Uhkaavan transmuraalisen sydäninfarktin hoitoon liittyvät vuotokomplikaatiot

Sydäninfarkti aiheutuu sepelvaltimon ateroomaplakin repeämästä ja sen alueelle muodostuvasta hyytymästä, joka tukkii sepelvaltimon virtauksen (1). 1980-luvulta alkaen uhkaavan transmuraalisen sydäninfarktin hoitona on käytetty liuotushoitoa, jonka tavoitteena on plasmiinin avulla hajottaa trombi ja avata tukkeutunut suoni. Hoidon ongelmana on tehottomuus puolella potilaista, mutta toisaalta liiallinen teho tai suonen seinämässä tapahtuva proteolyysi voi aiheuttaa vakavan verenvuodon. Kallonsisäisiä verenvuotoja esiintyy tutkimusasetelmissa noin 1 %:lla liuotushoitoa saaneista potilaista (2). Suurin osa vuodoista todetaan 24 tunnin kuluessa liuotushoidon aloituksesta (2). Muita kuin kallonsisäisiä verenvuotoja esiintyy 6-29 %:lla potilaista (3,4). Nämä vuodot liittyvät usein potilaille tehtäviin kajoaviin toimenpiteisiin.

Juuri vuotoriskin takia liuotushoidolle on olemassa selvästi määritellyt vasta-aiheet. Lisäksi eräiden kliinisten tekijöiden tiedetään korreloivan lisääntyneeseen vuotoriskiin: näitä ovat pienipainoisuus, ikä, korkea verenpaine ja naissukupuoli (5). Vaikka liuotushoitotutkimuksissa vuotojen esiintyvyys on raportoitu, vuotoalttiuteen vaikuttavat hemostaasin osatekijät ovat jääneet selvittämättä. Perustutkimuksina esimerkiksi trombosyyttiluvun (Tromb), hematokriitin (HKR) ja pidentyneen tromboplastiiniajan (TT) korrelaatiota vuodon ilmaantumiseen ei ole analysoitu.

Hemostaasin kannalta on ilmeistä, että anemia (HKR < 30 % (6)), pidentynyt tromboplastiiniaika (TT% < 50 %) ja alentunut trombosyyttiluku (yleensä < 100) tai näiden yhdistelmä viittaavat lisääntyneeseen vuotoriskiin. Jos liuotushoidon yhteydessä todetaan näissä parametreissa vuotoriskiin korreloivia poikkeamia, niitä korjaamalla voidaan ehkä vaikuttaa vuodon vaaraan.

Nykyään Suomessa trombolyysihoito toteutetaan useimmiten antamalla fibriinispesifistä alteplaasia tai sen johdannaista yhdessä asetyylisalisyylihapon (ASA) ja pienimolekyylisen hepariinin kanssa; streptokinaasin kanssa ei antikoagulaatiolääkitystä aluksi käytetä. Kuitenkaan näiden hoitoyhdistelmien tehosta tai turvallisuudesta ei ole mainittavaa näyttöä. On lähdetty olettamuksesta, että pienimolekyylinen hepariini toimisi fraktioimattoman hepariinin tavoin, kuten ilman fibrinolyysiä käytettynä laskimotukoksen tai ASA:n kanssa epästabiilin angina pectoriksen hoidossa.

Tämän tutkimuksen tarkoituksena oli selvittää retrospektiivisesti potilasasiakirjoista kallonsisäisten ja muiden vuotojen ilmaantuvuus sydäninfarktin vuoksi liuotushoitoa saaneilla potilailla käytännön kliinisessä työssä. Lisäksi halusimme selvittää, kuinka usein liuotushoito annetaan potilaille, joilla on jokin vasta-aihe. Tarkastelimme myös liuotushoidon alkuvaiheessa noudatettavia hemostaasin mittauskäytäntöjä ja mittaustulosten yhteyttä vuototapahtumiin.

