) vaste seisomaan noustessa. Glykosyloituneen hemoglobiinin, (HbA1C) viitearvot tässä tutkimuksessa olivat välillä 2,9-4,8 %. Ravintotottumukset selvitettiin 3 päivän ateriapäiväkirjoista. Verkkokalvomuutosten selvittämiseksi valokuvattiin potilaiden silmänpohjat.

Kyselylomake sisälsi kysymyksiä mm. tupakoinnista, raskauksista ja lasten lukumäärästä, liikuntatottumuksista ja vanhempien sairaustaustasta.

Tulosten käsittely ja mm. laboratorionäytteiden ja silmänpohjakuvien analysointi tapahtui keskitetysti.

NEFROPATIA

Mikroalbuminuria (AER 20-200 mg/min) on ensimmäinen merkki alkavasta nefropatiasta. Eurodiab-tutkimuksen potilaista 20,7 %:lla todettiin mikroalbuminuria ja 8,8 %:lla makroalbuminuria. HbA1C-arvot olivat normaalin rajoissa (2,9-4,8 %) 16 %:lla. Tässä potilasryhmässä mikroalbuminuriaa esiintyi 14,3 %:lla ja makroalbuminuriaa 4,7 %:lla. Makroalbuminurian esiintyvyys kasvoi tasaisesti diabeteksen keston pidetessä 5 vuodesta 20 vuoteen, mutta sen jälkeen esiintyvyys hiukan laski. 20 vuoden kuluttua sairastumisesta noin 20 %:lla todettiin nefropatia. Myös mikroalbuminurian esiintyvyys kasvoi diabeteksen keston myötä (vaihteluväli 18-25 % viiden vuoden jaksoilla) (kuvio 1). Mikroalbuminurian esiintyvyys ei merkittävästi laskenut 20 vuoden kuluttua, mikä viittaa siihen, että eteneminen makroalbuminuriaan ei ehkä olekaan sääntö. Sama ilmiö on todettu toisessakin tutkimuksessa; siinä mikroalbuminuurisista 15 vuotta diabetesta sairastaneista 18 potilaasta vain viidelle kehittyi makroalbuminuria kymmenen vuoden seurannassa (13).

Eurodiab-tutkimuksen mukaan mikroalbuminuriaa voi esiintyä jo 1-5 vuoden kuluttua diabeteksen toteamisesta. Tutkimukseen osallistuneista 1-5 vuotta diabetesta sairastaneista potilaista mikroalbuminuriaa todettiin 19,3 %:lla tasaisesti jokaisessa tutkimuskeskuksessa. Vertailtaessa mikroalbuminuurisia yli 5 vuotta sairastaneita diabeetikkoja 1-5 vuotta sairastaneisiin kummassakin ryhmässä mikroalbuminuria oli yhteydessä sydän- ja verisuonitautien riskitekijöihin, kuten kohonneeseen verenpaineeseen, tupakointiin, suureen kolesterolipitoisuuteen ja pieneen HDL-arvoon. Myös retinopatia, vaikka onkin harvinaista alle 5 vuotta sairastaneilla, oli yli mikroalbuminuurisilla kaksi kertaa yleisempi kuin niillä, joilla albumiinin eritysnopeus oli normaali (3). Seurantatutkimukset osoittavat tulevaisuudessa, kuinka suuri ennustearvo varhaisella mikroalbuminurialla todellisuudessa on.

