Parenteraalisella mikrobilääkityksellä hoidettujen lasten infektioiden etiologia

Parenteraalista mikrobilääkitystä käytetään lasten sairaalahoidossa yleisesti, ja tehokkaita lääkkeitä on varmasti riittämiin. Ongelmaksi onkin tullut laajakirjoisten ja kalliiden lääkkeiden käyttö tilanteissa, joissa lääketieteellistä perustetta sille ei ole. Virtsatieinfektiot, ortopediset infektiot tai bakteerimeningiitit eivät ole ongelma tässä suhteessa, sillä niiden etiologia on kutakuinkin selvä ja lääke helposti valittavissa.

Valtaosa osastopotilaiden mikrobilääkehoidosta suunnataan pneumoniaa ja muita alahengitystieinfektioita (ALRI) vastaan (1,2). Niiden lisäksi on melkoinen kirjo muita infektioita, jotka kuitataan epikriisissä merkinnällä "sepsis suspecta" tai vastaavankaltaisilla epätäsmällisillä ilmaisuilla. Ne kertovat, että etiologia jää epäselväksi usein, ja se puolestaan lisää laajakirjoisten mikrobilääkkeiden käyttöä - "varmuuden vuoksi", niin kuin asiaa perustellaan.

Olemme tehneet HYKS:n Lastentautien klinikassa tai Auroran sairaalassa hoidetuista potilaista prospektiivisen tutkimuksen, johon pneumoniapotilaiden lisäksi sisällytettiin muutkin parenteraalista mikrobilääkettä saaneet potilaat. Päämääränä oli selvittää, kuinka hyödyllisenä lääkitystä saattoi pitää, kun etiologia oli selvitetty lähestulkoon niin perusteellisesti kuin se on mahdollista. Tiedämme toki, että vain pieni osa todennäköisistä aiheuttajista oli selvillä hoitoa aloitettaessa tai sen aikana, mutta oma mielenkiintonsa on silläkin, kuinka hyvin tuloksemme puoltavat monien omaksumaa näkemystä, ettei penisilliini "riitä", ts. kata oleellisia taudinaiheuttajia. Osoittautui, että vanhassa vara parempi.

AINEISTO JA MENETELMÄT

Aineisto koostui kolme kuukautta täyttäneistä, alle 16-vuotiaista potilaista, jotka hoidettiin akuutin infektion vuoksi HYKS:n Lastentautien klinikassa tai Auroran sairaalassa vuosina 1988-93 parenteraalisin mikrobilääkkein. Lapsia oli kaikkiaan 178, joista 103 (58 %) poikia ja 75 (42 %) tyttöjä. Alle kaksivuotiaita oli 34 %, 2-5-vuotiaita 48 % ja sitä vanhempia 17 % (kuvio 1). Kahdeksalla oli perustauti: kahdella Downin oireyhtymä, kahdella synnynnäinen vesipäisyys ja yhdellä kasvoanomalia, lisäksi yksi sairasti synnynnäistä sferosytoosia, toinen Klippel-Feilin oireyhtymää ja kolmas VATER-assosiaatiota.

Potilaat satunnaistettiin saamaan joko prokaiinipenisilliiniä lihakseen (50 000 yks./kg/vrk/1 i.m.) tai kefuroksiimia laskimoon (100 mg/kg/vrk/3 i.v.). Pneumoniaa lukuun ottamatta tutkimus ei kattanut muita fokaalisia infektioita, kuten meningiittiä, ortopedistä infektiota tai virtsatieinfektiota, eikä onkologisia, immuunivajauspotilaita, trauma-, kirurgia- tai tehohoitopotilaita. Tutkimussuunnitelma oli eettisten toimikuntien hyväksymä ja potilaille vapaaehtoinen.