POTILAAT JA MENETELMÄT

Tutkimukseen otettiin ajalta 1.1.2000- 26.4.2003 mukaan potilaita, jotka olivat saaneet osastohoitojaksollaan ICD-10-järjestelmän mukaisen diagnoosikoodin I21.0- 21.3 (etuseinän, alaseinän, muun alueen tai sijainniltaan määrittämätön akuutti transmuraalinen sydäninfarkti) tai I21.9 (määrittämätön akuutti sydäninfarkti). Potilaat yksilöitiin Hyksin ATK-rekisteristä otoshallintajärjestelmän avulla. Kokonaislukuna tulkitun syntymäajan mukaan järjestetystä tietokonelistauksesta tutkija poimi sattumanvaraisesti 301 potilasta (eri vuosilta 72, 110, 101 ja 18 potilasta). Koska tietokonehaku käsitteli syntymäaikaa kokonaislukuna eikä päivämäärätyyppisenä muuttujana, potilaat edustivat kattavasti koko infarktipotilaiden todellista ikäjakaumaa.

Samalta aikaväliltä tehtiin lisäksi erillinen haku potilaista, joilla oli diagnoosi sekä kallonsisäisestä verenvuodosta että sydäninfarktista. Identifioinnin jälkeen sairauskertomuksista kirjattiin

1) mahdollinen vasta-aihe Euroopan kardiologisen seuran suosituksen mukaisesti (taulukko 1) (5) tai muu syy, mikäli liuotushoitoa ei annettu

2) verenpaine sairaalaan tullessa

3) hyytymiseen vaikuttavien lääkeaineiden, kuten varfariinin, ASA:n, klopidogreelin ja ei-steroidirakenteisten tulehduskipulääkkeiden käyttö ja annokset

4) hyytymisjärjestelmän arvioinnin kannalta keskeisten laboratoriotutkimusten tulokset: tromboplastiiniaika (TT ), aktivoitu partiaalinen tromboplastiiniaika (APTT), hematokriitti (HKR) ja hemoglobiini (Hb), trombosyyttiluku, seerumin kreatiniini (S-krea)

5) näytteiden ottamisajankohta liuotushoidon antamiseen nähden

6) vuodon hoitamiseksi tehdyt toimenpiteet ja käytetyt verituotteet.

Kirjasimme lisäksi, tehtiinkö potilaalle koronaariangiografia tai -toimenpide tai sepelvaltimoiden ohitusleikkaus sairaalahoitojakson aikana. Kirjasimme kuolleiden, kotiin päässeiden ja toiseen sairaalaan tai toiselle osastolle siirtyneiden potilaiden lukumäärän. Vuototapahtumista kirjasimme aivojen tietokonetomografiassa todettujen kallonsisäisten vuotojen määrän, tähystystutkimuksen tai meleenan perusteella todettujen maha-suolikanavan vuotojen määrän, epäselvän anemisoitumisen, jossa hemoglobiiniarvo laski vähintään 20 g/l ilman nähtävissä olevaa syytä, sekä pistoskohtien vuodon esiintymisen. Merkittäviksi vuodoiksi tulkitsimme kallonsisäiset ja maha-suolikanavan verenvuodot sekä hemoglobiinin epäselvästä syystä tapahtuneen vähintään 20 g:n/l laskun. Vuodon ilmaantumisajankohta liuotushoitoon nähden kirjattiin dikotomisesti joko 48 tunnin kuluessa tai tämän jälkeen alkaneeksi.

Tutkimukseen oli Hyksin eettisen toimikunnan ja sisätautien klinikan lupa.

Tilastoanalyysi

Tulokset on esitetty keskiarvoina (keskihajonta) tai mediaaneina vaihteluväleineen. Kolmogorov-Smirnovin yhden otoksen testiä käytettiin testaamaan, oliko muuttujien jakauma normaali. Mikäli jakauma todettiin normaaliksi, kahden otoksen t-testiä käytettiin vertailtaessa vuotaneiden ja vuotamattomien potilaiden arvoja. Muussa tapauksessa käytettiin ei-parametrisiä testejä. Kahdensuuntaisessa testissä merkitsevänä pidettiin p-arvoa < 0,05.

TULOKSET

Potilaiden perustiedot on esitetty taulukossa 2. Naisten osuus liuotushoidon saaneista oli pienempi kuin osuus ilman liuotushoitoa jätetyistä. Vain 44 potilaalla (15 %) oli asetyylisalisyylihappo jatkuvana lääkityksenä. ASA:a sai sairaalaan tullessaan 230 potilasta (76 %). Fibrinolyyttistä lääkettä annettiin 240 potilaalle, joista 184 oli miehiä ja 56 naisia. 61 potilasta ei saanut liuotushoitoa eri syistä (taulukko 3).

