Alkuperäis­tutkimus 36/1993 vsk 48 s. 3569

Sydäninfarktin sekundaaripreventio

Sepelvaltimotaudin tunnetut riskitekijät, tupakointi veren rasva-aineenvaihdunnan häiriöt sekä kohonnut verenpaine ovat keskeisiä sydäninfarktin sekä primaari- että sekundaaripreventiossa. Sepelvaltimotaudin toteamisen yhteydessä tulee tarkistaa ennalta ehkäisevän lääkehoidon tarve. Kohonnut verenpaine hoidetaan riittävän tehokkaalla lääkityksellä, ja poikkeavat seerumin rasva-arvot ovat kolesterolipitoisuutta pienentävän lääkehoidon aihe. Muita lääkkeitä, joilla sepelvaltimotautipotilaan ennustetta voidaan parantaa, ovat nykytiedon mukaan beetasalpaajat ja asetyylisalisyylihappo. ACE-estäjien asema sydäninfarktin sekundaaripreventiossa arvioitaneen viimeaikaisten tutkimustulosten pohjalta uudestaan.1)

Matti Nikkilä

Sepelvaltimotaudin vaaratekijöitä on kartoitettu epidemiologisilla tutkimuksilla, joista tunnetuimmat ja laajimmat ovat Framinghamin tutkimus (1) ja Multiple Risk Factor Intervention Trial (2). Kolme tärkeintä vaaratekijää ovat tupakointi, dyslipidemia ja hypertensio (3). Mitä useampia vaaratekijöitä henkilöllä on, sitä tarpeellisempia hänelle ovat aktiivinen terveysneuvonta ja hoitointerventiot. Samat vaaratekijät ovat tärkeitä sydäninfarktin primaari- ja sekundaaripreventiossa. Sepelvaltimotaudin toteamisen yhteydessä tulee entistä huolellisemmin harkita ehkäisevän lääkehoidon tarve. Poikkeavien lipidiarvojen yhteydessä on käytettävä seerumin kolesterolipitoisuutta pienentävää lääkitystä ja verenpainepotilaille riittävän tehokasta verenpainelääkitystä.

Sydäninfarktin sekundaaripreventiolla tarkoitetaan toimenpiteitä, joilla pyritään ehkäisemään infarktin uusimista ja pienentämään potilaan sydänkuoleman vaaraa. Akuutin sydäninfarktin hoito on kehittynyt huomattavasti viime 20 vuoden aikana ja vähentänyt työikäisten kuolleisuutta sydäninfarktiin (4). Samoin sydäninfarktin jälkeinen lääkehoito ja muu sekundaaripreventio ovat edistyneet viime vuosina. Sydäninfarktin esiintyvyys lisääntyy yli 70-vuotiailla ja on edelleen vanhusten yleisin (30 %) yksittäinen kuolinsyy (5).

BEETASALPAAJAT

Fataaleja rytmihäiriöitä ja äkkikuolemia ehkäisevien vaikutustensa vuoksi beetasalpaajat ovat vakiintuneet sydäninfarktin jälkihoidoksi. Norjassa timololin avulla tehty tutkimus sydäninfarktin sairastaneille vahvisti beetasalpaajien asemaa tässä (6). Plasebovertailun avulla tehdyssä kaksoissokkotutkimuksessa kuolleisuus pieneni hoitoryhmässä 39 % ja uusintainfarktien esiintyvyys 28 % kontrolliryhmään verrattuna.

Myös metoprololilla tehdyssä MAPHY-tutkimuksessa (Metoprolol Atherosclerosis Prevention in Hypertensives Study) hypertensiota sairastavien työikäisten miesten aineistossa beetasalpaajaa käyttäneiden kardiovaskulaarikuolleisuus oli noin viiden vuoden seurannan aikana 22 % pienempi kuin diureettilääkitystä käyttäneiden (7).

Asebutololilla tehdyssä APSI-tutkimuksessa (Acebutolol et Prevention Secondaire de l'Infarctus) alle 76-vuotiailla sydäninfarktin sairastaneilla lisääntyneen vaaran potilailla kokonaiskuolleisuus väheni beetasalpaajaryhmässä vuoden seurannan aikana 48 % ja kardiovaskulaarikuolleisuus 58 % plaseboryhmään verrattuna (8).