Kun tulosstatuslomake oli täytetty, otettiin veri- ja virtsanäytteet sekä thoraxkuva. Sairauden kulkua seurattiin yksityiskohtaisen lomakkeen avulla, johon kliinisten ja laboratoriotutkimusten tuloksia merkittiin päivittäin. Jos lapsella oli pneumoniamuutoksia, kontrollikuva otettiin viiden päivän kuluttua. Bakteeri- ja virusserologiaa varten kerättiin pariseeruminäytteet; ensimmäinen ennen mikrobilääkkeen aloitusta, toinen 2-3 viikkoa myöhemmin jälkitarkastuskäynnin yhteydessä. Käytännön syistä enin osa potilaista otettiin tutkimukseen arkisin, mutta se tuskin aiheutti häiritsevää valikoitumista aineistoon.

Bakteriologinen diagnostiikka

Veriviljely tehtiin kaikista potilaista neljää lukuun ottamatta, nieluviljely vain, jos lapsella oli tonsilliitti. Bakteeriserologian avulla pyrittiin tunnistamaan pneumokokki (3,4,5,6,7), Moraxella catarrhalis (4,8), Chlamydia trachomatis (9), Chlamydia pneumoniae (9), Staphylococcus aureus (10,11,12,13), Haemophilus influenzae (4,8) sekä Mycoplasma pneumoniae (14,15).

Laboratoriomenetelmät sekä diagnostiset kriteerit esitetään taulukossa 1.

Virologinen diagnostiikka

Nielun imuliman virusantigeeniosoituksen (immunofluoresenssi, IF) (16) lisäksi etsittiin seuraavia viruksia komplementinsitoutumiskokeella (CF) (14): influenssa A ja B, parainfluenssa 1, 2 ja 3, adenovirus, RS-virus (RSV), coxsackie B5, herpes simplex (HSV), rotavirus, sytomegalovirus, varicella zoster sekä sikotautivirus. Pariseeruminäytteistä mitattiin myös vasta-aineita Epstein-Barrin virusta (EBV) ja herpesvirus 6:ta (HHV-6) kohtaan (17,18). EBV- ja HHV-6 -määritykset tehtiin immunofluoresenssitekniikalla. Lisäksi vasta-aineita Toxoplasma gondii -alkueläintä kohtaan mitattiin CF-EIA-yhdistelmällä (14,17).

TULOKSET

Kun aineisto oli koossa, potilaat (n = 178) jaettiin neljään ryhmään:

1) Pneumonia (n = 84) diagnosoitiin, kun potilaalla oli äkillisiä respiratorisia oireita ja lastenradiologin toteama pneumonialöydös thoraxkuvassa.

2) Muu respiratorinen infektio -ryhmä (n = 30) koostui potilaista, joilla ei ollut radiologista pneumonialöydöstä, mutta joilla oli niin vaikeita muita respiratorisia oireita, että parenteraalinen lääkitys oli aiheellinen.

3) Sepsiksen kaltaiseksi infektioksi (n = 38) määriteltiin tapaus, jossa potilaan tullessa hoitoon kuume oli vähintään 38,5 C ja ensimmäinen seerumin C-reaktiivisen proteiinin arvo (CRP) vähintään 100 mg/l, mutta thoraxkuvassa ei havaittu pneumoniaa.

4) Muu akuutti infektio -ryhmän (n = 26) potilailla oli matalampi kehonlämpö tai pienempi CRP-pitoisuus tai molemmat kuin edellisellä ryhmällä. Parenteraalinen mikrobilääkitys katsottiin aiheelliseksi kliinisen tilan perusteella.

Mikrobiologia

Kaikkiaan 109 lapsen (61 %) sairauden etiologia katsottiin selvitetyksi (taulukko 2). Kaikkiaan 53 %:ssa tapauksista löytyi bakteeri joko yksin tai yhdessä virusten kanssa. Pelkkä bakteeritauti diagnosoitiin 47 %:lla koko aineistosta eli 76 %:lla tautitapauksista, joiden todennäköinen aiheuttaja saatiin osoitetuksi. Bakteerin ja viruksen aiheuttamia sekainfektioita oli 6 %:lla koko aineistosta.