Valtaosa (86 %) potilaista sai fibriinispesifistä trombolyyttiä: reteplaasia sai 182 potilasta, tenekteplaasia 35 potilasta ja alteplaasia 7 potilasta. Streptokinaasia annettiin 16 potilaalle (14 %). Liuotushoitoa saaneille annettiin aluksi enoksapariinia suoneen 168 potilaalle, daltepariinia 2 potilaalle, fraktioimatonta hepariinia 20 potilaalle, mutta 31 potilasta ei saanut mitään hepariinivalmistetta. 19 potilaasta ei ollut varmaa tietoa suonensisäisen hepariinin käytöstä liuotushoidon alussa. Fibrinolyyttisen lääkkeen jälkeen annettiin enoksapariinia ihonalaisesti 169 potilaalle, daltepariinia 11 potilaalle, ja 13 potilaalle alettiin infusoida fraktioimatonta hepariinia. 38 potilasta ei saanut fibrinolyyttisen lääkkeen jälkeen antitromboottista hoitoa, ja 9 potilaasta ei ollut varmaa tietoa liuotushoidon jälkeisestä antitromboottisesta lääkityksestä.

Merkittäviä vuotoja esiintyi 50:llä liuotushoitoa saaneella potilaalla (21%) (taulukko 4). Merkittävistä vuototapahtumista 25 esiintyi 48 tunnin kuluessa liuotushoidon aloituksesta ja 29 tämän jälkeen. Tutkittujen muuttujien yhteyttä liuotushoitoa saaneiden potilaiden merkittäviin vuotoihin (laskettu yhteen kallonsisäiset vuodot, maha-suolikanavan vuodot ja epäselvästä syystä tapahtunut Hb-lasku vähintään 20 g/l) on kuvattu taulukossa 5. Koska antitromboottisena hoitona oli käytetty pääasiassa enoksapariinia, muiden hepariinivalmisteiden annosten yhteyttä vuotojen esiintymiseen ei analysoitu. Fibrinolyyttisen molekyylin valintaa ja suonensisäistä antitromboottista lääkitystä liuotushoidon yhteydessä ei voitu vertailla epätasaisen jakauman vuoksi.

Liuotushoidon saaneista potilaista jopa 6:lla (3 %) oli jokin absoluuttinen ja 75:llä (31 %) jokin relatiivinen vasta-aihe liuotushoidolle. Merkittävän vuodon saaneista liuotushoitopotilaista 3:lla (1 %) oli liuotushoidolle absoluuttinen vasta-aihe ja 22:lla (9 %) relatiivinen vasta-aihe. Kallonsisäisen vuodon saaneista 6 liuotushoitopotilaasta kenelläkään ei ollut liuotushoidon absoluuttista vasta-aihetta, mutta 4:llä oli relatiivinen vasta-aihe. Vasta-aiheiden ja merkittävien vuotojen yhteyttä on selvitetty kuviossa 1.

Sepelvaltimotoimenpide tehtiin koko aineistossa 159 potilaalle (53 %) sairaalassaoloaikana, ja heistä liuotushoidon saaneita oli 123 potilasta. Toimenpiteen yhteydessä usein käytettävä glykoproteiini IIb/IIIa -reseptorin salpaaja ei näyttänyt vaikuttavan vuotojen esiintymiseen potilailla, joille toimenpide tehtiin vuorokauden kuluessa liuotushoidosta: vuotoja oli 5:llä 35:stä (14 %) glykoproteiini IIb/IIIa -reseptorin salpaajaa saaneesta ja 18:lla 88:sta (20 %), jotka eivät tätä lääkettä saaneet.

Liuotushoitoa saaneista potilaista 24 kuoli, 127 potilasta kotiutettiin ja 89 potilasta siirtyi toiseen sairaalaan. 24 kuolleesta potilaasta 10:llä oli merkittävä vuoto, joista yksi oli kallonsisäinen vuoto. Kuolleista 10:lle tehtiin ruumiinavaus, ja sen perusteella 2 potilaan verenvuotoa pidettiin kuolemaan vaikuttaneena tekijänä. Liuotushoitoa saaneista ja merkittävän vuodon saaneista 50 potilaasta 2 potilaan liuotushoito ja 10 potilaan antitromboottinen hoito keskeytettiin vuodon hallitsemiseksi, 11 potilasta sai punasolusiirron (keskiarvo 6 yksikköä, SD 4), 4 potilasta trombosyyttisiirron (keskiarvo 4 yksikköä, SD 3) ja 5 potilasta sai jääplasmaa (keskiarvo 5 yksikköä, SD 3). Yksikään potilas, jolle ei annettu liuotushoitoa, ei kuollut sairaalassa; myöhäisempiä kuolemantapauksia emme selvittäneet.