Beetasalpaajia käytetään varsin yleisesti angina pectoris -oireiston hoitoon. Lisäksi niillä on todettu olevan kammiotakykardiaa ja kammiovärinää vähentävä vaikutus varsinkin myokardiumin iskemian yhteydessä.

KALSIUMINESTÄJÄT

Kalsiuminestäjät ovat vakiintuneet beetasalpaajien ohella angina pectoriksen hoitoon. Tavallisesti niitä käytetään samanaikaisesti beetasalpaajien ja pitkävaikutteisten nitrojen kanssa. Joidenkin kalsiuminestäjien käyttöön on plasebovertailuissa todettu liittyneen kuolleisuuden lisääntymistä.

HINT (Holland Interuniversity Nifedipine/ Metoprolol Trial) -tutkimus jouduttiin keskeyttämään, koska pelkästään nifedipiiniä käyttäneiden epästabiilia angina pectorista sairastavien kuolleisuus ja infarktit lisääntyivät (9). SPRINT (Secondary Prevention Reinfarction Israeli Nifedipine Trial) -tutkimuksessa, jossa sydäninfarktin sairastaneille annettiin vuoden ajan nifedipiiniä tai plaseboa, ryhmien välillä ei todettu kuolleisuuden eroa (10). SPRINT II -tutkimuksessa nifedipiiniä käyttävien infarktin sairastaneiden potilaiden kuolleisuus oli kuuden kuukauden seurannassa suurempi kuin plaseboryhmässä (11).

Nisoldipiinilla ja nifedipiinillä tehdyissä tutkimuksissa on todettu lääkitystä saaneiden kuolleisuuden ja infarktien lisääntymistä ilmeisesti proiskeemisten komplikaatioiden vuoksi (12). Verapamiililla ei myöskään ole saatu suotuisaa tulosta infarktin sekundaaripreventiossa (13).

ACE-ESTÄJÄT

Laajassa sekä anteriorisessa että inferiorisessa infarktissa vaurioalueen akineettisyys voi johtaa vasemman kammion uudelleen muovaantumiseen (remodelling) ja pahenevaan vajaatoimintaan. Nekroottinen alue ohenee, sen pinta-ala suurenee, ja vasemman kammion tilavuus lisääntyy. Infarkti- alueen laajeneminen on yleinen löydös, joka voidaan todeta sydämen kaikututkimuksella jo muutamien tuntien kuluttua Q-aaltoinfarktin kehittymisestä (14). Myöhemmin aktivoituva reniini-angio-tensiini-aldosteronijärjestelmä lisää sydämen jälkikuormaa, jolloin myokardiumin lihakset kasvavat paksuutta enemmän kuin pituutta. Jos hypertrofioituminen ei riitä korvaamaan infarktin aiheuttamaa pumppausvajausta, vasen kammio laajenee ja sen seinämät ohenevat. ACE-estäjien on oletettu estävän tätä haitallista uudelleen muovaantumista ja vähentävän infarktin haitallisia humoraalisia vaikutuksia.

CONSENSUS II -tutkimuksessa sydäninfarktin akuutissa vaiheessa annettu enalapriili ei vähentänyt kuolleisuutta puolen vuoden seurannan aikana (15). SAVE (Survival and Ventricular Enlargement Study) -tutkimuksessa aloitettiin kaptopriilihoito keskimäärin 11. päivänä sydäninfarktista potilaille, joiden ejektiofraktio oli alle 40 %. Neljän vuoden seurannan aikana hoitoa saaneiden kokonaiskuolleisuus väheni 19 %, kardiovaskulaarikuolleisuus 21 % ja uusien infarktien määrä 25 % plaseboryhmään verrattuna (16). SOLVD (Studies of Left Ventricular Dysfunction) -tutkimuksessa verrattiin enalapriilihoitoa plaseboon 3,5 vuoden seurannan aikana potilailla, joista 85 %:lla oli iskeeminen sydänsairaus ja joilla ejektiofraktio (EF) oli alle 35 % mutta ei kliinistä sydämen vajaatoimintaa (17). Koko 6 797 potilaan aineistossa sydäninfarktin vaara pieneni 29 % (p < 0,001) ja sydänkuolemien 14 % plaseboryhmään verrattuna.

