Oraalisten antikoagulanttien käyttö eteisvärinäpotilailla vuosina 2015–2017 – rekisteritutkimus

Suorien antikoagulanttien käyttö on lisääntynyt merkittävästi ja se on ohittanut varfariinin käytön eteisvärinän hoidossa (1,2). Satunnaistetuissa tutkimuksissa suorat antikoagulantit ovat ehkäisseet aivohalvauksia ja systeemisiä embolioita tehokkaammin tai yhtä tehokkaasti kuin varfariini. Vakavia verenvuotoja, erityisesti kallonsisäisiä vuotoja, on puolestaan esiintynyt vähemmän suoria antikoagulantteja käyttävillä kuin varfariinia käyttävillä potilailla (3,4,5,6).

Laajoissa tosielämän rekisteritutkimuksissa sekä niistä tehdyissä meta-analyyseissä on saatu samansuuntaisia tuloksia (7,8,9,10). Ruoansulatuskanavan vuotojen riskeissä on ollut vaihtelua hieman enemmän, myös suorien antikoagulanttien välillä (9,10,11,12).

Suoria antikoagulantteja käyttävät eteisvärinä-potilaat ovat tutkimusten mukaan usein nuorempia kuin varfariinia käyttävät potilaat ja heillä on vähemmän liitännäissairauksia (1). Eteisvärinäpotilaat myös vaihtavat verenohennuslääkkeitä usein – peräti joka neljäs potilas vaihtaa antikoagulantista toiseen vuoden kuluessa lääkkeen aloituksesta ja useimmiten varfariinista suoriin antikoagulantteihin (2).

Suomalaisista hoitokäytännöistä suorilla antikoagulanteilla on vähän julkaistua tietoa. Kartoitimme eteisvärinäpotilaiden oraalisten antikoagulanttien käyttöä vuosina 2015–2017. Tavoitteena oli selvittää antikoagulanttien käytön muutokset ja tarkastella eri valmisteita käyttävien potilaiden ja lääkkeenvaihtajien erityispiirteitä.

Aineisto ja menetelmät

Eteisvärinäpotilaiden hoitokäynnit tunnistettiin sosiaali- ja terveydenhuollon hoitoilmoitusrekisteristä (Hilmo) ICD-10-koodin (I48) avulla sekä perusterveydenhuollon hoitoilmoitusrekisteristä (Avohilmo) ICD-10- tai ICPC2-koodin (International Classification of Primary Care, K78) avulla vuosilta 2015–2017 (kuvio 1A).

Käytetty lääkitys tunnistettiin käyttäen joko pohjoismaista tuotenumeroa (Vnr) tai anatomis-terapeuttis-kemiallista (Anatomical Therapeutic Chemical, ATC) luokitusta, jotka kerättiin Avohilmosta potilaan käyttämien lääkkeiden merkinnöistä. Hoitokäynneistä valittiin Vnr-koodin perusteella ainoastaan ne, joissa oli 14 vuorokauden sisällä ennen tai jälkeen aloitettu jokin vertailtavista antikoagulanteista. Potilaan indeksikäynniksi valittiin näistä ensimmäinen käynti.

Potilaiden ikä laskettiin indeksihoitokäynnin hetkellä, ja aiemmat taustasairaudet poimittiin Hilmosta vuoden ajalta ennen tarkastelujaksoa ICD-10-koodeja käyttäen (liitetaulukko 1). Aiempi lääkitys poimittiin Avohilmosta ATC-koodeja käyttäen. CHA₂DS₂-VASc-pisteytys määriteltiin seuraavasti: sydämen vajaatoiminta 1 piste, verenpainetauti 1 piste, ikä > 75 v 2 pistettä, diabetes 1 piste, aivoinfarkti tai ohimenevä aivoverenkiertohäiriö (TIA) 2 pistettä, valtimosairaus (aiempi sydäninfarkti, sepelvaltimotauti, aortankaaren plakki tai vaikea perifeerinen valtimosairaus) 1 piste, ikä > 65 v 1 piste, naissukupuoli 1 piste (jos potilas sai vähintään yhden toisen riskipisteen).

