1. Lääkärilehti
  2. Tieteessä
  3. Oraalisten antikoagulanttien käyttö eteisvärinäpotilailla vuosina 2015–2017 – rekisteritutkimus
Alkuperäis­tutkimus 47/2020 vsk 75 s. 2531 - 2536

Oraalisten antikoagulanttien käyttö eteisvärinäpotilailla vuosina 2015–2017 – rekisteritutkimus

Lähtökohdat Suomalaisista antikoagulaatiohoidon käytännöistä eteisvärinäpotilaiden hoidossa tarvitaan lisää tietoa.

Menetelmät Terveyden ja hyvinvoinnin laitoksen hoitoilmoitusjärjestelmästä (Hilmo) tunnistettiin kaikki ­­avo- ja sairaalahoidon eteisvärinäpotilaat ja heidän taustasairautensa ICD-10-diagnoosikoodien avulla vuosilta 2015–2017. Potilaiden antikoagulanttien käyttö kartoitettiin Avohilmosta tuotenumeroiden avulla.

Tulokset Tutkimusaikana yhteensä 100 209 eteisvärinäpotilaalla oli ensimmäisenä antikoagulanttina käytössä varfariini ja 30 832 potilaalla suora antikoagulantti: rivaroksabaani 12 433:lla, apiksabaani 10 229:lla, dabigatraani 7 827:lla ja edoksabaani 202:lla. Uusien varfariinihoitojen määrä väheni 35 % ja suorien anti­koagulanttihoitojen määrä kasvoi 62 %. Suoria antikoagulantteja pienennetyllä annoksella käytti 24 % ­potilaista. Varfariinia käyttävät potilaat olivat vanhempia ja sairaampia kuin suoria antikoagulantteja käyttävät potilaat. Yhteensä 14 % potilaista käytti asetyylisalisyylihappoa (ASA) yhdessä antikoagulantin kanssa.

Päätelmät Suorien antikoagulanttien käyttö yleistyy ja varfariinin käyttö on jäämässä vanhempien ja sairaampien eteisvärinäpotilaiden hoitoon. ASA:n yhteiskäyttö antikoagulantin kanssa oli yllättävän yleistä.

Oraalisten antikoagulanttien käyttö eteisvärinäpotilailla vuosina 2015–2017 – rekisteritutkimus Kuva 1 / 4
       

Suorien antikoagulanttien käyttö on lisääntynyt merkittävästi ja se on ohittanut varfariinin käytön eteisvärinän hoidossa (11 Zhu J, Alexander GC, Nazarian S, Segal JB, Wu AW. Trends and variation in oral anticoagulant choice in patients with atrial fibrillation, 2010–2017. Pharmacotherapy 2018;38:907–20.,22 Wong SL, Marshall LZ, Lawson KA. Direct oral anticoagulant prescription trends, switching patterns, and adherence in Texas Medicaid. Am J Manag Care 2018;24:SP309–14.). Satunnaistetuissa tutkimuksissa suorat antikoagulantit ovat ehkäisseet aivohalvauksia ja systeemisiä embolioita tehokkaammin tai yhtä tehokkaasti kuin varfariini. Vakavia verenvuotoja, erityisesti kallonsisäisiä vuotoja, on puolestaan esiintynyt vähemmän suoria antikoagulantteja käyttävillä kuin varfariinia käyttävillä potilailla (33 Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ ym. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011;365:981–92.,44 Giugliano RP, Ruff CT, Braunwald E ym. Edoxaban versun warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2013;369:2093–104.,55 Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S ym. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009;361:1139–51.,66 Patel MR, Mahaffey KW, Garg J ym. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. ­N Engl J Med 2011;365:883–91.).

Laajoissa tosielämän rekisteritutkimuksissa sekä niistä tehdyissä meta-analyyseissä on saatu samansuuntaisia tuloksia (77 Coleman CI, Briere JB, Fauchier L ym. Meta-analysis of real-world evidence comparing non-vitamin K antagonist oral anticoagulants with vitamin K antagonists for the treatment of patients with non-valvular atrial fibrillation. ­J Mark Access Health Policy 2019;7:1574541.,88 Vinogradova Y, Coupland C, Hill T, Hippisley-Cox J. Risks and benefits of direct oral anticoagulants versus warfarin in a real world setting: cohort study in primary care. BMJ. 2018;362:k2505 doi: 10.1136/bmj.k2505.,99 Graham DJ, Baro E, Zhang R ym. Comparative stroke, bleeding, and mortality risks in older medicare patients treated with oral anticoagulants for nonvalvular atrial fibrillation. Am J Med 2019;132:596–604.,1010 Ntaios G, Papavasileiou V, Makaritsis K ym. Real-world setting comparison of nonvitamin-K antagonist oral anticoagulants versus vitamin-K antagonists for stroke prevention in atrial fibrillation – a systematic review and meta-analysis. Stroke 2017;48:2494–503.). Ruoansulatuskanavan vuotojen riskeissä on ollut vaihtelua hieman enemmän, myös suorien antikoagulanttien välillä (99 Graham DJ, Baro E, Zhang R ym. Comparative stroke, bleeding, and mortality risks in older medicare patients treated with oral anticoagulants for nonvalvular atrial fibrillation. Am J Med 2019;132:596–604.,1010 Ntaios G, Papavasileiou V, Makaritsis K ym. Real-world setting comparison of nonvitamin-K antagonist oral anticoagulants versus vitamin-K antagonists for stroke prevention in atrial fibrillation – a systematic review and meta-analysis. Stroke 2017;48:2494–503.,1111 Lobraico-Fernandez J, Baksh S, Nemec E. Elderly bleeding risk of direct oral anticoagulants in nonvalvular atrial fibrillation: a systematic review and meta-analysis of cohort studies. Drugs R D 2019;19:235–45.,1212 Lip GYH, Keshishian A, Li X ym. Effectiveness and safety of oral anticoagulants among nonvalvular atrial fibrillation patients. Stroke 2018;49:2933–44).