ACE-estäjistä saadut tutkimustulokset ovat osittain ristiriitaisia, ja tarvittaneen vielä lisätutkimuksia ennen kuin voidaan esittää virallisesti uusia aiheita niiden käytölle sydäninfarktin sekundaaripreventiossa. Infarktin akuutissa vaiheessa ne saattavat pahentaa myokardiumin iskemiaa, ja voimakas vasodilataatio voi aiheuttaa hypotensiota sekä lisätä mortaliteettia.

Valikoidulle sepelvaltimotautipotilaiden alaryhmälle, jolla esiintyy vasemman kammion toimintahäiriö (EF < 40 %), ACE-estäjähoidosta näyttäisi SAVE- ja SOLVD- tutkimusten perusteella olevan hyötyä, kun hoito aloitetaan vasta muutaman päivän kuluttua infarktista.

ACE-estäjien käyttöön sydäninfarktin jälkeisessä hoidossa on ollut hiljattain perusteellinen katsaus Duodecimin pääkirjoituksessa (18).

ASETYYLISALISYYLIHAPPO

Asetyylisalisyylihappo pieninä annoksina estää trombosyyttien aggregaatiota ja tromboosien muodostumista. Aikaisemmissa tutkimuksissa sen avulla on saatu primaariprevention yhteydessä ei-fataalien infarktien määrä vähenemään 44 % (19). Uusi ruotsalainen tutkimus osoittaa hyvin pienten asetyylisalisyylihappoannosten (75 mg/vrk) olevan tässä tehokkaita (20). Tutkimuksessa annettiin rasitusrintakipupotilaille peruslääkkeeksi kaikille sotalolia. Ryhmässä, joka sai tämän lisäksi asetyylisalisyylihappoa, todettin äkkikuolemien ja sydäninfarktien vähentyneen plaseboryhmään verrattuna 34 % (p = 0,003).

Yksittäiset sekundaaripreventiotutkimukset ovat osoittaneet asetyylisalisyylihapon vaikutuksen koronaarikuolleisuuteen jääneen usein vaatimattomaksi. Uudessa meta-analyysissa nämä tutkimukset on yhdistetty, jolloin asetyylisalisyylihapon todettiin vähentävän kokonaiskuolleisuutta hoitoa saaneiden 14 %, uusintainfarkteja ja aivohalvauksia jopa 30 % verrattuna kontrolliryhmään (21).

ANTIKOAGULANTTIHOITO

Aikaisemmat tulokset sydäninfarktin sekundaaripreventiosta varfariinilla olivat ristiriitaisia. Meta-analyysin mukaan antikoagulanttihoidon teho näyttäisi kuitenkin olevan suotuisa (21): 12 tutkimuksen lähes 5 000 potilasta käsittäneessä aineistossa ero varfariinilla hoidettujen eduksi oli tilastollisesti merkitsevä (p < 0,001). Melko tuoreessa 1 214 potilasta käsittäneessä WARIS (Warfarin Reinfarction Study) -tutkimuksessa uusien infarktien määrä väheni varfariiniryhmässä 34 % plaseboryhmään verrattuna (22).

RYTMIHÄIRIÖLÄÄKKEET

Rytmihäiriölääkkeiden käytöstä infarktin jälkeisessä hoidossa on ristiriitaisia kokemuksia niiden proarytmisen vaikutuksen vuoksi. Enkainidi ja flekainidi lisäsivät CAST (Cardiac Arrythmia Suppression Trial) -tutkimuksessa kammioarytmioiden hoidossa kuolleisuutta plaseboon verrattuna (23).

Amiodaroni on todettu tehokkaimmaksi lääkkeeksi uusiutuvien kammiotakykardioiden ja kammiovärinöiden estohoidossa (24). Sen käyttöä rajoittavat kuitenkin sivuvaikutukset (keuhkomuutokset, thyreoidea-arvojen huononeminen, maksaentsyymiarvojen suureneminen), joita esiintyy annoksesta riippuen 10-30 %:lla potilaista (25,26).

Beetasalpaajat ovat osoittautuneet iskeemisessä sydänsairaudessa turvallisimmiksi ja tehokkaiksi kammioarytmioita ehkäiseviksi lääkkeiksi.