Yksi Eurodiab-tutkimuksen tärkeimmistä löydöistä on proteinurian, verenpaineen ja retinopatian yhteys, joka on riippumaton glukoositasapainosta ja diabeteksen kestosta. Aiemmissa tutkimuksissa on todettu kohonneen verenpaineen ja nefropatian liittyvän toisiinsa (14,15), mutta retinopatian vaikutusta tähän suhteeseen ei ole laajemmin tutkittu. Eurodiab-tutkimuksessa retinopatian esiintyminen ilman nefropatiaa oli yleistä, mutta nefropatia ilman retinopatiaa hyvin harvinaista. Retinopatian vaikeusaste korreloi hyvin albuminurian määrään. Tarkasteltaessa verenpaineen vaikutusta albumiinin eritykseen huomattiin diabeetikoiden välillä ero sen mukaan, esiintyikö retinopatiaa vai ei (kuvio 2). Niillä diabeetikoilla, joilla oli silmänpohjamuutoksia diastolisen paineen ollessa 75 mmHg tai korkeampi, albumiinin eritysnopeus kasvoi suorassa suhteessa verenpaineen nousuun. Jos diabeetikolla ei esiintynyt retinopatiaa, albumiinin eritysnopeus säilyi normaalina huolimatta korkeasta verenpaineesta ja huonosta glukoositasapainosta. Vastaavasti diabeetikoilla, joilla oli retinopatiaa, verenpaineen vaikutus albumiinin eritysnopeuteen oli suurempi huonossa kuin hyvässä tasapainossa (5).

RETINOPATIA

Tutkimukseen osallistuneista 35,9 %:lla todettiin taustaretinopatiaa ja 10,3 %:lla proliferatiivisia muutoksia. Taustaretinopatian esiintyvyys kasvoi jyrkimmin diabeteksen kestettyä 5-15 vuotta, ja 20 sairausvuoden 82 %:lle diabeetikoista ilmaantuu joitain muutoksia. Proliferatiivinen retinopatia oli harvinainen ensimmäisten 10 sairausvuoden aikana, mutta tämän jälkeen esiintyvyys kasvoi tasaisesti 30 vuoteen saakka. Tulokset diabeteksen keston ja retinopatian suhteesta ovat samansuuntaisia kuin esimerkiksi Wisconsinissa ja Pittsburghissa tehdyissä amerikkalaistutkimuksissa, mutta retinopatian määrät ovat erilaiset (16,17,18). Eurodiab-potilailla esiintyi vähemmän silmänpohjamuutoksia kuin amerikkalaisdiabeetikoilla, joilla taustaretinopatian esiintyvyys 20 vuoden jälkeen oli lähes 100 % ja proliferatiivisen retinopatiankin esiintyvyys 60-75 %. Ero ei selity tutkimusmenetelmien tai luokittelun erilaisuudella. Todennäköisempää on, että eurooppalaisilla potilailla on parempi glukoositasapaino kuin amerikkalaistutkimuksen potilailla. Eurodiab-potilaista 16 %:lla HbA1C-arvo oli normaalilla tasolla, Wisconsinin potilaista vastaava osuus amerikkalaisilla oli 6,7 % ja Pittsburghin potilaista 1 %. Eurodiab-potilaiden tehokkaammalla retinopatian fotokoagulaatiohoidolla lienee myös osuutta.

Uusi havainto oli, että HbA1C-arvon suhde taustaretinopatiaan ja vastaavasti proliferatiiviseen retinopatiaan on erilainen. Potilailla, joilla HbA1C-arvo oli alle 8 % (viitealue 2,9-4,8 %), taustaretinopatian määrä kasvoi glykosyloituneen hemoglobiinin nousun myötä laskien sitten, kun taas proliferatiivista retinopatiaa esiintyi melko vähän, noin 10 %:lla. HbA1C:n ollessa yli 8 % proliferatiivisen retinopatian esiintyvyys kasvoi jyrkästi yhdessä HbA1C-arvon kanssa (kuvio 3). Näyttää siis siltä, että on olemassa jokin HbA1C:n kynnysarvo, jonka yläpuolella vakavien silmänpohjamuutosten riski lisääntyy huomattavasti. Vastaavanlaista ilmiötä ei retinopatian suhteen ole aiemmissa tutkimuksissa havaittu, mutta ainakin yhdessä tutkimuksessa on ehdotettu HbA1C:n kynnysarvoa nefropatialle (19). Amerikkalaisten DCCT-tutkimuksessa puolestaan todettiin, ettei retinopatian, nefropatian tai neuropatian osalta kynnysarvoilmiötä ole osoitettavissa, sen sijaan 10 %:n lasku keskimääräisessä HbA1C-tasossa (lähtötasosta riippumatta) vastasi myöhäiskomplikaatioiden ilmaantumisriskin pienenemistä 21-49 %:lla (20).