Eteisvärinäpotilaat vaihtavat verenohennuslääkkeitä usein.

Suoria antikoagulantteja käyttävät eteisvärinä-potilaat ovat tutkimusten mukaan usein nuorempia kuin varfariinia käyttävät potilaat ja heillä on vähemmän liitännäissairauksia (11 Zhu J, Alexander GC, Nazarian S, Segal JB, Wu AW. Trends and variation in oral anticoagulant choice in patients with atrial fibrillation, 2010–2017. Pharmacotherapy 2018;38:907–20.). Eteisvärinäpotilaat myös vaihtavat verenohennuslääkkeitä usein – peräti joka neljäs potilas vaihtaa antikoagulantista toiseen vuoden kuluessa lääkkeen aloituksesta ja useimmiten varfariinista suoriin antikoagulantteihin (22 Wong SL, Marshall LZ, Lawson KA. Direct oral anticoagulant prescription trends, switching patterns, and adherence in Texas Medicaid. Am J Manag Care 2018;24:SP309–14.).

Suomalaisista hoitokäytännöistä suorilla antikoagulanteilla on vähän julkaistua tietoa. Kartoitimme eteisvärinäpotilaiden oraalisten antikoagulanttien käyttöä vuosina 2015–2017. Tavoitteena oli selvittää antikoagulanttien käytön muutokset ja tarkastella eri valmisteita käyttävien potilaiden ja lääkkeenvaihtajien erityispiirteitä.

Aineisto ja menetelmät

Eteisvärinäpotilaiden hoitokäynnit tunnistettiin sosiaali- ja terveydenhuollon hoitoilmoitusrekisteristä (Hilmo) ICD-10-koodin (I48) avulla sekä perusterveydenhuollon hoitoilmoitusrekisteristä (Avohilmo) ICD-10- tai ICPC2-koodin (International Classification of Primary Care, K78) avulla vuosilta 2015–2017 (kuvio 1A).

Käytetty lääkitys tunnistettiin käyttäen joko pohjoismaista tuotenumeroa (Vnr) tai anatomis-terapeuttis-kemiallista (Anatomical Therapeutic Chemical, ATC) luokitusta, jotka kerättiin Avohilmosta potilaan käyttämien lääkkeiden merkinnöistä. Hoitokäynneistä valittiin Vnr-koodin perusteella ainoastaan ne, joissa oli 14 vuorokauden sisällä ennen tai jälkeen aloitettu jokin vertailtavista antikoagulanteista. Potilaan indeksikäynniksi valittiin näistä ensimmäinen käynti.

Potilaiden ikä laskettiin indeksihoitokäynnin hetkellä, ja aiemmat taustasairaudet poimittiin Hilmosta vuoden ajalta ennen tarkastelujaksoa ICD-10-koodeja käyttäen (liitetaulukko 1). Aiempi lääkitys poimittiin Avohilmosta ATC-koodeja käyttäen. CHA2DS2-VASc-pisteytys määriteltiin seuraavasti: sydämen vajaatoiminta 1 piste, verenpainetauti 1 piste, ikä > 75 v 2 pistettä, diabetes 1 piste, aivoinfarkti tai ohimenevä aivoverenkiertohäiriö (TIA) 2 pistettä, valtimosairaus (aiempi sydäninfarkti, sepelvaltimotauti, aortankaaren plakki tai vaikea perifeerinen valtimosairaus) 1 piste, ikä > 65 v 1 piste, naissukupuoli 1 piste (jos potilas sai vähintään yhden toisen riskipisteen).

Taulukoita varten potilaat ryhmiteltiin käytetyn antikoagulantin mukaan. Kustakin taulukosta on poistettu ne potilaat (antikoagulantin vaihtajat), jotka olisivat tulleet yhtäaikaisesti useampaan ryhmään (kuvio 1A).

Antikoagulanttia vaihtaneiden potilaiden määrä laskettiin seuraavasti: Ensin kullekin potilaalle poimittiin myös ne antikoagulantit, jotka oli aloitettu yli 14 vuorokautta ennen indeksihoitokäyntiä tai sen jälkeen. Seuraavaksi selvitettiin vuosittain jokaisen potilaan jokaisen antikoagulantin aloituspäivämäärä. Antikoagulantin vaihtajiksi luokiteltiin ne, joille aloitettiin uusi antikoagulantti, mutta lääkityshistoriasta löytyi 365 edeltävän vuorokauden ajalta muita antikoagulantteja (kuvio 1B).

Aiempien taustasairauksien esiintyvyyden ja muiden lääkitysten käytön osuuksia verrattiin ryhmien välillä käyttäen χ2-testiä. Iän ja CHA2DS2-VASc-pistemäärän keskiarvoja verrattiin ryhmien välillä käyttäen kahden otoksen t-testiä erisuurille variansseille.