HYPERLIPIDEMIOIDEN HOITO

Uudessa koronaariangiografioilla varmistetussa SCOR (Atherosclerosis specialized Center of Research Intervention Trial) -tutkimuksissa seerumin kolesterolipitoisuutta pienentävillä lääkkeillä (lovastatiini + kolestipoli tai nikotiinihappo + kolestipoli) on saatu merkitsevä sepelvaltimotaudin progression hidastuminen 33 %:lle potilaista, joilla oli familiaarinen hyperkolesterolemia (27). Perinnöllistä sepelvaltimotautia sairastavista 32-39 %:lle saatiin FATS (Familial Atherosclerosis Treatment Study) -tutkimuksessa sekä lovastatiinin ja kolestipolin että nikotiinihapon ja kolestipolin yhdistelmällä aikaan sepelvaltimoiden aterooman regressiota (28).

CLAS (Cholesterol-Lowering Atherosclerosis Study) -tutkimuksessa saatiin nikotiinihapon ja kolestipolin yhdistelmällä 16,2 %:lle sepelvaltimotautipotilaista merkitsevä ateroomien regressio verrattuna plaseboryhmään (29). STARS (St Thomas' Atherosclerosis Regression Study) -tutkimuksessa koronaaritautia sairastavat jaettiin kolmeen ryhmään: tavanomaista hoitoa, dieettihoitoa ja kolestyramiinia saavat. Koronaariangiografiassa todettiin ateroomien regressiota 4 %:lla tavallista hoitoa saaneista, 38 %:lla dieettihoitoa saaneista ja 33 %:lla kolestyramiinihoitoa saaneista kolmen vuoden seurannassa (30).

Ainakin vaikeassa perinnöllisessä lipidisairaudessa, johon liittyy sepelvaltimotauti, näyttää kontrolloiduissa tutkimuksissa saavutetun seerumin kolesterolipitoisuutta pienentävillä lääkkeillä sepelvaltimotaudin etenemisen hidastumista ja jopa ateroomien pienenemistä. Sekundaaripreventio näillä lääkkeillä voidaan katsoa aiheelliseksi aina, kun potilaalla todetaan selvä hyperlipidemia koronaaritaudin yhteydessä. Sen sijaan on kiistanalaista, pitääkö myös pieniä kolesteroliarvoja hoitaa vain sen vuoksi, että potilaalla on sepelvaltimotauti. Jotkut kotimaiset asiantuntijat ovat tätä esittäneet vedoten siihen, että taudin ilmeneminen on osoitus LDL-kolesterolin aterogeenisuudesta, vaikka sen pitoisuus olisi pieni. Näin ei välttämättä ole, vaan koronaaritautia voi kehittyä myös muilla mekanismeilla kuten perinnöllisen sepelvaltimotaudin ja vanhusten yleisen ateroskleroosin yhteydessä tiedetään tapahtuvan.

Sepelvaltimotautipotilaille, joiden lipidiprofiili on hyvä, voi antioksidanttien käyttö olla tulevaisuudessa perusteltua. Tällä hetkellä niiden käyttö laajamittaisesti sydäninfarktin sekundaaripreventiossa on edelleen kiistanalaista. Näiden lääkeaineiden asema arvioidaan lähitulevaisuudessa tarkemmin, kun uusista laajoista kliinisistä tutkimuksista saadaan tuloksia.

TUPAKOINTI

Epidemiologisten tutkimusten mukaan tupakointi lisää sepelvaltimotautiin sairastumisen vaaran 1,6-kertaiseksi tupakoimattomiin verrattuna (31). Tupakansavu sisältää bentsopyreeniä, joka vaurioittaa verisuonten endoteeliä (32). Tupakointi lisää verihiutaleiden adheesio- ja aggregaatiotaipumusta, mikä puolestaan lisää tromboosien muodostumista.

Tupakointi lisää sydäninfarktin ja äkkikuoleman vaaraa enemmän kuin obduktiossa todetut lievät verisuoniahtaumat edellyttäisivät. Koronaariangiografioilla varmistetuissa tutkimuksissa on todettu tupakoivilla olevan myös lievien ahtaumien yhteydessä suurentunut vaara saada sydäninfarkti (33). Kammiovärinä ja äkkikuolemat ovat yleisempiä tupakoivilla kuin tupakoimattomilla sekä oireettomilla että angina pectorista sairastavilla (34). Tupakoinnin lopetus pienentää sepelvaltimotautikuolleisuuden kymmenen vuoden kuluessa tupakoimattomien tasolle (35,36). Tämä viittaa siihen, ettei lopettamisesta koituva hyöty selity sepelvaltimoiden ahtaumien vähenemisestä, vaan trombogeenisyyden ja kammiovärinäalttiuden vähenemisen kautta.