NEUROPATIA JA AKUUTIT KOMPLIKAATIOT

Eurodiab-tutkimuksessa autonomisen neuropatian määrittelyperusteena oli systolisen verenpaineen ja sykkeen vaste seisomaan noustessa. Posturaalista hypotensiota esiintyi 5,9 %:lla, ja 19,3 %:lla todettiin epänormaali sykkeen vaste seisomaan noustessa (R-R-suhde < 1,0). Sensorisen neuropatian määrittämiseksi tutkittu värinätunnon kynnys oli keskimäärin 6 volttia. Poikkeavien tulosten osuus lisääntyi diabeteksen keston ja korkeiden HbA1C-arvojen myötä.

Tutkimuksessa 32 % potilaista ilmoitti saaneensa ainakin yhden vakavan hypoglykemian viimeksi kuluneiden 12 kuukauden aikana. Näiden potilaiden osuus kasvoi lähes kaksinkertaiseksi (24,3 %:sta 40,1 %:iin) HbA1C:n laskiessa yli 7,8 %:sta alle 5,4 %:iin. Vastaavasti diabeteksen kesto lisäsi hypoglykemioiden määrää: potilaista, joilla diabetes oli kestänyt alle vuoden, 21,9 % ilmoitti saaneensa ainakin yhden vakavan hypoglykemian edeltäneen vuoden aikana, mutta 20 vuotta sairastaneista vastaava osuus oli 40,2 %. Edeltäneen vuoden aikana 8,6 % oli joutunut sairaalaan ainakin yhden ketoasidoosin takia. Näiden potilaiden osuus lisääntyi 4,7 %:sta 15,9 %:iin HbA1C:n kasvaessa alle 5,4 %:sta yli 7,8 %:iin. Diabeteksen kesto ei lisännyt ketoasidoosien määrää, mutta tupakoivilla diabeetikoilla ketoasidoosit olivat yleisempiä kuin tupakoimattomilla (4).

Perinteisesti vakavat hypoglykemiat ja niiden ennakko-oireiden puuttuminen on liitetty autonomiseen neuropatiaan (21,22), joskin tuoreimmissa tutkimuksissa yhteys on kyseenalaistettu ja esimerkiksi amerikkalaisten DCCT-tutkimuksen mukaan "autonominen neuropatia ei selvästi ole yhteydessä vakaviin hypoglykemioihin" (23).

Eurodiab-tutkimuksessa poikkeava löydös vain toisessa autonomisessa testissä ei lisännyt vakavien hypoglykemioiden määrää, mutta jos molemmista testeistä tuli poikkeava tulos, vakavien hypoglykemioiden riski kasvoi 1,7-kertaiseksi verrattuna potilaisiin, joilla testitulokset olivat normaalit. Vaikka tutkimuksen mukaan autonominen neuropatia ei yksinään olekaan kovin suuri riskitekijä, niin yhdessä tiukan glukoositasapainon kanssa se on huomattava vakavien hypoglykemioiden riski (6).

MAKROANGIOPATIA

Eurodiab-tutkimuksessa sydän- ja verisuonitautien esiintyvyys oli eri maissa 3-19 %. Tutkimuksessa sydän- ja verisuonitaudiksi määriteltiin joko todetut sydäninfarktit, angina pectoris, aivohalvaus tai ohitusleikkaus tai tutkimuksen yhteydessä havaitut EKG-muutokset.