Tulokset

Vuosina 2015–2017 yhteensä 100 209 eteisvärinä-potilaalla oli tarkastelujakson ensimmäisenä antikoagulanttina käytössä varfariini. 30 832 potilaalla oli käytössä suora antikoagulantti, joka oli rivaroksabaani 12 433:lla, apiksabaani 10 229:llä, dabigatraani 7 827:llä ja edoksabaani 202 potilaalla. Uusien varfariinihoitojen aloitukset vähenivät tasaisesti tutkimusjakson aikana, kun taas uusien suoria antikoagulantteja käyttävien potilaiden määrä kasvoi (kuvio 2Suorien antikoagulanttien pienennettyä ja standardiannostelua käyttävien eteisvärinäpotilaiden vertailu (osuus kaikista potilaista, %)Kaikkien muuttujien verrannoissa p < 0,01.

. ).

Antikoagulanttia vaihtavien potilaiden kokonaismäärä kasvoi seuranta-aikana 73 %. Muutos selittyi varfariinin vaihdoilla suoriin antikoagulantteihin. Suorista antikoagulanteista varfariiniin vaihtavien potilaiden vuotuinen määrä pysyi vakaana (kuvio 2Suorien antikoagulanttien pienennettyä ja standardiannostelua käyttävien eteisvärinäpotilaiden vertailu (osuus kaikista potilaista, %)Kaikkien muuttujien verrannoissa p < 0,01.

. ).

Suoria antikoagulantteja käyttävät eteisvärinäpotilaat olivat hieman nuorempia ja heillä oli jonkin verran vähemmän taustasairauksia kuin varfariinin käyttäjillä (taulukko 1). Suoria antikoagulantteja käyttävillä potilailla oli keskimäärin hieman vähemmän CHA2DS2-VASc-riskipisteitä ja heillä esiintyi sairaushistoriassa useammin aivoinfarkteja kuin varfariinia käyttävillä potilailla.

Dabigatraanin ja rivaroksabaanin käyttäjät olivat useammin miehiä ja heillä oli sairaushistoriassa vähemmän sydäninfarkteja ja kroonista munuaisten vajaatoimintaa kuin varfariinia käyttävillä potilailla. Apiksabaanin käyttäjät olivat taas useammin naisia ja heillä esiintyi sairaushistoriassa enemmän sydäninfarkteja ja yhtä paljon kroonista munuaisten vajaatoimintaa kuin varfariinia käyttävillä potilailla. Apiksabaania ja varfariinia käyttävien riskipisteet olivat korkeammat kuin rivaroksabaania ja dabigatraania käyttävien potilaiden (liitetaulukko 1).

Pienennetyllä annoksella suoria antikoagulantteja käytti 24 % potilaista. Pienennettyä annostelua käyttävät potilaat olivat vanhempia kuin perusannosta käyttävät potilaat (82,4 vs. 71,4 vuotta) ja myös sairaampia, ja niinpä CHA2DS2-VASc-riskipisteetkin olivat selvästi korkeammat (keskiarvo 3,9 vs. 2,6) kuin standardihoitoannosta käyttävillä potilailla (kuvio 3Antikoagulanttihoidon aloittaneet ja antikoagulanttia vaihtaneet potilaat 2015–2017. ). Kahdesti päivässä otettavien suorien antikoagulanttien annosta pienennettiin useammin kuin kerran päivässä annosteltavien (liitekuvio 1).

Asetyylisalisyylihappoa (ASA) käytti antikoagulantin kanssa yhtä aikaa kaikkiaan 13,6 % tutkimuspotilaista. Yhteiskäyttö oli yleisempää (20,9 % vs. 11,4 %) suoria antikoagulantteja käyttävien kuin varfariinia käyttävien potilaiden keskuudessa.

Pohdinta

Suorien antikoagulanttien annostelua ­pienennetään vastoin hoitosuosituksia.

Suorien antikoagulanttien käyttö eteisvärinäpotilaiden hoidossa lisääntyi tasaisesti ja vastaavasti varfariinin käyttö väheni koko tutkimusjakson ajan (kuvio 2Suorien antikoagulanttien pienennettyä ja standardiannostelua käyttävien eteisvärinäpotilaiden vertailu (osuus kaikista potilaista, %)Kaikkien muuttujien verrannoissa p < 0,01.

. ). Samanlainen kehitys on tapahtunut muuallakin maailmalla (11 Zhu J, Alexander GC, Nazarian S, Segal JB, Wu AW. Trends and variation in oral anticoagulant choice in patients with atrial fibrillation, 2010–2017. Pharmacotherapy 2018;38:907–20.,22 Wong SL, Marshall LZ, Lawson KA. Direct oral anticoagulant prescription trends, switching patterns, and adherence in Texas Medicaid. Am J Manag Care 2018;24:SP309–14.). Suuntausta on ollut edistämässä lisääntyvä näyttö suorien antikoagulanttien hyödyistä eteisvärinäpotilaiden hoidossa varfariiniin verrattuna ja toisaalta kansainvälisten lääkärijärjestöjen suositukset (77 Coleman CI, Briere JB, Fauchier L ym. Meta-analysis of real-world evidence comparing non-vitamin K antagonist oral anticoagulants with vitamin K antagonists for the treatment of patients with non-valvular atrial fibrillation. ­J Mark Access Health Policy 2019;7:1574541.,1010 Ntaios G, Papavasileiou V, Makaritsis K ym. Real-world setting comparison of nonvitamin-K antagonist oral anticoagulants versus vitamin-K antagonists for stroke prevention in atrial fibrillation – a systematic review and meta-analysis. Stroke 2017;48:2494–503.,1313 Kirchhof P, Benussi S, Kotecha D ym. 2016 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS. Eur Heart J 2016;37:2893–962.).

