Siklosporiini A nefroottisen oireyhtymän hoidossa

Idiopaattisen nefroottisen oireyhtymän ilmentymät (proteinuria, hypoalbuminemia, ödeema ja hyperlipidemia) voivat edetä eri tavoin, ja ennuste on riippuvainen perustaudista. Joidenkin nefroottisen oireyhtymän muotojen patogeneesiin voi liittyä epänormaali immunologinen reaktio, jossa T-solujen interleukiini-2-tuotanto on lisääntynyt (1). Interleukiini-2 (IL-2) kykenee muuttamaan glomerulaaristen membraanien sähkövarauksen (normaalisti niiden varaus on negatiivinen), ja tästä aiheutuu valkuaisaineiden lisääntynyt pääsy luumeniin. Siklosporiini vähentää IL-2:n tuotantoa ja korjaa siten patologisen glomeruluksen toimintaa (1,2).

Nefroottisen oireyhtymän oireenmukainen hoito koostuu yleensä ruokavaliosta (suola- ja valkuaisainerajoitus), nesteenpoistolääkityksestä sekä glomerulaariseen verenkiertoon vaikuttavista lääkkeistä, kuten angiotensiinikonvertaasientsyymin (ACE) estäjät ja ei-steroidaaliset anti-inflammatoriset aineet. Komplikaatioiden estämiseksi esimerkiksi hyperlipidemiaan voidaan käyttää rasva-aine- ja kolesterolipitoisuutta pienentäviä lääkkeitä sekä tromboosien estämiseen varfariinia (3).

Immunologiseen järjestelmään vaikuttavista lääkkeistä nefroottiseen oireyhtymään on käytetty pääasiallisesti glukokortikoideja (esim. metyyliprednisoloni) joko yksin tai yhdistelmähoitona alkyloivien solunsalpaajien tai siklosporiinin kanssa. Ensimmäiset kliiniset kokemukset siklosporiinin käytöstä yksin tai yhdistettynä glukokortikosteroideihin ovat olleet lupaavia lähinnä tietynlaisiin glomerulonefriitteihin kuuluvien nefroottisten oireyhtymien hoidossa (6).

Tässä artikkelissa selostetaan kokemuksia 20:n idiopaattista nefroottista oireyhtymää sairastavan potilaan hoidosta pienen siklosporiiniannoksen ja metyyliprednisolonin yhdistelmällä.

AINEISTO JA MENETELMÄT

Avoin tutkimus toteutettiin 12.9.1990-31.12.1996 välisenä aikana, jolloin hoidettiin pienen siklosporiiniannoksen (3 mg/kg/vrk) ja metyyliprednisolonin yhdistelmällä 20 potilasta. Potilaista 7 oli naisia ja 13 miehiä. Keski-ikä tutkimuksen alkaessa oli 45,1 (SD +- 14) vuotta ja keskipaino 79,3 (+- 17,8) kg. Potilaiden aiempi glukokortikoidihoito oli kestänyt keskimäärin 15 kk (+- 29 kk), 0 kk:sta (4 potilasta) 120 kk:een (1 potilas). Vuorokautisen metyyliprednisoloniannoksen keskiarvo yhdistelmähoidon aloittamishetkellä oli 21,4 (+- 12,1) mg. Muuna lääkityksenä samana ajankohtana oli 3 potilaalla klorambusiili ja yhdellä busulfan. ACE:n estäjää (kaptopriili tai enalapriili) sai 9 potilasta.

Kaikille potilaille, yhtä lukuunottamatta oli tehty munuaisbiopsia, ja diagnoosi perustui sen histologisiin ja immunofluoresenssilöydöksiin. Yhdistelmähoitoa aloitettaessa munuaisbiopsiasta oli kulunut aikaa alle vuosi 11 potilaalla, 1-4 vuotta neljällä, 4-8 vuotta kahdella ja yli 8 vuotta kolmella. Yksi patologi oli tutkinut 17 potilaan munuaisbiopsian histologian ja toinen patologi muiden kolmen.

Potilaista 9:llä todettiin mesangiaalinen proliferatiivinen glomerulonefriitti - mukaanluettuna 3 potilasta, joilla oli Ig-A-glomerulopatia, 4 potilaalla oli minimal-change-glomerulonefriitti (MCGN), 3:lla fokaalinen segmentaalinen glomeruloskleroosi (FSGS) ja 3:lla membranoottinen glomerulonefriitti (MGN). Yhdellä potilaalla oli Epsteinin syndrooma, perinnöllinen sairaus, jossa glomerulonefriitti muistuttaa Alportin syndrooman glomerulonefriittiä. Sairauteen kuuluu lisäksi makrotrombosytopenia ja sensorineuraalinen kuurous. Tälle potilaalle ei tehty munuaisbiopsiaa merkittävän makrotrombosytopenian vuoksi.