Taulukoita varten potilaat ryhmiteltiin käytetyn antikoagulantin mukaan. Kustakin taulukosta on poistettu ne potilaat (antikoagulantin vaihtajat), jotka olisivat tulleet yhtäaikaisesti useampaan ryhmään (kuvio 1A).

Antikoagulanttia vaihtaneiden potilaiden määrä laskettiin seuraavasti: Ensin kullekin potilaalle poimittiin myös ne antikoagulantit, jotka oli aloitettu yli 14 vuorokautta ennen indeksihoitokäyntiä tai sen jälkeen. Seuraavaksi selvitettiin vuosittain jokaisen potilaan jokaisen antikoagulantin aloituspäivämäärä. Antikoagulantin vaihtajiksi luokiteltiin ne, joille aloitettiin uusi antikoagulantti, mutta lääkityshistoriasta löytyi 365 edeltävän vuorokauden ajalta muita antikoagulantteja (kuvio 1B).

Aiempien taustasairauksien esiintyvyyden ja muiden lääkitysten käytön osuuksia verrattiin ryhmien välillä käyttäen χ²-testiä. Iän ja CHA₂DS₂-VASc-pistemäärän keskiarvoja verrattiin ryhmien välillä käyttäen kahden otoksen t-testiä erisuurille variansseille.

Tulokset

Vuosina 2015–2017 yhteensä 100 209 eteisvärinä-potilaalla oli tarkastelujakson ensimmäisenä antikoagulanttina käytössä varfariini. 30 832 potilaalla oli käytössä suora antikoagulantti, joka oli rivaroksabaani 12 433:lla, apiksabaani 10 229:llä, dabigatraani 7 827:llä ja edoksabaani 202 potilaalla. Uusien varfariinihoitojen aloitukset vähenivät tasaisesti tutkimusjakson aikana, kun taas uusien suoria antikoagulantteja käyttävien potilaiden määrä kasvoi (kuvio 2).

Antikoagulanttia vaihtavien potilaiden kokonaismäärä kasvoi seuranta-aikana 73 %. Muutos selittyi varfariinin vaihdoilla suoriin antikoagulantteihin. Suorista antikoagulanteista varfariiniin vaihtavien potilaiden vuotuinen määrä pysyi vakaana (kuvio 2).

Suoria antikoagulantteja käyttävät eteisvärinäpotilaat olivat hieman nuorempia ja heillä oli jonkin verran vähemmän taustasairauksia kuin varfariinin käyttäjillä (taulukko 1). Suoria antikoagulantteja käyttävillä potilailla oli keskimäärin hieman vähemmän CHA₂DS₂-VASc-riskipisteitä ja heillä esiintyi sairaushistoriassa useammin aivoinfarkteja kuin varfariinia käyttävillä potilailla.

Dabigatraanin ja rivaroksabaanin käyttäjät olivat useammin miehiä ja heillä oli sairaushistoriassa vähemmän sydäninfarkteja ja kroonista munuaisten vajaatoimintaa kuin varfariinia käyttävillä potilailla. Apiksabaanin käyttäjät olivat taas useammin naisia ja heillä esiintyi sairaushistoriassa enemmän sydäninfarkteja ja yhtä paljon kroonista munuaisten vajaatoimintaa kuin varfariinia käyttävillä potilailla. Apiksabaania ja varfariinia käyttävien riskipisteet olivat korkeammat kuin rivaroksabaania ja dabigatraania käyttävien potilaiden (liitetaulukko 2).

Pienennetyllä annoksella suoria antikoagulantteja käytti 24 % potilaista. Pienennettyä annostelua käyttävät potilaat olivat vanhempia kuin perusannosta käyttävät potilaat (82,4 vs. 71,4 vuotta) ja myös sairaampia, ja niinpä CHA₂DS₂-VASc-riskipisteetkin olivat selvästi korkeammat (keskiarvo 3,9 vs. 2,6) kuin standardihoitoannosta käyttävillä potilailla (kuvio 3). Kahdesti päivässä otettavien suorien antikoagulanttien annosta pienennettiin useammin kuin kerran päivässä annosteltavien (liitekuvio 1).

