Uuden polven D-dimeeritutkimukset syvän laskimotukoksen diagnostiikassa

Syvän laskimotukoksen toteaminen on monella tapaa ongelmallista: kliininen diagnoosi on epäluotettava eikä tavanomaisista laboratoriokokeista ole apua (1). Potilaan hoidosta sekä hoitamatta jättämisestä voi aiheutua henkeä uhkaavia komplikaatioita. Laskimokuvaus on työläs ja kallis, ja siitäkin voi aiheutua komplikaatioita. Kaikututkimuksessa jää merkittävä osa säären alueen tukoksista havaitsematta (2,3).

Ihanteellista olisikin kyetä sulkemaan syvän laskimotukoksen mahdollisuus pois yksinkertaisella verikokeella. Monista hyytymistapahtumaa tai fibrinolyysiä kuvaavista kokeista plasman D-dimeerin määritys on osoittautunut parhaaksi (4). Vaasan keskussairaalassa selviteltiin pari vuotta sitten syvän laskimotukoksen poissulkua tuolloin rutiinikäytössä olleella plasman D-dimeerin lateksiagglutinaatiomenetelmällä (5). Kyseinen pikatesti osoittautui kuitenkin liian epäluotettavaksi.

Viime vuosina kliiniseen käyttöön on saatu luotettavampia D-dimeerin pikatestejä. Tässä tutkimuksessa on selvitetty, miten nämä uuden polven testit suoriutuvat syvän laskimotukoksen poissulusta rutiiniluonteisessa päivystyskäytössä. Tutkimukseen valittiin kahden keskeisimmän maahantuojan testit.

AINEISTO JA MENETELMÄT

Tutkimukseen pyrittiin ottamaan kaikki potilaat, jotka tulivat toukokuun 1996 ja maaliskuun 1997 välisenä aikana Vaasan keskussairaalan päivystyspoliklinikkaan alaraajan syvän laskimotukoksen epäilyn vuoksi. Päivystyspoliklinikan lääkäri esitteli heille tutkimuksen sekä suullisesti että kirjallisesti. Suostumus osallistumiseen pyydettiin kirjallisena. Tutkimuksen poissulkukriteerit olivat: 1) potilaan kieltäytyminen tutkimuksesta, 2) oireiston kesto yli kaksi viikkoa ja 3) aikaisempi laskimotukos samassa alaraajassa.

Syvä laskimotukos diagnosoitiin tavanomaisen käytännön mukaan. Se radiologi, jolle tutkimus työjärjestyksen tai päivystysvuoron mukaan kuului, suoritti alaraajan kaikututkimuksen tai laskimoiden varjoaineröntgenkuvauksen. Pelkästään negatiivisen kaikututkimuslöydöksen perusteella tila katsottiin poissuljetuksi, jos oireisto oli proksimaalinen (polven ja/tai reiden alueella) tai oireisiin löytyi muu ilmeinen selitys (verenvuoto, Bakerin kystan ruptuura ym.). Muussa tapauksessa tehtiin myös varjoainekuvaus. Kuvantamistutkimusten diagnoosikriteerit olivat yleisesti hyväksytyt (3,6).

Päivystyspoliklinikassa otettiin verinäyte plasman D-dimeerimäärityksiä varten. Näytteet säilytettiin laboratoriossa jäädytettyinä (< 20 C) ja tutkittiin 1-3 viikon välein. Näytteen työvuorollaan ottanut tai analysoinut laboratoriohoitaja ei tiennyt kuvantamistutkimusten tulosta.

D-dimeeri tutkittiin plasmanäytteistä kahdella pikamenetelmällä: Instant.I.A. (Diagnostica Stago, Asnières, Ranska) ja NycoCard (Nycomed Pharma AS, Oslo, Norja). Instant.I.A.-testissä värireaktion tulos yli 0,5 mg/l on positiivinen ja alle 0,3 mg/l negatiivinen eli viitealueella. Näiden väliin jää epävarma "harmaa alue". NycoCard-testin tulokset ilmoitetaan semikvantitatiivisesti. Niiden tulkintaan voidaan käyttää pientä lukulaitetta. Arvot 0,5 mg/l ja sen alle ovat viitealueella ja 0,5 mg/l ylittäviä pidetään suurina.

Eri menetelmillä saatujen tulosten eroa kaksiluokkaisessa asteikossa tutkittiin McNemarin testillä.

Tutkimus oli Vaasan keskussairaalan eettisen toimikunnan hyväksymä.

TULOKSET

Tutkimukseen tuli 68 potilasta. Heistä 8 jouduttiin sulkemaan pois aineistosta: neljälle ei ollut tehty normaalin kaikututkimuslöydöksen jälkeen protokollan mukaista laskimokuvausta, kahdella oireisto oli kestänyt yli kaksi viikkoa, yhdellä oli kyseessä yläraajan laskimotukos ja yhdellä valtimotukosepäily. Lopullisen aineiston 60 potilaan kliiniset tiedot on esitetty taulukossa 1.