Käypä hoito -työryhmän tuoreimmat suositukset ja Kansaneläkelaitoksen suorille antikoagulanteille vuonna 2018 myöntämä erityiskorvausoikeus ovat lisäämässä suorien antikoagulanttien käyttöä entisestään (1414 Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ja Suomen Kardiologisen Seuran asettama työryhmä Eteisvärinä. Käypä hoito -suositus. (viitattu 23.09.2019). www.kaypahoito.fi). Varfariini on edelleen ainoa suositeltu antikoagulantti sellaisille eteisvärinäpotilaille, joilla on lisäksi mekaaninen tekoläppä tai merkittävä hiippaläpän ahtauma (mitraalistenoosi).

Antikoagulanttien vaihtaminen yleistyi tutkimusjakson aikana koostuen pääosin varfariinin vaihdoista suoriin antikoagulantteihin (kuvio 2Suorien antikoagulanttien pienennettyä ja standardiannostelua käyttävien eteisvärinäpotilaiden vertailu (osuus kaikista potilaista, %)Kaikkien muuttujien verrannoissa p < 0,01.

. ). Aiemmissa tutkimuksissa syitä antikoagulantin vaihtoon ovat olleet epävakaat INR-arvot varfariinia käytävillä potilailla, lääkeaineinteraktiot ja vuotokomplikaatiot (1515 Piran S, Robinson M, Kruja E, Schulman S. Reasons for switching from warfarin to a direct oral anticoagulant: a retrospective study. Blood 2018;132:5060.). Nuoret potilaat ovat vaihtaneet varfariinin suoraan antikoagulanttiin useammin kuin vanhemmat potilaat, jotka puolestaan ovat olleet taipuvaisempia vaihtamaan suorasta antikoagulantista toiseen (22 Wong SL, Marshall LZ, Lawson KA. Direct oral anticoagulant prescription trends, switching patterns, and adherence in Texas Medicaid. Am J Manag Care 2018;24:SP309–14.).

Tutkimusten mukaan suorien antikoagulanttien käyttöön sitoudutaan paremmin kuin varfariinihoitoon, mutta vain kaksi kolmesta suoraa antikoagulanttia käyttävästä käyttää lääkettä määräyksen mukaan (1616 Ozaki AF, Choi AS, Le QT ym. Real-world adherence and persistence to direct oral anticoagulants in patients with atrial fibrillation: a systematic review and meta-analysis. Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2020;13:e005969. doi: 10.1161/CIRCOUTCOMES.119.005969.).

Tutkimuksessamme joka neljäs suoraa antikoagulanttia käyttävä potilas käytti pienennettyä annosta. Luku vastaa aiempia tutkimuksia, joissa vastaava osuus on ollut 16–36 % (1717 Gundlund A, Staerk L, Fosbøl EL ym. Initiation of anticoagulation in atrial fibrillation: which factors are associated with choice of anticoagulant? J Intern Med 2017;282:164–74.,1818 Kjerpeseth LJ, Selmer R, Ariansen I ym. Comparative effectiveness of warfarin, dabigatran, rivaroxaban and apixaban in non-valvular atrial fibrillation: A nationwide pharmacoepidemiological study. PLoS One 2019;14:e0221500. doi: 10.1371/journal.pone.0221500.,1919 Steinberg BA, Shrader P, Pieper K ym. Frequency and outcomes of reduced dose non–vitamin K antagonist anticoagulants: results from ORBIT–AF II (The Outcomes Registry for Better Informed Treatment of Atrial Fibrillation II) ­J Am Heart Assoc 2018;7: e007633. doi: 10.1161/JAHA.117.007633.). Aivoinfarktin vaaraa ja vuotoriskiä lisäävien taustasairauksien esiintyminen oli yleisempää pienennettyä annostelua käyttävillä potilailla kuin perusannosta käyttävillä potilailla.

Aiemmissa tutkimuksissa on saatu viitteitä siitä, että suorien antikoagulanttien annostelua pienennetään vastoin hoitosuosituksia, ja näillä potilailla saattaa olla suurempi aivotapahtumien ja ennenaikaisen kuoleman riski (1919 Steinberg BA, Shrader P, Pieper K ym. Frequency and outcomes of reduced dose non–vitamin K antagonist anticoagulants: results from ORBIT–AF II (The Outcomes Registry for Better Informed Treatment of Atrial Fibrillation II) ­J Am Heart Assoc 2018;7: e007633. doi: 10.1161/JAHA.117.007633.). Toisaalta tuoreiden tutkimusten mukaan hoitosuositusten mukaisesti pienennetty suorien antikoagulanttien annostelu vaikuttaa ainakin yhtä tehokkaalta ja turvallisemmalta kuin varfariini eteisvärinäpotilaiden hoidossa (2020 Wang KL, Lopes DR, Patel MR ym. Efficacy and safety of reduced-dose non-vitamin K antagonist oral anticoagulants in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis of randomized controlled trials. Eur Heart J 2019;40:1492–1500.).