Asetyylisalisyylihappoa (ASA) käytti antikoagulantin kanssa yhtä aikaa kaikkiaan 13,6 % tutkimuspotilaista. Yhteiskäyttö oli yleisempää (20,9 % vs. 11,4 %) suoria antikoagulantteja käyttävien kuin varfariinia käyttävien potilaiden keskuudessa.

Pohdinta

Suorien antikoagulanttien käyttö eteisvärinäpotilaiden hoidossa lisääntyi tasaisesti ja vastaavasti varfariinin käyttö väheni koko tutkimusjakson ajan (kuvio 2). Samanlainen kehitys on tapahtunut muuallakin maailmalla (1,2). Suuntausta on ollut edistämässä lisääntyvä näyttö suorien antikoagulanttien hyödyistä eteisvärinäpotilaiden hoidossa varfariiniin verrattuna ja toisaalta kansainvälisten lääkärijärjestöjen suositukset (7,10,13).

Käypä hoito -työryhmän tuoreimmat suositukset ja Kansaneläkelaitoksen suorille antikoagulanteille vuonna 2018 myöntämä erityiskorvausoikeus ovat lisäämässä suorien antikoagulanttien käyttöä entisestään (14). Varfariini on edelleen ainoa suositeltu antikoagulantti sellaisille eteisvärinäpotilaille, joilla on lisäksi mekaaninen tekoläppä tai merkittävä hiippaläpän ahtauma (mitraalistenoosi).

Antikoagulanttien vaihtaminen yleistyi tutkimusjakson aikana koostuen pääosin varfariinin vaihdoista suoriin antikoagulantteihin (kuvio 2). Aiemmissa tutkimuksissa syitä antikoagulantin vaihtoon ovat olleet epävakaat INR-arvot varfariinia käytävillä potilailla, lääkeaineinteraktiot ja vuotokomplikaatiot (15). Nuoret potilaat ovat vaihtaneet varfariinin suoraan antikoagulanttiin useammin kuin vanhemmat potilaat, jotka puolestaan ovat olleet taipuvaisempia vaihtamaan suorasta antikoagulantista toiseen (2).

Tutkimusten mukaan suorien antikoagulanttien käyttöön sitoudutaan paremmin kuin varfariinihoitoon, mutta vain kaksi kolmesta suoraa antikoagulanttia käyttävästä käyttää lääkettä määräyksen mukaan (16).

Tutkimuksessamme joka neljäs suoraa antikoagulanttia käyttävä potilas käytti pienennettyä annosta. Luku vastaa aiempia tutkimuksia, joissa vastaava osuus on ollut 16–36 % (17,18,19). Aivoinfarktin vaaraa ja vuotoriskiä lisäävien taustasairauksien esiintyminen oli yleisempää pienennettyä annostelua käyttävillä potilailla kuin perusannosta käyttävillä potilailla.

Aiemmissa tutkimuksissa on saatu viitteitä siitä, että suorien antikoagulanttien annostelua pienennetään vastoin hoitosuosituksia, ja näillä potilailla saattaa olla suurempi aivotapahtumien ja ennenaikaisen kuoleman riski (19). Toisaalta tuoreiden tutkimusten mukaan hoitosuositusten mukaisesti pienennetty suorien antikoagulanttien annostelu vaikuttaa ainakin yhtä tehokkaalta ja turvallisemmalta kuin varfariini eteisvärinäpotilaiden hoidossa (20).

Tärkeä havainto tutkimuksessamme oli se, että joka seitsemäs potilas käytti ASA:aa samanaikaisesti antikoagulantin kanssa. Yhteiskäyttö oli yleisempää suorien antikoagulanttien kanssa kuin varfariinia käyttävillä potilailla. Kirjallisuudessa jopa 35–38 % antikoaguloiduista eteisvärinäpotilaista on käyttänyt antikoagulantin ohella ASA:aa (17,21,22). Yhteiskäyttöön liittyy pelkkää antikoagulaatiohoitoa selvästi suurempi vuotoriski ja jopa suurentunut kuoleman riski, eikä teho aivoinfarktien estossa ole parempi (21,22,23).