Potilailta otettiin verinäytteet jokaisella seurantakäynnillä: hoidon alussa ja sen jälkeen 2 viikon sekä 1:n, 3:n, 6:n, 12:n ja 24 kuukauden kuluttua. Verinäytteet otettiin kyynärlaskimosta aamuisin, ja mitattiin hemoglobiini-, natrium-, kalium-, kreatiniini-, albumiini- ja ionisoituneen kalsiumin pitoisuus. Munuaistoimintaa ei seurattu glomerulussuodoksen mittauksilla. Kokoveren siklosporiinipitoisuus mitattiin aamuisin ennen lääkkeenottoa fluoresenssi-polarisaatioimmunomenetelmällä (FPIA-kit; Abbott Laboriotories, Chicago, Ill, USA).

Kliininen tutkimus sisälsi verenpaineen ja sydämen sykkeen mittauksen sekä muun hoidon vaikutusten rekisteröinnin. Jokaisella seurantakäynnillä kysyttiin myös lääkkeen sivuvaikutukset. Lyhin seuranta-aika yhdistelmähoidon aloittamisen jälkeen oli 3 kk (2 potilasta) ja pisin 63 kk (keskiarvo 23,6 kk). 11:tä potilasta oli tutkimusjakson loppuun mennessä seurattu yli 24 kk.

Vuorokautinen siklosporiiniannos, 3 mg/kg, jaettiin kahteen yhtä suureen annokseen, jotka otettiin aamuisin kello 8-10 ja iltaisin kello 20-22.

Tilastollisessa analyysissa käytettiin Studentin t-testiä. P < 0,05 katsottiin tilastollisesti merkitseväksi.

TULOKSET

Proteiinien erittyminen virtsaan väheni kaikilla aineiston potilailla merkittävästi kahden kuukauden kuluessa hoidon aloittamisesta (kuvio 1); 18 potilaalla se pysyi vähäisenä yli vuoden seuranta-ajan, ja 11 potilaalla proteinurian väheneminen jatkui kahden vuoden ajan.

Kolmella potilaalla, jotka kaikki olivat remissiossa, proteinuria lisääntyi merkittävästi metyyliprednisoloni-siklosporiinilääkityksen vähentämisen jälkeen. Heillä vuorokautinen metyyliprednisoloniannos oli pienimmillään 4-8 mg ja siklosporiiniannos 100 mg tai vähemmän. Yhdellä potilaalla proteinuria uusiintui (noin 4,5-5,5 g/vrk) tutkimuksen loppuvaiheessa (12/96). Hän ei saanut tässä vaiheessa metyyliprednisolonia vaan pelkästään siklosporiinihoitoa. Toisen potilaan metyyliprednisoloniannos oli 4 mg, ja sitä lisättiin tilapäisesti 16 mg:aan, jolloin proteinuria jälleen väheni.

Seerumin albumiinipitoisuus suureni alkuvaiheessa hoidon aloittamisen jälkeen ja normaalistui 3 kuukauden kuluessa (kuvio 2).

Seerumin kreatiniinipitoisuus pysyi vakaana (kuvio 3a) kaikilla paitsi kahdella potilaalla, joilla havaittiin sen vähäinen suureneminen. Heiltä siklosporiinihoito lopetettiin, jonka jälkeen virtsan proteiinieritys lisääntyi merkittävästi. Keltään muulta siklosporiinihoitoa ei keskeytetty. Seerumin kreatiniinipitoisuuden vaihteluväli oli suuri. Tarkempi analyysi osoitti tämän johtuvan muutamien potilaiden kreatiniinipitoisuuden pienenemisestä (kuvio 3 b).

Siklosporiiniannokset ja veren siklosporiinipitoisuudet keskiarvoina, samoin metyyliprednisolonin päivittäinen annos ennen siklosporiinilääkityksen aloittamista ja 24 kuukauden seuranta-aikana näkyvät kuvioista 4 ja 5. Yhden potilaan lääkkeen ottaminen oli epävarmaa.

Toisella potilaista, joilla seerumin kreatiniinipitoisuus näytti suurenevan siklosporiinihoidon aikana, havaittiin vähäinen proteinurian pieneneminen. Potilaalla oli membranoottinen glomerulonefriitti. On mahdollista, että munuaistoiminnan lievä huonontuminen johtui perussairaudesta. Uutta munuaisbiopsiaa ei otettu. Potilaan kortikosteroidiannosta vähennettiin asteittain, ja vähentämisperiodin aikana proteiinien eritys virtsaan lisääntyi jälleen. Siklosporiinihoidon lopettamisen jälkeen proteinuria lisääntyi enemmän ja kortikosteroidiannosta lisättiin.

Kolmesta IgA nefropatia -ryhmän potilaasta yhden vaste siklosporiinihoitoon oli hyvä.

Aineiston potilailla ei ilmennyt hypertensiota, ja antihypertensiivistä lääkitystä käyttävillä annos pysyi muuttumattomana. Sivuvaikutuksina todettiin seerumin kreatiniinipitoisuuden suurenemisen lisäksi yhdellä potilaalla päänsärkyä ja kasvoissa karvoituksen lisääntymistä. Muita siklosporiinihoitoon liittyviä sivuvaikutuksia tai haitallisia reaktioita ei todettu.