Tärkeä havainto tutkimuksessamme oli se, että joka seitsemäs potilas käytti ASA:aa samanaikaisesti antikoagulantin kanssa. Yhteiskäyttö oli yleisempää suorien antikoagulanttien kanssa kuin varfariinia käyttävillä potilailla. Kirjallisuudessa jopa 35–38 % antikoaguloiduista eteisvärinäpotilaista on käyttänyt antikoagulantin ohella ASA:aa (1717 Gundlund A, Staerk L, Fosbøl EL ym. Initiation of anticoagulation in atrial fibrillation: which factors are associated with choice of anticoagulant? J Intern Med 2017;282:164–74.,2121 Schaefer JK, Li Y, Gu X ym. Association of adding aspirin to warfarin therapy without an apparent indication with bleeding and other adverse events. JAMA Intern Med 2019;179:533–41.,2222 Steinberg BA, Kim S, Piccini JP ym. Use and associated risks of concomitant aspirin therapy with oral anticoagulation in patients with atrial fibrillation: insights from the Outcomes Registry for Better Informed Treatment of Atrial Fibrillation (ORBIT-AF) Registry. Circulation 2013;128:721–8.). Yhteiskäyttöön liittyy pelkkää antikoagulaatiohoitoa selvästi suurempi vuotoriski ja jopa suurentunut kuoleman riski, eikä teho aivoinfarktien estossa ole parempi (2121 Schaefer JK, Li Y, Gu X ym. Association of adding aspirin to warfarin therapy without an apparent indication with bleeding and other adverse events. JAMA Intern Med 2019;179:533–41.,2222 Steinberg BA, Kim S, Piccini JP ym. Use and associated risks of concomitant aspirin therapy with oral anticoagulation in patients with atrial fibrillation: insights from the Outcomes Registry for Better Informed Treatment of Atrial Fibrillation (ORBIT-AF) Registry. Circulation 2013;128:721–8.,2323 Yasuda S, Kaikita K, Ako J ym. Antithrombotic therapy for atrial fibrillation with stable coronary disease. N Engl J Med 2019;381:1103–13.).

Lue myös

Yhteiskäyttö on väliaikaisesti tarpeen akuutin sepelvaltimotautikohtauksen tai sepelvaltimoiden pallolaajennushoidon jälkeen, mutta kroonisessa sepelvaltimotaudissa pelkkä antikoagulaatio riittää (1313 Kirchhof P, Benussi S, Kotecha D ym. 2016 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS. Eur Heart J 2016;37:2893–962.,1414 Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ja Suomen Kardiologisen Seuran asettama työryhmä Eteisvärinä. Käypä hoito -suositus. (viitattu 23.09.2019). www.kaypahoito.fi). Tyypillisimmin ASA:n ja antikoagulantin yhteiskäyttöä on esiintynyt valtimonkovettumistautia tai diabetesta sairastavilla eteisvärinäpotilailla, mutta tutkimuksien mukaan peräti kolmanneksella ASA:aa antikoagulantin ohella käyttävistä eteisvärinäpotilaista ei ole valtimonkovettumistautia ollenkaan (2222 Steinberg BA, Kim S, Piccini JP ym. Use and associated risks of concomitant aspirin therapy with oral anticoagulation in patients with atrial fibrillation: insights from the Outcomes Registry for Better Informed Treatment of Atrial Fibrillation (ORBIT-AF) Registry. Circulation 2013;128:721–8.,2424 Turan B, Demir H, Mutlu A ym. Inappropriate combination of warfarin and aspirin. Anatol J Cardiol 2016;16:189–96.).

ASA:n reseptivapaa asema vaikeuttaa asian selvittelyä, sillä yhteiskäyttö ei paljastu reseptikeskuksen tietokannasta. ASA:n käytön tiedusteleminen eteisvärinäpotilailta on ensiarvoisen tärkeää vuotokomplikaatioiden välttämiseksi.

Elävässä elämässä eteisvärinäpopulaatiot (liitetaulukko 1) eroavat satunnaistettujen tutkimuksien potilasjoukoista (33 Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ ym. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011;365:981–92.,44 Giugliano RP, Ruff CT, Braunwald E ym. Edoxaban versun warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2013;369:2093–104.,55 Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S ym. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009;361:1139–51.,66 Patel MR, Mahaffey KW, Garg J ym. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. ­N Engl J Med 2011;365:883–91.). Varfariini näyttää vähitellen jäävän pääosin sairaampien ja vanhempien potilaiden ei-läppäperäisen eteisvärinän hoitoon. Vastaava ilmiö on havaittu myös muualla maailmalla (11 Zhu J, Alexander GC, Nazarian S, Segal JB, Wu AW. Trends and variation in oral anticoagulant choice in patients with atrial fibrillation, 2010–2017. Pharmacotherapy 2018;38:907–20.,1717 Gundlund A, Staerk L, Fosbøl EL ym. Initiation of anticoagulation in atrial fibrillation: which factors are associated with choice of anticoagulant? J Intern Med 2017;282:164–74.). Osittain tämä saattaa selittyä varfariinin pienemmällä hinnalla, mutta ilmiö on silti hieman paradoksaalinen, koska juuri kaikkein sairaimmat ja vanhimmat potilaat ovat korkean aivoinfarktiriskin lisäksi alttiita myös vuodoille ja voisivat hyötyä suorien antikoagulanttien paremmasta turvallisuusprofiilista (2525 Marcucci M, Lip GY, Nieuwlaat R ym. Stroke and bleeding risk co-distribution in real-world patients with atrial fibrillation: the Euro Heart Survey. Am J Med 2014;127:979–86.).