POHDINTA

Sydäninfarktin käytännön hoitoa kuvaavassa tutkimuksessamme kallonsisäisiä verenvuotoja esiintyi 2,5 %:lla liuotushoidon saaneista potilaista, mikä on yli kaksi kertaa niin paljon kuin esimerkiksi kolmessa suuressa satunnaistetussa liuotushoitotutkimuksessa (3,4,7), joissa kallonsisäisten vuotojen esiintyvyys on ollut 0,9 %:n luokkaa. Vuotojen runsasta esiintymistä selvimmin selittävä tekijä oli liuotushoidon antaminen potilaille, joille se oli vasta-aiheinen. Löydös saattaa osin selittyä sillä, että Meilahden sairaalaan lähetetään potilaita lähialueiden sairaaloista silloin, kun vuoto on todettu tai epäiltävissä, eli kyseessä saattaa olla valikoitumisen aiheuttama harha. Sitä, kuinka moni potilaista oli lähetetty toisesta sairaalasta, emme rekisteröineet, mitä voidaan pitää tutkimuksen heikkoutena.

Myös muita vuotoja esiintyi enemmän kuin lääketutkimuksissa. Tosin lääketutkimusten tuloksia ei voida suoraan yleistää valikoimattomaan aineistoon (8), koska lääketutkimuksiin valikoidaan terveempiä ja nuorempia potilaita ja naisten osuus on pienempi kuin käytännön kliinisessä hoidossa (9,10). Naissukupuoli ja korkea ikä olivat yhteydessä lisääntyneeseen vuotoriskiin, mikä on yhtenevä havainto aikaisempien tutkimusten tulosten kanssa (2). Sen sijaan paino ei korreloinut vuotojen esiintymiseen, toisin kuin aikaisemmissa tutkimuksissa (2), joiden mukaan pieni ruumiinpaino on verenvuodon riskitekijä.

Ensimmäinen mitattu systolinen verenpainearvo oli vuodon saaneilla matalampi kuin vuotamattomilla. Tämä löydös on päinvastainen kuin aikaisemmissa tutkimuksissa, joissa systolinen verenpaine korreloi selvästi vuotoriskiin (11). Löydöksen saattaa selittää se, että liuotushoito annettiin monelle vasta-aiheiselle potilaalle, jolloin heikommin vuotoon korreloivat tekijät eivät ehkä päässeet tutkimuksessa esille. On myös mahdollista, että vuoto oli jo käynnissä, kun verenpaine mitattiin.

Trombolyysihoidon toteutuksessa todettiin selviä puutteita: 15 potilasta ei saanut hepariinivalmistetta ennen fibriinispesifisen trombolyytin antoa, ja lisäksi 19 potilaan sairauskertomuksista puuttui kirjaus, oliko hepariinia annettu. Vastaavia puutteita oli myös fibrinolyyttisen lääkkeen annon jälkeisessä hepariinihoidossa. Kolmasosalta (32 %) potilaista ei otettu laboratoriokokeita hoidon alussa, ja näytteet otettiin liian myöhään liuotushoidon antamiseen nähden.

Hemostaasia kuvaavien laboratoriokokeiden tulokset, tromboplastiiniaika, hematokriitti ja trombosyyttiluku, eivät olleet matalammat vuodon saaneilla potilailla. Laboratoriokokeiden tulkintaa sekoittaa jo annettu hyytymisjärjestelmään vaikuttava hoito, eikä tutkimus pysty antamaan vastausta siihen, olisiko hemostaasin mittaamisesta laboratoriokokein hyötyä vuotoriskin arvioimisessa tai hoidon intensiteetin määrittelemisessä.

Tutkimuksemme heikkoutena on potilaiden vähäinen määrä, mutta se kattaa arviolta kolmasosan tai puolet sairaalassamme sydäninfarktin takia trombolyysihoidon saaneista potilaista tutkimuksessa määriteltynä ajanjaksona. Lisäksi tutkimuksen retrospektiivinen luonne asettaa omat rajoituksensa tulosten yleistettävyyteen. Tutkimuksen etuna voidaan pitää sitä, että se antaa kuvan hoidon toteutuksesta käytännön kliinisessä toiminnassa suhteessa hoitosuosituksiin. Lisäksi verenvuotokomplikaatioiden esiintyvyydestä käytettäessä pienimolekyylistä hepariinia antitromboottisena hoitona fraktioimattoman hepariinin sijasta ei ole juurikaan tietoa.