Diagnostisena tutkimuksena oli kaikututkimus 15 potilaalle, laskimokuvaus 8:lla ja kumpikin tutkimus 37:llä. Syvä laskimotukos todettiin 23 potilaalta (38 %), ja 37:ltä (62 %) se voitiin sulkea pois. Tukoksista 16 (70 %) oli proksimaalisia ja 7 (30 %) distaalisia.

Instant.I.A.-testin tulos oli positiivinen 42:lla aineiston potilaalla (70 %) (taulukko 2) ja NycoCardin tulos 39:llä (65 %) (taulukko 3).

Laskimotukospotilaista Instant.I.A.-arvo oli suuri 21:llä (herkkyys 91 %) ja NycoCard-arvo 20:llä (herkkyys 87 %) (kuviot 1 ja 2). Testien positiiviset ennustearvot (kuinka suurella osalla testissä positiivisista oli syvä laskimotukos) olivat vastaavasti 50 % ja 51 %.

Niistä neljästä laskimotukospotilaasta, joilla toinen tai molemmat D-dimeeriarvot olivat viitealueella, kolmelle oli tehty vain kaikututkimus ja yhdelle molemmat kuvantamistutkimukset. Tukoksista kaksi oli distaalisia ja kaksi proksimaalisia. Oireet olivat kestäneet ennen tutkimukseen tuloa 0,5-3 vuorokautta.

Potilaista, joilta syvä laskimotukos voitiin sulkea pois Instant.I.A.-tulos oli viitealueella 16:lla (tarkkuus 43 %) ja NycoCard-tulos 18:lla (tarkkuus 49 %). Testien negatiiviset ennustearvot (kuinka suurella osalla testissä negatiivisista ei ollut syvää laskimotukosta) olivat vastaavasti 89 % ja 86 %.

Niistä 24 potilaasta, joilla oli ainakin toisessa testissä suuri D-dimeeriarvo mutta ei syvää laskimotukosta, kuudella (25 %) oli pinnallinen tromboflebiitti.

Aineiston 37 potilaasta, joilla ei ollut syvää laskimotukosta, kymmenellä oli tukokselle altistava perustauti. Näistä kahdeksalla D-dimeeriarvo oli Instant.I.A.-testissä ja yhdeksällä NycoCard-testissä suuri. Ryhmän 27 potilaasta, joilla ei ollut tukokselle altistavaa perustautia, vastaavat D-dimeeriarvot olivat viitealueella 14 ja 17 potilaalla, eli yli puolella.

Muina oireiston syinä edellä mainitun ryhmän potilailla oli mm. viidellä suonikohjut ja perforansinsuffisienssi, neljällä pinnallinen laskimotulehdus, neljällä erysipelas tai sen jälkitila, kolmella Bakerin kysta, kolmella artriitti tai artroosi ja yhdellä lihashematooma.

Kummankin D-dimeeritestin tulokset olivat kaksiluokkaisessa asteikossa yhteneväisesti suuret 35 potilaalla ja yhteneväisesti viitealueella 14:llä. Vastakkaisen tuloksen ne antoivat 11 potilaasta (18 %). Testien tulokset eivät eronneet toisistaan tilastollisesti merkitsevästi (p = 0,55, McNemarin testi).

POHDINTA

Oma tutkimus

Aineistossamme D-dimeeritulos oli positiivnen noin 90 %:lla potilaista, joilta todettiin syvä laskimotukos. Potilaista, joilla laskimotukosta ei ollut, se oli viitealueella noin 46 %:lla. Koko aineistossa D-dimeeritestit antoivat positiivisen tuloksen noin kahdella kolmasosalla. Kahden tutkitun pikatestin tuloksissa ei ollut merkitseviä eroja.

Niistä neljästä tukospotilaasta, joilla vähintään toisen testin tulos oli väärin negatiivinen, kahdella oli distaalinen tukos, joka yleensä on kooltaan - kuten merkitykseltäänkin - proksimaalista tukosta vähäisempi. Kolmelle oli tehty pelkkä kaikututkimus, jonka tarkkuus ei ole aivan laskimokuvauksen tasoinen.

Vääriin positiivisiin D-dimeerituloksiin löydettiin kahdenlaisia selityksiä. D-dimeeriarvo oli useimmiten suuri myös pinnallisen tromboflebiitin yhteydessä. Samoin tukokselle altistavien perustautien, kuten syövän, sydän- ja verisuonitautien ja liikuntaelinsairauksien yhteydessä se oli selvästi useammin suuri kuin niillä aineiston potilailla, joilla näitä tauteja ei ollut.