Aiemmin verenvuodon sairastaneet potilaat käyttivät tutkimuksessamme hieman useammin varfariinia kuin suoraa antikoagulanttia. Syynä lienee suoriin antikoagulantteihin (paitsi apiksabaaniin) liitetty hieman kasvanut ruoansulatuskanavavuodon riski (1010 Ntaios G, Papavasileiou V, Makaritsis K ym. Real-world setting comparison of nonvitamin-K antagonist oral anticoagulants versus vitamin-K antagonists for stroke prevention in atrial fibrillation – a systematic review and meta-analysis. Stroke 2017;48:2494–503.,2626 Loffredo L, Perri L, Violi F. Impact of new oral anticoagulants on gastrointestinal bleeding in atrial fibrillation: a meta-analysis of interventional trials. Dig Liver Dis 2015;47:429–31.). Suoriin antikoagulantteihin liittyy pienempi vakavien vuotojen riski kuin varfariiniin, minkä vuoksi niitä on suositeltu suuremman vuotoriskin eteisvärinäpotilaille varfariinin sijaan (33 Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ ym. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011;365:981–92.,44 Giugliano RP, Ruff CT, Braunwald E ym. Edoxaban versun warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2013;369:2093–104.,55 Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S ym. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009;361:1139–51.,66 Patel MR, Mahaffey KW, Garg J ym. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. ­N Engl J Med 2011;365:883–91.,77 Coleman CI, Briere JB, Fauchier L ym. Meta-analysis of real-world evidence comparing non-vitamin K antagonist oral anticoagulants with vitamin K antagonists for the treatment of patients with non-valvular atrial fibrillation. ­J Mark Access Health Policy 2019;7:1574541.,99 Graham DJ, Baro E, Zhang R ym. Comparative stroke, bleeding, and mortality risks in older medicare patients treated with oral anticoagulants for nonvalvular atrial fibrillation. Am J Med 2019;132:596–604.,1010 Ntaios G, Papavasileiou V, Makaritsis K ym. Real-world setting comparison of nonvitamin-K antagonist oral anticoagulants versus vitamin-K antagonists for stroke prevention in atrial fibrillation – a systematic review and meta-analysis. Stroke 2017;48:2494–503.,1111 Lobraico-Fernandez J, Baksh S, Nemec E. Elderly bleeding risk of direct oral anticoagulants in nonvalvular atrial fibrillation: a systematic review and meta-analysis of cohort studies. Drugs R D 2019;19:235–45.,1919 Steinberg BA, Shrader P, Pieper K ym. Frequency and outcomes of reduced dose non–vitamin K antagonist anticoagulants: results from ORBIT–AF II (The Outcomes Registry for Better Informed Treatment of Atrial Fibrillation II) ­J Am Heart Assoc 2018;7: e007633. doi: 10.1161/JAHA.117.007633.).

Terveydenhuollon arjessa eteisvärinäpotilaat todennäköisesti valikoituvat eri antikoagulanttien käyttäjiksi eri tavalla kuin satunnaistetuissa tutkimuksissa, vaikka erot eri lääkkeiden käyttäjien välillä ovat silmämääräisesti arvioituna kohtuullisen pieniä (liitetaulukko 1). Tätä arvioitaessa on tarpeen hyödyntää vastaavuuspistemääriin perustuvaa kaltaistamista (propensity score matching).

Tutkimuksen tärkeimmät rajoitukset liittyivät tutkimuskohortin muodostukseen ja taustatietojen keräämiseen, sillä Hilmo- ja Avohilmo-rekisterien tietohakuihin voi liittyä epätarkkuuksia. Taustatiedot kerättiin 365 vuorokauden ajalta ennen tutkimuksen alkua, ja tämä saattaa aliarvioida joidenkin taustasairauksien esiintyvyyttä. Tutkimuksessa ei kerätty tietoa muista antikoagulaation käyttöaiheista (esimerkiksi keuhkoveritulppa tai syvälaskimotukos), joten pienellä osalla potilaista saattaa olla eteisvärinän lisäksi päällekkäinen aihe antikoagulaatiolle. Lisäksi antikoagulantin annostelun pienentämisen syyt eivät ole tässä tutkimuksessa tiedossa. Tutkimuksen vahvuutena on erittäin suuri otoskoko, joka kuvastaa uskottavasti suomalaista eteisvärinäpopulaatiota ja sen antikoagulaatiohoidon muutoksia tutkimusajalta.

Yhteenveto

Suorat antikoagulantit ovat syrjäyttämässä varfariinin eteisvärinäpotilaiden aivohalvauksen estossa. Hieman paradoksaalisesti varfariini on säilyttänyt asemaansa iäkkäimpien ja sairaimpien potilaiden hoidossa. Asetyylisalisyylihapon käyttö antikoagulantin ohessa on myös varsin yleistä.