Vaikka ennen sairaalaan tuloa mikrobilääkitystä oli saanut vain 11 % potilaista, ainoastaan 5 % veriviljelyistä, kuusi pneumokokki- ja kaksi H. influenzae tyyppi b (Hib) -infektiota, oli positiivisia. Diagnoosit jakaantuivat neljän pneumonian, kahden sepsiksen kaltaisen ja kahden muun respiratorisen infektion kesken. Nieluviljelyssä kasvoi A-streptokokki neljällä kuudesta tonsilliittipotilaasta.

Selvä enemmistö, kaikkiaan 82 bakteeridiagnoosia, perustui yksinomaan serologiseen osoitukseen. Pneumokokki oli yleisin mikrobi (kuvio 2). Se aiheutti 57 % yhden bakteerin taudeista, mutta kaksoisinfektioista se oli mukana peräti 91 %:ssa ja bakteeri- ja virussekainfektioista 73 %:ssa. Veriviljelypositiivisista pneumokokkitautipotilaista kolme oli positiivisia myös serologisesti, kaksi oli negatiivisia ja yhtä ei tutkittu pneumokokin osalta.

Toiseksi yleisimmäksi, joskin paljon pneumokokkia harvinaisemmaksi, osoittautui H. influenzae (muu kuin Hib): se aiheutti 8 % yhden bakteerin taudeista ja oli mukana 18 %:ssa kahden bakteerin taudeista ja 36 %:ssa sekainfektioista.

Todennäköisesti vain virustaudeiksi osoittautui 8 % koko aineistosta. Luku edustaa ainoastaan 14 %:a niistä tapauksista, joiden etiologia selvisi. Yleisin virus oli adenovirus (33 %), seuraavana RSV (26 %). Kaikkiaan viruksia oli mukana 15 %:ssa infektioista. Nielulimanäyte saatiin 121 potilaalta, ja antigeeniosoitus oli positiivinen 7 %:lla: kuusi adenovirusta ja kaksi RS-virusta. Komplementinsitoutumiskokeella tehty virusvasta-aineseulonta viittasi virusetiologiaan 16 %:lla potilaista (17/108). Lisäksi Epstein-Barrin virus todettiin 1 %:lla (2/174) ja HHV-6 2 %:lla (3/169).

Etiologia kliinisen taudinkuvan mukaan

Neljään ryhmään kliinisen taudinkuvan mukaan jaoteltujen potilaiden taudinaiheuttajat tapauksissa, joissa etiologia selvisi, on esitetty kuviossa 3.

Pneumonian aiheuttaja katsottiin selvitetyksi 62 %:ssa tapauksista (52 potilasta). Yhden bakteerin tauteja niistä oli 73 %, kahden bakteerin tauteja 8 % ja sekainfektioita 17 %. Pelkkä viruspneumonia havaittiin vain yhdellä potilaalla.

Muissa respiratorisissa infektioissa aiheuttaja löytyi 70 %:lta potilaista (21 potilasta), ja bakteeritauteja oli näistä noin kaksi kolmasosaa. Yhden bakteerin tauteja oli 48 % ja kahden bakteerin tauteja lähes 19 %. Lisäksi havaittiin yksi bakteeri- ja virussekainfektio. Pelkkä virustauti oli 29 %:lla.

Sepsiksen kaltaiset infektiot muistuttivat etiologialtaan edellistä ryhmää: todennäköinen patogeeni löytyi 63 %:lta (24 potilasta) ja näistä kaksi kolmasosaa oli bakteeritauteja. Lähes kolmasosa (29 %) oli virusinfektioita. Lisäksi oli yksi sekainfektio, mutta sekin saattoi olla vain heijastus polyklonaalisesta vasta-aineennoususta.