Pienehkössä aineistossamme D-dimeeritestien herkkyys syvän laskimotukoksen diagnostiikassa oli hieman pienempi kuin kirjallisuudessa on ilmoitettu. Useissa tutkimuksissa (7-17) saatujen herkkyyslukujen mediaani syvän laskimotukoksen ja keuhkoembolian diagnostiikassa on tässä käytetyillä testeillä 95-96,7 %. Eron selityksenä voi olla sattuman vaikutus pienehkössä materiaalissa.

Tutkimuksemme on, toisin kuin useimmat muut, tehty yliopistosairaaloiden ja tutkimuslaitosten ulkopuolella, mahdollisimman pitkälle arkista työrutiinia jäljitellen. Myös tutkimuksemme valikoimaton potilasaineisto, "kultaisina standardeina" käyttämämme diagnostiset tutkimukset sekä D-dimeeritestien analysointi "kenttäoloissa" puoltavat tulostemme yleistettävyyttä suomalaisiin potilaisiin.

D-dimeeritestien ongelmia

D-dimeerin pikatestit olivat aikaisemmin lateksiagglutinaatiomenetelmiä, jotka on useissa tutkimuksissa osoitettu epäluotettaviksi laskimotukosdiagnostiikassa (7). Vasta viime vuosina on onnistuttu kehittämään sellaisia uuden polven pikatestejä, joiden luotettavuus on ELISA-testien luokkaa ja toistettavuus hyvä (8-12).

Parhaatkaan D-dimeeritestit eivät kuitenkaan anna täysin yhteneviä tuloksia. Syynä on menetelmäerojen lisäksi se, etteivät ne mittaa samoja D-dimeerin epitooppeja (18). Tästä syystä yhden testin tuloksia ei voida yleistää koskemaan kaikkia muita. Myös eri testien viitealueet saattavat hieman poiketa toisistaan.

Joillakin laskimotukospotilailla fysiologinen fibrinolyysi on niin heikkoa, että fibriinin hajaantumistuotteiden, kuten D-dimeerin pitoisuudet eivät suurene viitealueen yläpuolelle. Siksi nämä testit eivät voi yltää 100 %:n herkkyyteen laskimotukosten diagnostiikassa. Myös tukosten vanhetessa ne vähitellen muuttuvat "kylmiksi". Jo yli kymmenen päivän vanhan tukoksen toteamisessa D-dimeeriarvon luotettavuus alkaa heikentyä (19,20). Myös hepariinihoidon aikana D-dimeeripitoisuudet pienenevät viikossa alle puoleen lähtöarvosta, vaikka ne silloinkin vielä yleensä ovat viitealueen yläpuolella (21). Myös tukoksen koko ymmärrettävästi vaikuttaa D-dimeeritestien herkkyyteen.

D-dimeeriä voi olla plasmassa runsaasti myös muista syistä kuin syvän laskimotukoksen vuoksi. Sen tuotantoa lisäävät mm. äskettäiset vammat, leikkaukset ja valtimotukokset sekä pinnallisten laskimoiden tromboflebiitit, sepsikset, pahanlaatuiset sairaudet ja fibriinihukkasyndrooma (DIK) (22).

Tavanomaisen laskimotukos- diagnostiikan ongelmia

Laskimotukoksen kliininen diagnostiikka on osoitettu epäluotettavaksi. Kaikista tukosepäilyistä on yleensä voitu vahvistaa vain 30-40 % (1,3). Toisaalta täysin oireeton syvä laskimotukos voi aiheuttaa keuhkoembolian.

Mikäli potilaalla on alaraajassa kipua, arkuutta ja turvotusta, syvän laskimotukoksen todennäköisyys on 59 %. Pelkän kivun ja arkuuden yhteydessä sen todennäköisyys on 22 % ja pelkän turvotuksen yhteydessä 11 % (23). Tukoksen todennäköisyyttä ei kuitenkaan pitäisi arvioida pelkästään oireiden ja löydösten perusteella. Laskimotukokselle altistavat sairaudet ja muut tekijät voivat huomattavasti muuttaa sitä.

Onkin kehitetty laskimotukoksen kliinisen todennäköisyyden malleja (24), jotka ottavat monipuolisesti huomioon tukoksen todennäköisyyteen vaikuttavat tekijät. Niiden avulla voidaan parantaa diagnostiikan osuvuutta.