Kirjoittajat
Tapio Hellman
sisätautien erikoislääkäri, lääketieteen tohtori
TYKS munuaiskeskus
Henri Salo
tilastotieteilijä
Terveyden ja hyvinvoinnin laitos
Sangita Kulathinal
professori
Helsingin yliopisto, matematiikan ja tilastotieteiden laitos
Pia Eloranta
tieteellinen asiantuntija
Pfizer Oy
Juhani Airaksinen
professori, ylilääkäri
TYKS sydänkeskus, Turun yliopisto
Juha Laine
terveystalouspäällikkö
Pfizer Oy
Sidonnaisuudet

Tutkimuksen rahoitti Bristol-Myers, Squibb & Pfizer -allianssi. Tapio Hellman: Konsultointipalkkio (Pfizer). Pia Eloranta: Työsuhde (Pfizer). Juhani Airaksinen: Apuraha (Sydäntutkimussäätiö), luentopalkkiot (Bayer, Boston Scientific ja Pfizer). Juha Laine: Työsuhde (Pfizer. Henri Salo ja Sangita Kulathinal: Ei sidonnaisuuksia.

Faktat

Tämä tiedettiin

Suorien antikoagulanttien käyttö on lisääntymässä eteisvärinäpotilaiden aivoinfarktien estossa, kun taas varfariinin käyttö on vähenemässä.

Suoria antikoagulantteja käyttävät eteisvärinäpotilaat ovat usein nuorempia ja terveempiä kuin varfariinia käyttävät potilaat.

Asetyylisalisyylihapon ja antikoagulanttien yhteiskäyttöön liittyy suurentunut verenvuodon riski.

Tutkimus opetti

Uusien suorien antikoagulanttihoitojen määrä kasvoi yli 60 % ja uusien varfariinihoitojen määrä väheni kolmanneksella Suomessa vuosina 2015–2017. Neljännes suoria antikoagulantteja käyttävistä potilaista aloitti hoidon pienennetyllä annoksella.

Varfariinia käyttävät potilaat olivat keskimäärin vanhempia ja sairaampia kuin suoria antikoagulantteja käyttävät potilaat. Asetyylisalisyylihapon ja antikoagulanttien yhteiskäyttö oli yleistä.

Kirjallisuutta
1
Zhu J, Alexander GC, Nazarian S, Segal JB, Wu AW. Trends and variation in oral anticoagulant choice in patients with atrial fibrillation, 2010–2017. Pharmacotherapy 2018;38:907–20.
2
Wong SL, Marshall LZ, Lawson KA. Direct oral anticoagulant prescription trends, switching patterns, and adherence in Texas Medicaid. Am J Manag Care 2018;24:SP309–14.
3
Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ ym. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011;365:981–92.
4
Giugliano RP, Ruff CT, Braunwald E ym. Edoxaban versun warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2013;369:2093–104.
5
Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S ym. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009;361:1139–51.
6
Patel MR, Mahaffey KW, Garg J ym. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. ­N Engl J Med 2011;365:883–91.
7
Coleman CI, Briere JB, Fauchier L ym. Meta-analysis of real-world evidence comparing non-vitamin K antagonist oral anticoagulants with vitamin K antagonists for the treatment of patients with non-valvular atrial fibrillation. ­J Mark Access Health Policy 2019;7:1574541.
8
Vinogradova Y, Coupland C, Hill T, Hippisley-Cox J. Risks and benefits of direct oral anticoagulants versus warfarin in a real world setting: cohort study in primary care. BMJ. 2018;362:k2505 doi: 10.1136/bmj.k2505.
9
Graham DJ, Baro E, Zhang R ym. Comparative stroke, bleeding, and mortality risks in older medicare patients treated with oral anticoagulants for nonvalvular atrial fibrillation. Am J Med 2019;132:596–604.
10
Ntaios G, Papavasileiou V, Makaritsis K ym. Real-world setting comparison of nonvitamin-K antagonist oral anticoagulants versus vitamin-K antagonists for stroke prevention in atrial fibrillation – a systematic review and meta-analysis. Stroke 2017;48:2494–503.
11
Lobraico-Fernandez J, Baksh S, Nemec E. Elderly bleeding risk of direct oral anticoagulants in nonvalvular atrial fibrillation: a systematic review and meta-analysis of cohort studies. Drugs R D 2019;19:235–45.
12
Lip GYH, Keshishian A, Li X ym. Effectiveness and safety of oral anticoagulants among nonvalvular atrial fibrillation patients. Stroke 2018;49:2933–44
13
Kirchhof P, Benussi S, Kotecha D ym. 2016 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS. Eur Heart J 2016;37:2893–962.
14
Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ja Suomen Kardiologisen Seuran asettama työryhmä Eteisvärinä. Käypä hoito -suositus. (viitattu 23.09.2019). www.kaypahoito.fi
15
Piran S, Robinson M, Kruja E, Schulman S. Reasons for switching from warfarin to a direct oral anticoagulant: a retrospective study. Blood 2018;132:5060.
16
Ozaki AF, Choi AS, Le QT ym. Real-world adherence and persistence to direct oral anticoagulants in patients with atrial fibrillation: a systematic review and meta-analysis. Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2020;13:e005969. doi: 10.1161/CIRCOUTCOMES.119.005969.
17
Gundlund A, Staerk L, Fosbøl EL ym. Initiation of anticoagulation in atrial fibrillation: which factors are associated with choice of anticoagulant? J Intern Med 2017;282:164–74.
18
Kjerpeseth LJ, Selmer R, Ariansen I ym. Comparative effectiveness of warfarin, dabigatran, rivaroxaban and apixaban in non-valvular atrial fibrillation: A nationwide pharmacoepidemiological study. PLoS One 2019;14:e0221500. doi: 10.1371/journal.pone.0221500.
19
Steinberg BA, Shrader P, Pieper K ym. Frequency and outcomes of reduced dose non–vitamin K antagonist anticoagulants: results from ORBIT–AF II (The Outcomes Registry for Better Informed Treatment of Atrial Fibrillation II) ­J Am Heart Assoc 2018;7: e007633. doi: 10.1161/JAHA.117.007633.
20
Wang KL, Lopes DR, Patel MR ym. Efficacy and safety of reduced-dose non-vitamin K antagonist oral anticoagulants in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis of randomized controlled trials. Eur Heart J 2019;40:1492–1500.
21
Schaefer JK, Li Y, Gu X ym. Association of adding aspirin to warfarin therapy without an apparent indication with bleeding and other adverse events. JAMA Intern Med 2019;179:533–41.
22
Steinberg BA, Kim S, Piccini JP ym. Use and associated risks of concomitant aspirin therapy with oral anticoagulation in patients with atrial fibrillation: insights from the Outcomes Registry for Better Informed Treatment of Atrial Fibrillation (ORBIT-AF) Registry. Circulation 2013;128:721–8.
23
Yasuda S, Kaikita K, Ako J ym. Antithrombotic therapy for atrial fibrillation with stable coronary disease. N Engl J Med 2019;381:1103–13.
24
Turan B, Demir H, Mutlu A ym. Inappropriate combination of warfarin and aspirin. Anatol J Cardiol 2016;16:189–96.
25
Marcucci M, Lip GY, Nieuwlaat R ym. Stroke and bleeding risk co-distribution in real-world patients with atrial fibrillation: the Euro Heart Survey. Am J Med 2014;127:979–86.
26
Loffredo L, Perri L, Violi F. Impact of new oral anticoagulants on gastrointestinal bleeding in atrial fibrillation: a meta-analysis of interventional trials. Dig Liver Dis 2015;47:429–31.
English summary