Keskimäärin sydän- ja verisuonitautien esiintyvyys oli miehillä 9 % ja naisilla 10 %. Taudin esiintyvyys kasvoi iän myötä: 15-29-vuotiailla esiintyvyys oli 6 %, 30-44-vuotiailla 8 % ja 45-59-vuotiailla 25 %. Diabeteksen kesto lisäsi merkittävästi sairastuneiden määrää, sillä 1-7 vuotta sairastaneista miehistä 6 % ja naisista 9 % sairasti sydän- ja verisuonitautia, 8-14 vuotta sairastaneista miehistä 5 % ja naisista 7 % ja yli 15 vuotta sairastaneista miehistä 15 % ja naisista 13 %.

Epänormaali EKG-löydös todettiin 6 %:lla potilaista, joilla ei ollut tiedossa sydänsairaustaustaa. Oireettoman sydänsairauden esiintyvyys voi diabeetikoilla olla moninkertainen verrattuna muiden kuin diabeetikoiden tilanteeseen (24), mutta Eurodiab-tutkimuksen mukaan ero ei ollut merkittävä alle 40-vuotiailla (6 % diabeetikoilla, 5 % muilla).

Ikään mukautettuna sydän- ja verisuonitautien ilmaantuvuus miehillä nousi triglyseridi- ja LDL-kolesterolipitoisuuksien kasvaessa. Vastaavasti suuri HDL-pitoisuus oli molemmilla sukupuolilla sydän- ja verisuonitaudeilta suojaava tekijä. Kohonnut verenpaine oli yleisempi arterioskleroosia sairastavilla miehillä kuin muilla potilailla.

Albumiinin eritysnopeuden kasvaessa normaaliarvoista makroalbuminuriaan sydän- ja verisuonitautien esiintyvyys kasvoi yli kaksinkertaiseksi. Albuminuria ei kuitenkaan ollut diabeteksen kestosta ja hypertensiosta riippumaton tekijä.

Keskivartalolihavuus on tunnettu valtimonkovetustautien riskitekijä. Eurodiab-tutkimus osoitti, että myös nuoruustyypin diabeetikoilla taudin esiintyvyys lisääntyy vyötärö-lantiosuhteen kasvun myötä siitäkin huolimatta, että sekä miehet (painoindeksi 23,5 kg/m2) että naiset (24,1 kg/m2) olivat normaalipainoisia. Miehillä vyötärö-lantiosuhteen suurenemisen myötä kasvoivat myös insuliiniannos, HbA1C-arvo, AER ja triglyseridipitoisuus ja keskivartalolihavuus oli yleisempää tupakoivilla kuin tupakoimattomilla. Naisilla vyötärö-lantiosuhde kasvoi iän karttumisen ja hoitotasapainon huonontumisen myötä, toisaalta tupakoivilla naisilla vyötärö-lantiosuhde oli pienempi kuin muilla (10).

RASKAUDEN VAIKUTUS

Diabeetikon raskautta pidetään edelleenkin riskialttiina, huolimatta huomattavasta edistyksestä diabeteksen ja raskauden aikaisen glukoositasapainon hoidossa. Joissain tutkimuksissa on todettu raskauden edistävän äidin mikrovaskulaaristen komplikaatioiden, lähinnä retinopatian kehittymistä (25,26). Laajoja tutkimuksia raskauden pitkäaikaisvaikutuksista äidin diabeteskomplikaatioiden kehittymiseen ei ole kuitenkaan tehty.

Eurodiab-tutkimus antoi uusia näkökohtia diabeetikon raskautta ajatellen. Tutkimuksessa oli vertailussa 582 synnyttänyttä ja 776 synnyttämätöntä naista. Synnyttäneiden naisten HbA1C-arvot olivat pienemmät kuin synnyttämättömien. Synnyttäneillä esiintyi vähemmän makroalbuminuriaa (6 % vs 9 %). Samoin retinopatian ja autonomisen neuropatian esiintyvyydet olivat pienemmät synnyttäneillä naisilla. Taustaretinopatian ja mikroalbuminurian suhteen ryhmillä ei ollut eroa (9).