Selvin tulos tässä tutkimuksessa on se, että jos liuotushoito annetaan potilaalle, jolla on sille absoluuttinen vasta-aihe, vuotoriski suurenee 2,5-kertaiseksi. Myös suhteelliset vasta-aiheet kasvattavat vuotoriskiä 1,7-kertaiseksi ilman vasta-aiheita hoidon saaneiden riskiin verrattuna.

Käytännön työssä tulee kiinnittää aikaisempaa enemmän huomiota siihen, että liuotushoito annetaan suositusten mukaisella tavalla ja sellaisille potilaille, joilla ei ole vasta-aiheita hoidolle. Tämä on yksinkertaisin tapa välttyä tarpeettomilta vuodoilta.

Nykyisen hoitosuosituksen tehosta ja turvallisuudesta tarvitaan tutkimuksia, samoin kuin hemostaasia kuvaavien tekijöiden yhteydestä verenvuotojen ilmaantumiseen liuotushoidossa. Niitä odotellessa ehdotamme liuotushoitoa saavien potilaiden hemostaasin seuraamista laboratoriokokein. Suosittelemme aktivoidun partiaalisen tromboplastiiniajan (APTT), tromboplastiiniajan (TT%) sekä hematokriitti- ja hemoglobiinimittauksien tekemistä ennen trombolyysihoidon antamista ja 6, 12 ja 24 tunnin kuluttua hoidon aloituksesta. Mikäli Hb on < 80 g/l, trombosyyttiluku < 100 x 109 tai TT < 40 %, liuotushoitoon liittyvä vuotoriski saattaa olla saavutettavaan hyötyyn nähden merkittävämpi.

Varfariinilla hoidetun potilaan antikoagulaatiohoidoksi käy pienimolekyylinen hepariini, ja pieni annos K-vitamiinia (2-5 mg iv.) palauttaa K-vitamiinista riippuvaisen hyytymistekijäsynteesin tilapäisesti. Varfariinihoitoon voidaan palata muutaman vuorokauden kuluttua liuotushoidon jälkeen. Suomessa yleinen käytäntö, jossa fraktioimaton hepariini korvataan pienimolekyylisellä, ei ole eurooppalaisen suosituksen (ESC) mukainen, mutta sitä on päätetty käyttää, koska näin hoito on helpompi toteuttaa. Siitä huolimatta mahdollisuus käyttää fraktioimatonta hepariinia kannattaa muistaa, erityisesti kun potilaalla on munuaisten vajaatoimintaa tai hän saa muutoin herkästi vuotoja. Pian liuotushoidon hoidon jälkeen toteutettavasta angioplastiasta ja sen yhteydessä annettavasta antiaggregatorisesta hoidosta on käynnissä tutkimuksia, joten kansainvälisiä suosituksia asiasta on odotettavissa muutaman vuoden kuluttua.

ENGLISH SUMMARY: CLINICAL DETERMINANTS OF SEVERE BLEEDING COMPLICATIONS IN PATIENTS WITH ACUTE MYOCARDIAL INFARCTION TREATED WITH THROMBOLYTIC THERAPY

The aim of the study was to determine the frequency of bleeding complications in clinical setting, and to clarify the practise in laboratory monitoring of haemostasis in patients with acute myocardial infarction who are treated with fibrinolytics. In this clinical, retrospective series we included 301 patients who were treated during the years 2000-2003 due to acute myocardial infarction in the Helsinki University Central Hospital. 240 (80%) of the patients were treated with a thrombolytic therapy. The treatment protocol was mainly reteplase or tenecteplase with enoxaparin (40 mg iv bolus followed by 1 mg/kg sc bid.) Six (3%) patients received thrombolytic therapy despite that they had an absolute contraindication, and 75 (31%) received it while having a relative contraindication. The incidence of cerebral bleeding during first 48 hours was unexpectedly high (2,5%). Therefore it is important to strictly follow the guidelines of thrombolytic therapy in patients with acute ST-elevation myocardial infarction. Routines for laboratory monitoring of haemostatic variables are to be implemented to improve safety and early detection of bleeding complications.