Muissa akuuteissa infektioissa potentiaalinen aiheuttaja löytyi jonkin verran harvemmin, 46 %:lta potilaista (12 potilasta). Näitä pidettiin yhtä lukuun ottamatta bakteeritauteina. Eräällä 13-vuotiaalla pojalla oli viitteitä kolminkertaisesta bakteeri-inkfektiosta ja toisella 2-vuotiaalla nelinkertaisesta (kolme serologista vastetta sekä positiivinen nieluviljelylöydös). Kumpikaan lapsista ei ollut erityisen sairas ja molemmat paranivat hyvin. Jäi epäselväksi, oliko kysymys sekainfektiosta vai epäspesifisestä polyklonaalisesta vasteesta.

Ikä kuvasi todennäköistä etiologiaa paremmin kuin kliininen kuva. Virusinfektio oli todennäköisempi 0-5-vuotiailla (16 %, 14/88) kuin vanhemmilla lapsilla (5 %, 1/21). Kahden bakteerin tautien osuus kasvoi 6 %:sta (2/33) 19 %:iin (4/21), kun verrattiin alle 2-vuotiaita yli 5-vuotiaisiin.

POHDINTA

Vaikka kysymys oli niinkin vakavista infektioista, että sairaalahoito ja parenteraalinen mikrobilääkitys oli katsottu aiheellisiksi, etiologia jäi avoimeksi neljällä potilaalla kymmenestä. Käyttämiämme menetelmiä olisi varmaan voinut vielä laajentaa joidenkin taudinaiheuttajien suhteen, mutta epäselvien etiologioiden määrä on varsin suuri, kun otetaan huomioon, kuinka laajalla seulalla taudinaiheuttajia etsittiin.

Kuten odottaa sopi, bakteeritautien osuus oli suuri, mutta joukkoon mahtui todennäköisiä virusinfektioitakin. Erityisesti taudin akuutissa vaiheessa, jolloin etiologian määrityksestä olisi potilaan kannalta suurin hyöty, virusinfektion erottaminen bakteeritaudista on tunnetusti ongelmallista. Erilaisia tulehdusparametrejä ja laboratoriomenetelmiä on hyödynnetty ja kliinisiä piirteitä karakterisoitu (19,20), mutta yksilöllinen vaihtelu on suuri ja löydökset kiinnostavat monesti enemmän lääkäriä kuin potilasta. Vain harvoin virusinfektio johtaa sekundaariseen bakteeri-infektioon (21) - vaikka siitä muistutetaan (laajakirjoisten ja kalliiden mikrobilääkkeiden) lääkemainonnassa toistuvasti. Vaara on kuitenkin melko pieni (22).

Perinteiset viljelymenetelmät ovat arvokkaita, mutta lasten muissa kuin fokaalisissa infektioissa positiivisia löydöksiä saadaan vain harvoin. Veriviljely on spesifinen, mutta sen sensitiivisyys on huono: vain 5 % tautitapauksista oli veriviljelyssä positiivisia. Tämä sopii muiden kokemuksiin (23). On mahdollista, ettei bakteremisia infektioita ollutkaan enempää, mutta yksi syy saattoi olla myös näytteen pieni verivolyymi (24). Myöskään bakteriologiset osoitukset nielusta eivät merkittävästi auta, lukuun ottamatta A-ryhmän streptokokkia. Jopa pneumokokki ja hemofilus kuuluvat nielun normaaliflooraan, eikä niiden löytyminen nieluviljelyssä kerro mitään taudinaiheuttajasta. Viruskantajuutta sitä vastoin ei lasten limakalvoilta juuri tapaa (25), ja siksi imulimadiagnostiikasta on tässä mielessä hyötyä. Toinen kysymys on, missä määrin nieluun pesiytyneet virukset aiheuttivat solutuhoa ja ehkä sitä kautta muunsivat osan normaalifloorasta patogeeniseksi.