Yhteiskäyttö on väliaikaisesti tarpeen akuutin sepelvaltimotautikohtauksen tai sepelvaltimoiden pallolaajennushoidon jälkeen, mutta kroonisessa sepelvaltimotaudissa pelkkä antikoagulaatio riittää (13,14). Tyypillisimmin ASA:n ja antikoagulantin yhteiskäyttöä on esiintynyt valtimonkovettumistautia tai diabetesta sairastavilla eteisvärinäpotilailla, mutta tutkimuksien mukaan peräti kolmanneksella ASA:aa antikoagulantin ohella käyttävistä eteisvärinäpotilaista ei ole valtimonkovettumistautia ollenkaan (22,24).

ASA:n reseptivapaa asema vaikeuttaa asian selvittelyä, sillä yhteiskäyttö ei paljastu reseptikeskuksen tietokannasta. ASA:n käytön tiedusteleminen eteisvärinäpotilailta on ensiarvoisen tärkeää vuotokomplikaatioiden välttämiseksi.

Elävässä elämässä eteisvärinäpopulaatiot (liitetaulukko 1) eroavat satunnaistettujen tutkimuksien potilasjoukoista (3,4,5,6). Varfariini näyttää vähitellen jäävän pääosin sairaampien ja vanhempien potilaiden ei-läppäperäisen eteisvärinän hoitoon. Vastaava ilmiö on havaittu myös muualla maailmalla (1,17). Osittain tämä saattaa selittyä varfariinin pienemmällä hinnalla, mutta ilmiö on silti hieman paradoksaalinen, koska juuri kaikkein sairaimmat ja vanhimmat potilaat ovat korkean aivoinfarktiriskin lisäksi alttiita myös vuodoille ja voisivat hyötyä suorien antikoagulanttien paremmasta turvallisuusprofiilista (25).

Aiemmin verenvuodon sairastaneet potilaat käyttivät tutkimuksessamme hieman useammin varfariinia kuin suoraa antikoagulanttia. Syynä lienee suoriin antikoagulantteihin (paitsi apiksabaaniin) liitetty hieman kasvanut ruoansulatuskanavavuodon riski (10,26). Suoriin antikoagulantteihin liittyy pienempi vakavien vuotojen riski kuin varfariiniin, minkä vuoksi niitä on suositeltu suuremman vuotoriskin eteisvärinäpotilaille varfariinin sijaan (3,4,5,6,7,9,10,11,19).

Terveydenhuollon arjessa eteisvärinäpotilaat todennäköisesti valikoituvat eri antikoagulanttien käyttäjiksi eri tavalla kuin satunnaistetuissa tutkimuksissa, vaikka erot eri lääkkeiden käyttäjien välillä ovat silmämääräisesti arvioituna kohtuullisen pieniä (liitetaulukko 2). Tätä arvioitaessa on tarpeen hyödyntää vastaavuuspistemääriin perustuvaa kaltaistamista (propensity score matching).

Tutkimuksen tärkeimmät rajoitukset liittyivät tutkimuskohortin muodostukseen ja taustatietojen keräämiseen, sillä Hilmo- ja Avohilmo-rekisterien tietohakuihin voi liittyä epätarkkuuksia. Taustatiedot kerättiin 365 vuorokauden ajalta ennen tutkimuksen alkua, ja tämä saattaa aliarvioida joidenkin taustasairauksien esiintyvyyttä. Tutkimuksessa ei kerätty tietoa muista antikoagulaation käyttöaiheista (esimerkiksi keuhkoveritulppa tai syvälaskimotukos), joten pienellä osalla potilaista saattaa olla eteisvärinän lisäksi päällekkäinen aihe antikoagulaatiolle. Lisäksi antikoagulantin annostelun pienentämisen syyt eivät ole tässä tutkimuksessa tiedossa. Tutkimuksen vahvuutena on erittäin suuri otoskoko, joka kuvastaa uskottavasti suomalaista eteisvärinäpopulaatiota ja sen antikoagulaatiohoidon muutoksia tutkimusajalta.

Yhteenveto

Suorat antikoagulantit ovat syrjäyttämässä varfariinin eteisvärinäpotilaiden aivohalvauksen estossa. Hieman paradoksaalisesti varfariini on säilyttänyt asemaansa iäkkäimpien ja sairaimpien potilaiden hoidossa. Asetyylisalisyylihapon käyttö antikoagulantin ohessa on myös varsin yleistä.