POHDINTA

Sen jälkeen, kun siklosporiinihoito elinsiirtotoiminnan yhteydessä esiteltiin, sen aiheet ovat laajentuneet immunologisten sairauksien hoitoon, mukaanluettuna primaariset munuaissairaudet (taulukko 1). Aineen potentiaalisen munuaistoksisuuden vuoksi sen käyttö on kuitenkin viimeksi mainituissa sairauksissa ollut varovaista. Aiemmissa tutkimuksissa, joissa päivittäinen siklosporiiniannos oli suuri (10 mg/kg), munuaistoksisuutta histopatologisine muutoksineen ja munuaistoiminnan huononemisineen havaittiin 40-50 %:lla potilaista (7). Pienempiä annoksia (5 mg/kg) käytettäessä nämä haitat ovat olleet vähäisempiä (8). Kuitenkaan ei ole helppo todeta, johtuuko munuaistoiminnan heikkeneminen siklosporiinista vai primaarisen munuissairauden luonnollisesta etenemisestä.

Aikaisempien tutkimustulosten perusteella siklosporiinihoito voisi olla käyttökelpoinen MCGN-, FSGS-potilailla sekä myös MGN:a sairastavilla (5,6,8). Sopiva vuorokausiannos olisi niiden mukaan lapsille 5-7 mg/kg, kun taas aikuisilla sen ei tulisi nousta yli 5 mg/kg. Omassa aineistossamme olemme yhdistäneet kortikosteroidihoitoon aiemmin suositeltua pienemmän siklosporiiniannoksen, ja mielestämme tämä useimmiten riittää vähentämään proteinuriaa huonontamatta merkittävästi munuaistoimintaa. Useita potilaistamme oli hoidettu kauan kortikosteroideilla ja muilla sytotoksisilla lääkkeillä ilman mitään vaikutusta proteinuriaan, kun taas siklosporiinihoidon aloittamisen jälkeen proteinuria väheni ja seerumin albumiinipitoisuus suureni 2-3 kuukaudessa. Usealla potilaistamme oli biopsialla todettu mesangiaalinen proliferatiivinen glomerulonefriitti (ja IgA-nefropatia), jota aiemmissa tutkimuksissa ei useinkaan ole hoidettu siklosporiinilla (9). Kun aineistossamme oli vain 3 IgA-nefropatiapotilasta, emme ole oikeutettuja tekemään mitään päätelmiä siklosporiinin hyödyllisyydestä tähän tautiin.

Muualla on ilmoitettu Alportin syndroomaan liittyvää nefroottista oireyhtymää hoidetun onnistuneesti siklosporiinilla (yksi tapaus, 5). Omassa aineistossamme saatiin pienillä siklosporiini- ja metyyliprednisoloniannoksilla täydelliseen remis- sioon Epsteinin oireyhtymään liittyvä nefroottinen oireyhtymä. Kuitenkaan koska potilaalta ei voitu ottaa munuaisbiopsiaa, ei voida olla varmoja, oliko kyseessä potilaan immunologiaan liittyvä glomerulonefriitti vai nonimmunologinen (perinnöllinen) munuaistauti.

Siklosporiinin käyttöön nefroottisten tautien hoidossa liittyy useita avoimia kysymyksiä. Pitäisikö mesangiaalisesta proliferatiivisesta glomerulonefriitistä johtuvaa nefroosia (myös IgA-nefropatia) hoitaa siklosporiinilla? Omassa aineistossamme tästä on nähtävissä joitain lupaavia tuloksia. Mitkä ovat etiologialtaan ne munuaistautien muodot, joihin siklosporiini- tai metyyliprednisolonin ja siklo-sporiinin yhdistelmähoito on aiheellinen? Mikä on optimaalinen siklosporiinin vuorokausiannos? Omien tulostemme perusteella vuorokausiannos 3 mg/kg näyttäisi riittävältä, kun siklosporiinihoitoon yhdistetään pieniannoksinen metyyliprednisolonihoito. Ilmeisesti pelkkä siklosporiinihoito ei riitä, koska aineistossamme ainakin yhdellä potilaalla proteinuria uusi metyyliprednisolonihoidon lopettamisen jälkeen. Kuitenkin metyyliprednisolonin vuorokausiannosta voitiin siklosporiinihoidon yhteydessä pienentää keskimäärin jopa 5,8 mg:aan.

Mielestämme siklosporiinin seurantaparametrit voisivat olla seerumin kreatiniini-, siklosporiini- ja albumiinipitoisuuden sekä virtsan proteiinipitoisuuden mittaus.

Tuloksemme vahvistavat aikaisemmissa tutkimuksissa saatuja ja ovat rohkaisevia. Tutkimus ei kuitenkaan vastaa kysymykseen nefroottisen sairauden histopatologisesta etenemisestä, koska kontrollibiopsiaa ei ole otettu.

KIRJALLISUUTTA