Tupakoinnin merkityksestä sepelvaltimotaudin vaaratekijänä on ollut tässä lehdessä hiljattain kattava kirjoitus (37).

KOHONNEEN VERENPAINEEN HOITO

Laajat verenpainetutkimukset ovat osoittaneet verenpainetaudin hoidon hyödyn aivohalvausten ehkäisyssä, mutta sepelvaltimotaudin preventiossa ei tällä ole saatu toivottua tulosta (38). On epäilty verenpainelääkkeiden tehoa ja hyötyä, jopa haitallisuutta.

Kun metabolinen oireyhtymä tuli tunnetuksi, huomattiin sepelvaltimotaudilla ja verenpainetaudilla olevan yhteinen nimittäjä: insuliiniresistenssi (39). Tämän lisäksi on todettu vanhempien verenpainelääkkeiden kuten ei-selektiivisten beetasalpaajien ja diureettien lisäävän insuliiniresistenssiä, jolloin myös lipidiprofiili huononee (40). Varsinkin miehillä pieni HDL-kolesteroliarvo ja kohonnut triglyseriditaso ovat yleisiä sepelvaltimotaudin ja hypertension yhteydessä (41,42). Tämän vuoksi diureetteja ja ei-selektiivisiä beetasalpaajia tulisi välttää työikäisten miesten verenpainelääkkeinä.

Hypertensiota sairastavien infarktipotilaiden sekundaaripreventiosta ei vielä ole julkaistu tutkimuksia, mutta epidemiologisten ja metabolisten tutkimusten perusteella lipidineutraaleista ja insuliiniresistenssiä parantavista lääkkeistä voidaan odottaa hypertension hoidossa suotuisia tuloksia. Uusi lupaava aine on beetasalpaaja seliprololi, joka lisää veren HDL-kolesterolipitoisuutta ja clamp-tutkimusten perusteella parantaa insuliiniresistenssiä.

MUUT TOIMENPITEET

Erilaiset kuntoutustutkimukset ovat osoittaneet, ettei tehostetusta liikunnasta ole hyötyä sydäninfarktin sekundaaripreventiossa (43). Meta-analyysin perusteellakin sen hyöty on marginaalista (21). Sen sijaan säännölliset kuntoutustapahtumat ovat psyykkisesti suotuisia ja antavat potilaille turvallisuuden tunnetta, jonka he kokevat positiivisena.

Liikunnan lisääminen parantaa myokardiumin toimintaa ja lisää veren HDL-kolesterolipitoisuutta.

Laihduttaminen on ylipainoisille potilaille edullista, koska lipidiprofiili usein paranee sen yhteydessä. Varsinkin liikunnan lisääminen ja laihduttaminen yhdessä suurentavat HDL-kolesterolipitoisuutta ja pienentävät LDL-kolesteroli- ja triglyseridiarvoja. Erityisen tärkeitä nämä ovat diabetesta sairastaville infarktipotilaille, joilla uusintainfarktin vaara on poikkeuksellisen suuri.

SYDÄNINFARKTIKUOLLEISUUDEN VÄHENEMINEN USEIDEN TEKIJÖIDEN TULOS

Sepelvaltimotaudin ilmaantuvuuden ja sepelvaltimotautikuolleisuuden väheneminen työikäisessä väestössä johtuu useista tekijöistä. Elintapojen ja ruokailutottumusten muutokset ovat keskeisesti vaikuttaneet kuolleisuuteen. Samoin sydäninfarktin akuuttihoidon parantuminen liuotushoitoineen ja beetasalpaajien sekä asetyylisalisyylihapon lisääntynyt käyttö ovat vähentäneet työikäisten kuolleisuutta sydäninfarkteihin. Toisaalta sepelvaltimotauti on siirtynyt vanhempiin ikäluokkiin ja sydäninfarktista on tullut vanhusten sairaus.

Tehostettu sydäninfarktin sekundaaripreventio tulisi kohdistaa henkilöihin, joilla on useita sepelvaltimotaudin vaaratekijöitä.