Use of oral anticoagulants among patients with atrial fibrillation in 2015–2017 – a register study

Background Anticoagulation therapy for atrial fibrillation has changed in recent years, and there is only limited data on new anticoagulation practices in the treatment of patients with atrial fibrillation in Finland.

Methods All patients with AF who were in outpatient or hospital care between 2015 and 2017, and their comorbidities by ICD-10 diagnostic codes, were identified from the Care Register for Health Care (Hilmo) of the National Institute for Health and Welfare. The patients’ use of anticoagulants was mapped based on the Register of Primary Health Care Visits (Avohilmo) using Nordic Article Numbers (Vnr).

Results During the study period, a total of 100,209 AF patients were using warfarin during the review period as their initial anticoagulant and 30,832 patients were using a direct oral anticoagulant (DOAC). Of the AF patients on DOACs 12,433 were on rivaroxaban, 10,229 on apixaban, 7,827 on dabigatran, and 202 on edoxaban. The number of initiated warfarin treatments decreased by 35%, while the number of DOAC treatments increased by 62%. Altogether, 24% of the patients were using reduced-dose DOACs. ­The patients who were using warfarin were older and more ill than the patients on DOACs. In total, 14% of the patients were using aspirin concomitantly with an anticoagulant.

Conclusions The use of DOACs is becoming more common, while warfarin appears to remain in the treatment of more elderly and comorbid AF patients. Concomitant use of aspirin and an anticoagulant was surprisingly common.

Etusivulla juuri nyt

Ajassa
Ammatillinen itsetunto vahvistui

Varsinais-Suomen sairaanhoitopiirissä alkoi syyskuussa nuorten lääkäreiden ­mentorointipilotti, jonka tavoitteena on kasvattaa ­lääkärien hyvinvointia työssä ja muussa elämässä.

Ajassa
Säätiön avustuksella kolme uutta lääketieteen professuuria

Professoreiksi vuosiksi 2021–25 on nimitetty Outi Mäkitie, Paulina Salminen ja Sara Wickström.

Liitossa
Rekisteritutkijan hautajaiset?

Nyt on tapahtunut jotain, mikä ei ole edistänyt suomalaisen tutkimuksen mahdollisuuksia maailmalla.

Tieteessä
Suu ja hampaat jäävät lääkärikoulutuksessa sivuun

Suun terveys on tärkeä myös kroonisten sairauksien hallinnassa.

Tieteessä
Levinnyt borrelioosi osoittautui muuksi sairaudeksi puolella potilaista

Osa potilaista sai uuden diagnoosin, osalla oireet olivat peräisin aiemmin diagnosoidusta muusta sairaudesta, osoitti tutkimus.

Ajassa
Unettomuus lisää synnytyksen jälkeisen masennuksen riskiä

Väitöstutkijan mukaan odottavien äitien unettomuusoireita kannattaisi seuloa, jotta masennuksen riskissä olevat tunnistettaisiin nykyistä aiemmin.