TUPAKOINNIN VAIKUTUS

Joidenkin tutkimusten mukaan tupakoinnilla ja mikrovaskulaarisilla komplikaatioilla on vahva yhteys toisiinsa (27,28), kun taas toiset kiistävät yhteyden näiden kahden välillä (29,30).

Eurodiab-tutkimus on tähän mennessä laajin diabeteksen komplikaatioiden, glukoositasapainon ja tupakoinnin yhteyttä selvittelevä tutkimus. HbA1C-arvot olivat tupakoitsijoilla huomattavasti korkeammat kuin tupakoinnin lopettaneilla ja sellaisilla, jotka eivät olleet koskaan tupakoineet (miehillä 6,9 % vs 6,3 %, naisilla 6,9 % vs 6,6 %). Tupakoinnin lopettaneiden ja kokonaan tupakoimattomien HbA1C-arvot eivät eronneet toisistaan. Sen sijaan akuuteista komplikaatioista hypoglykemia oli tupakoinnin lopettaneilla 1,48 kertaa niin yleistä kuin kokonaan tupakoimattomilla. Tupakoivilla esiintyi ketoasidooseja useammin kuin muilla. Yleisesti voidaan todeta, että tupakoinnin lopettaneilla oli vakavampia komplikaatioita, kuten nefropatiaa ja proliferatiivista retinopatiaa sekä useampia sairaalajaksoja, kuin kokonaan tupakoimattomilla. Sen sijaan tupakoitsijoilla varhaisten komplikaatioiden, mikroalbuminurian ja taustaretinopatian, esiintyvyys oli suurempi kuin tupakoimattomilla.

Eurodiab-tutkimuksen mukaan tupakointi lisää diabeteskomplikaatioiden riskiä, ja toisaalta tutkimus tukee tupakoinnin lopettamisen hyödyllisyyttä: tupakoinnin lopettaneet voivat saavuttaa yhtä hyvän glukoositasapainon kuin tupakoimattomat ja myös varhaisten komplikaatioiden riski palaa tupakoimattomien tasolle (8).

LOPUKSI

Yksi Eurodiab IDDM tutkimuksen vahvuuksista oli sen suuri potilasmäärä: 3 250 potilasta 31 keskuksesta 16 maasta. Toisaalta kyseessä oli poikkileikkaustutkimus, ja tämä vaikeuttaa päätelmien tekemistä komplikaatioiden syy-seuraussuhteista. Myös eri maiden tulosten vertailu on hankalaa, koska tutkimuskeskuksen potilaat eivät edustaneet tilannetta koko maassa. Toisaalta Eurodiab-tutkimus ei varsinaisesti pyrkinytkään tähän, vaan tutkimuksen tarkoitus oli nimenomaan riskitekijöiden ja komplikaatioiden yhteyksien selvittäminen.

Eurodiab-tutkimus vahvisti jo aiemmissakin tutkimuksissa todetun asian, että diabeteksen kesto ja korkeat HbA1C-arvot edistävät diabeteksen myöhäiskomplikaatioiden ilmaantumista. Tutkimus tarjosi myös uusia näkökohtia riskitekijöiden ja komplikaatioiden suhteeseen: kohonneella verenpaineella on erilainen vaikutus albuminuriaan sen mukaan, onko potilaalla retinopatiaa vai ei. Mielenkiintoinen havainto oli myös myöhäiskomplikaatioiden vähäisempi esiintyminen synnyttäneillä naisilla verrattuna synnyttämättömiin.

Eurodiab-tutkimus on saamassa jatko-osan, jonka tarkoituksena on tutkia uudelleen kaikki edelliseen tutkimukseen osallistuneet potilaat. Seurantatutkimus osoittaa mm., miten komplikaatiot ovat edenneet ja kuinka paljon uusia komplikaatioita on seuranta-aikana ilmaantunut.

KIRJALLISUUTTA