KIRJALLISUUTTA

Kirjoittajat

Kirjoittaja
Matti Nikkilä
dosentti, sisätautien erikoislääkäri
Kanta-Hämeen keskussairaala


Kirjallisuutta
1
Kannel WB, Castelli WP, Gordon T. Serum cholesterol, lipoproteins and the risk of coronary heart disease. The Framingham Study. Ann Intern Med 1971;74:1-12.
2
Multiple Risk Factor Intervention Trial Research Group. Multiple Risk Factor Intervention Trial. Risk Factor changes and mortality results. JAMA 1982;248:1465-1477.
3
Reunanen A, Aromaa A, Pyörälä K. Sepelvaltimotauti ja sen vaaratekijät Suomessa. Duodecim 1991;107:1187-1200.
4
Valkonen T, Martikainen P. Sepelvaltimotautikuolleisuuden väestöryhmittäinen kehitys Suomessa. Sosiaalilääk Aikak 1990;27:273-288.
5
Tilastokeskus: Kuolemansyyt 1990. Tilastokeskus, SVT. Terveys 1992: 4, Helsinki 1990.
6
The Norwegian Timolol Multicenter Study Group. Timolol-induced reduction in mortality and reinfarction in patients surviving acute myocardial infarction. N Engl J Med 1981;304:801-807.
7
Wikstrand J, Warnold I,Olsson G ym. Primary prevention with metoprolol in patients with hypertension. Mortality results from the MAPHY study. JAMA 1988;259:1976-1982.
8
Boissel J-P, Leizorovicz A, Picolet H, Peyrieux J-C. Secondary prevention with low-dose acebutolol after high-risk acute myocardial infarction. Am J Cardiol 1990;66:251-260.
9
The HINT research group. Early treatment of unstable angina in the coronary care unit: a randomized, double-blind, placebo controlled comparison of recurrent ischaemia in patients treated with nifedipine or metoprolol or both. Br Heart J 1986;56:400-413.
10
The SPRINT study group. Secondary prevention reinfarction Israeli nifedipine trial (SPRINT). A randomized intervention trial of nifedipine in patients with acute myocardial infarction. Eur Heart J 1988;9:354-
11
The SPRINT study group. The secondary prevention reinfarction Israeli nifedipine trial (SPRINT) II: results. Eur Heart J 1988;9(suppl 1):350 A.
12
Waters D. Proischemic complications of dihydropyridine calcium channel blockers. Circulation 1991;84:2598-2600.
13
The Danish Study group on verapamil in myocardial infarction. Effect of verpamil on mortality and major events after acute myocardial infarction (DAVIT II). Am J Cardiol 1990;66:779-785.
14
Mitchell GF, Lamas GA, Vaughan DE, Pfeffer MA. Left ventricular remodelling in the year after first anterior myocardial infarction: a quantitative analysis of contractile segment shape. J Am coll Cardiol 1992;19:1136-1144.
15
Swedberg K, Held P, Kjekshus J ym. Effects of the early administration of enalapril on mortality in patients with acute myocardial infarction - results of the Cooperative New Scandinavian Enalapril Survival Study II (CONSENSUS II). N Engl J Med 1992;327:678-684.
16
Pfeffer MA, Braunwald E, Moye LA ym. Effect of captopril on mortality and morbidity in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction - results of the Survival and Ventricular Enlargement Trial. N Engl J Med 1992;327:669-677.
17
Yusuf S, Pepine CJ, Garces C ym. Effect of enalapril on myocardial infarction and unstable angina in patients with low ejection fractions. Lancet 1992;340:1173-1178.
18
Luomanmäki K. ACE:n estäjät ja sydäninfarktin jälkeinen hoito. Duodecim 1993;109:349-352.
19
Steering committee of the Physicians' Health Study research group. Final report on the aspirin component of the ongoing Physicians' Health Study. N Engl J Med 1989;321:129-135.
20
Juul-Möllers S ym. Double-Blind trial of aspirin in primary prevention of myocardial infarction in patients with stable chronic angina pecoris. Lancet 1992;340:1421-1425.