Pariseeruminäytteiden serologia ei ehdi auttaa hoidossa, ja sen vuoksi bakteeriserologian diagnostisen arvon voi kyseenalaistaa; virustaudeissahan ei vaihtoehtoja ole juuri ollut kuin vasta viime aikoina. Sekainfektioiden tulkinta on vielä vaikeampaa, usean antigeenin aikaansaamat samanaikaiset titterinousut kun voivat kuvastaa vain polyklonaalista vastetta. "Kuta invasiivisempi infektio, sitä herkempi serologia" -hokema pätee hengitysteistä(kin) alkaneisiin tauteihin. Negatiivinen tulos, etenkään komplementinsitoutumiskokeesta, ei sulje pois limakalvoihin rajoittunutta virustartuntaa, vaikka se avaisi tien bakteeri-infektiolle. Eräässä tutkimuksessa vain 50 % nieluliman antigeeninosoituksista kävi yhteen adenovirusserologian kanssa (26). Meidän aineistomme sopi kuvaan: 75 % nielun adenoviruslöydöksistä jäi toteamatta serologisesti, ja pelkän serologian avulla löytyi yksi ainoa adenovirustauti. RS-viruksen osalta tilanne oli parempi, molemmat antigeeninosoituksella löydetyt tapaukset olivat positiivisia komplementinsitoutumiskokeessakin. Toisaalta, vaikka serologialla on omat heikkoutensa, vasta-ainemääritysten poisjättäminen olisi pienentänyt todennäköisen etiologian löytymisen viidennekseen (18 %) nykyisestä 109:stä (61 %).

Niin tai näin, jos elämän realiteetit otetaan huomioon, suppeat ovat mahdollisuutemme osoittaa näiden tavallisten infektioiden aiheuttajia muutoin kuin perinteisin viljely- ja antigeeninosoitusmenetelmin. Moderni mikrobiologinen laboratorio toki tarjoaa PCR- ja muita geenimonistustekniikoita, mutta ne ovat vielä harvempien ulottuvilla kuin serologia, maksavatkin melkoisesti ja väärät positiiviset voivat olla niissäkin ongelmana. Keuhkopunktio toisi tärkeää tietoa pneumonioista (27,28,29), mutta menetelmää ollaan haluttomia käyttämään komplikaatioiden pelossa.

Nykyaikana toinen toistaan harvinaisempi tauti saa tarkan, usein molekyylibiologisen selityksensä, mutta yleisimmät parenteraaliseen mikrobilääkitykseen johtavat sairaudet jäävät paljolti yhä arvauksen varaan. Uusia diagnostiikkakeinoja kaivataan nopeasti. On lyhytnäköistä turvautua yhä laajakirjoisempiin ja kalliimpiin lääkkeisiin sillä verukkeella, että niillä kattaa paremmin "kaikki" potentiaaliset taudinaiheuttajat - tietämättä mitä patogeeneja vastaan on hoitonsa suunnannut. Koska tämän aineiston, kuten aiempienkin tutkimusten (30), bakteerisyntyisiksi luettujen tautitapausten ylivoimainen enemmistö oli pneumokokin tai hemofiluksen aiheuttama, G- tai prokaiinipenisilliiniä parempaa lääkevaihtoehtoa ei ole. Ne tehoavat kumpaankin taudinaiheuttajaan hyvin; laajassa suomalaisessa meningiittitutkimuksessa (MEN-TU 1) b-laktamaasinegatiivisen H. influenzae -kannan MIC90-arvo oli sama (0,5 mg/ml) ampisilliinille ja G-penisilliinille. Pneumokokin resistenssiongelmakaan ei ainakaan toistaiseksi ole saavuttanut Suomessa mittasuhteita, jotka edellyttäisivät muunlaista hoitoa. Vain mykoplasma-, influenssa- tai vaikkapa RSV-epidemia saattaa joskus edellyttää väliaikaisesti toisenlaista suhtautumista. Mikäli parenteraalinen penisilliinihoito ei tule kysymykseen lähinnä (harvinaisen) allergian vuoksi, on kefuroksiimi kelpo vaihtoehto.

KIRJALLISUUTTA