21
Lau J, Antman E, Jimenez-Silva J ym. Cumulative meta-analysis of therapeutic trials for myocardial infarction. N Engl J Med 1992;327:248-254.
22
Smith P, Arnesen H, Holme I. The effect of warfarin on mortality and reinfarction after myocardial infarction. N Engl J Med 1990;323:147-152.
23
Epstein AE, Bigger JT Jr, Wyse DG ym. Events in the cardiac arrhythmia suppression trial (CAST): mortality in the entire population enrolled. J Am Coll Cardiol 1991:18:14-19.
24
Singh BN, Venkatesh N, Nademanee K ym. The historical development cellular electrophysiology and pharmacology of amiodarone. Prog Cardiovasc Dis 1989;31:249-280.
25
Vrobel TR, Miller PE, Mostow ND, Rakita L. A general overview of amiodarone toxity: its prevention, detection and management. Prog Cardiovascd Dis 1989;31:393-426.
26
Toivonen L, Metso R, Härtel G. Kokemukset rytmihäiriöiden pitkäaikaisesta hoidosta amiodaronilla. Suom Lääkäril 1991;29:2702-2707.
27
Kane JP, Malloy MJ, Ports TA ym. Regression of coronary atherosclerosis during treatment of familial hyperkolesterolemia with combined drug regimens. JAMA 1990;264:3007-3012.
28
Brow G, Albers J, Fisher L ym. Regression of coronary artery disease as a result of intensive lipid-lowering therapy in men with high levels of apolipoprotein B. N Engl J Med 1990;323:1289-1298.
29
Cashin-Hemphill L, Mack W, Pogoda J ym. Beneficial effects of colestipol-niacin on coronary atherosclerosis. JAMA 1990;264:3013-3017.
30
Watts G, Lewis B, Brunt J ym. Effects of coronary artery disease of lipid-lowering diet, or diet plus cholestyramine, in the St Thomas' Atherosclerosis Regression Study (STARS). Lancet 1992;339:563-569.
31
Kannel WB. Update on the role of cigarette smoking in coronary artery disease. Am Heart J 1981;101:319-328.
32
Glantz S, Parmley W. Passive smoking and heart disease. Circulation 1991;83:1-12.
33
Hartz AJ, Barboriak PN, Anderson AJ, Hoffman RG, Barboriak JJ. Smoking, coronary artery occlusion, and non fatal myocardial infarction. JAMA 1981;246:851-853.
34
Suhonen O. Äkillinen sepelvaltimotautikuolema keski-ikäisessä suomalaisessa väestössä. Helsinki: Kansaneläkelaitoksen julkaisuja ML: 75, 1988.
35
Hammond EC, Garfinkel L. Coronary heart disease, stroke and aortic aneyrysm. Factors in the etiology. Arch Environ Health 1969;19:167-182.
36
Friedman GD, Petitti DB, Bawol RD, Siegelaub AB. Mortality in cigarette smokers and quitters. Effect of base-line differences. N Engl J Med 1981;30:1407-1410.
37
Airaksinen J. Tupakkako vain tavallinen sepelvaltimotaudin vaaratekijä? Suom Lääkäril 1992;27:2491-2495.
38
Medical Research Council Working Party: MRC trial of treatment of mild hypertension: principal results. Br Med J 1985;291:97-104.
39
Ferrannini E, Haffner S, Stern M. Insulin sensitivity and hypertension. J Hypertension 1990;8(suppl 7):S169-173.
40
Ames RP. Negative effects of drugs on metabolic risk factorsfor coronary heart disease, possible alternative drug theraples. Am J Cardiol 1983;51:632-638.
41
Nikkilä M, Pitkäjärvi T, Koivula T, Lehtomäki E, Jokela H. Seerumin lipidiarvot ja hyperkolesterolemian hoitosuositukset - enemmän huomiota iän ja sukupuolen vaikutukseen. Duodecim 1990;106:1145-1151.
42
Nikkilä M, Koivula T, Niemelä K, Sisto T. High density lipoprotein cholesterol and triglycerides as markers of angiographically assessed coronary artery disease. Br Heart J 1990;63:78-81.
43
Kallio V. Toiveita sydäninfarktin uusiutumisen ehkäisyssä. Duodecim 1981;97:227-230.
Lääkäriliitto Fimnet Lääkärilehti Potilaanlaakarilehti Lääkäripäivät Lääkärikompassi Erikoisalani Lääkäri 2030