Kliininen päätöksenteko- analyysi

D-dimeeritestien hyvät laboratoriotekniset ominaisuudet sekä riittävä herkkyys ja tarkkuus eivät vielä riitä perusteeksi niiden käyttöön ottamiselle syvän laskimotukoksen diagnostiikassa. Lopullista kannanottoa varten pitäisi olla käytettävissä tuloksia prospektiivisista hoitotutkimuksista, joissa hoitoratkaisujen perustana olevaan päätöksentekokaavioon on sisältynyt myös D-dimeeritesti. Keuhkoembolian hoidosta ainakin yksi tällainen tutkimus onkin jo tehty, myönteisin tuloksin (25).

Laskimotukoksen diagnostiikkaa koskevassa päätöksentekoanalyysissä kuolleisuusarviot täytyy toistaiseksi perustaa kirjallisuudessa esitettyihin lukuihin (26). Analyysissä otetaan huomioon tavanomaisten diagnostisten menetelmien suorituskyky, taudin luonnollinen kulku hoitamattomana, hoidon vaikutus siihen sekä hoitoon liittyvät komplikaatiot (taulukko 4). Lisäksi oletetaan, että potilaiden muista syistä johtuva kuolleisuus on sama ja voidaan jättää huomioon ottamatta.

Kuvitteellisessa tuhannen laskimotukosepäilypotilaan kohortissa (taulukko 5) tavanomainen diagnostinen menettely on tehdä aluksi kaikututkimus ja sen normaalin tuloksen jälkeen tarvittaessa laskimokuvaus. Vaihtoehtoisena menettelynä on tehdä ensimmäisenä tutkimuksena D-dimeeritesti ja jatkaa kuvantamistutkimuksilla vain, mikäli sen tulos on positiivinen. D-dimeeritutkimukseen perustuva diagnoosistrategia aiheuttaisi laskennallisesti 0,16-0,33 %:n lisäkuolleisuuden. Kaikututkimukset vähenisivät noin 30 % ja laskimokuvaukset vajaan 40 %. Tästä syntyviä ilmeisiä kustannussäästöjä ei ole tarkemmin analysoitu.

Sairaalalääkärien kliinisen kokemuksen mukaan on tavallista, että syvä laskimotukos- tai keuhkoemboliapotilas on käynyt useitakin kertoja lääkärissä, ennen kuin hänet on lähetetty tukosepäilyn vuoksi tutkimuksiin. Yksittäistapauksissa diagnoosin viivästyminen on myös johtanut potilaan kuolemaan. Mikäli avohoidon lääkäreillä olisi käytettävänään D-dimeerin seulontatutkimus, tutkimusten aloittamiskynnys saattaisi madaltua. Päätöksentekoanalyysin (taulukko 5) mukaan jo 5-11 %:n lisäys niiden potilaiden määrässä, joita ryhdytään tutkimaan, kumoaisi kuolleisuuden lisääntymisen.

Esitetyssä analyysissa on tiettyjä lisäoletuksia, jotka eivät pidä täysin paikkaansa. Tiedetään, että D-dimeeritesti jättää havaitsematta erityisesti distaalisia tukoksia. Näiden komplikaatioriski kuitenkin on vähäisempi kuin proksimaalisten tukosten. Sama koskee hieman vanhempia tukoksia. Analyysissa edellytetään, että lääkäri jättäisi ilman hoitoa kliinisesti ilmeisenkin tukoksen, jos D-dimeeriarvo olisi normaali. Vastapainona näille D-dimeeritestien hyötyä vahvistaville seikoille on, että niiden vaikutuksesta tutkimuksiin tulevien uusien potilaiden tukosten esiintyvyys on mitä ilmeisimmin pienempi kuin alkuperäisen kohortin. Analyysi on myös sikäli epätäydellinen, että se koskee vain kuolleisuutta ensimmäisten kuukausien aikana, ei posttromboottiseen syndroomaan ja pulmonaalihypertoniaan liittyvää oireistoa tai myöhäiskuolleisuutta.

SUOSITUS

D-dimeeripikatestit Instant.I.A. ja NycoCard ovat teknisesti melko helppoja ja nopeita käyttää. Määritykset voidaan tehdä myös terveyskeskuslaboratoriossa ja päivystysaikana. Vastaus saadaan noin tunnissa ja itse testin suoritus vie laboratoriohoitajan aikaa vain kymmenisen minuuttia. Testit sulkevat kohtalaisen luotettavasti pois syvän laskimotukoksen mahdollisuuden alaraajaoireisella avohoitopotilaalla.

Prospektiivisten hoitotutkimusten puuttuessa ei toistaiseksi ole perusteltua ryhtyä käyttämään D-dimeeritestejä yleisenä laskimotukoksen poissulkututkimuksena. Silloin, kun laskimotukosta perustellusti epäillään, pitää potilas edelleen lähettää kuvantamistutkimuksiin.

D-dimeeritestejä ei myöskään kannata käyttää syvän laskimotukoksen poissulkuun vuodeosastopotilaille, muille vaikeasti sairaille potilaille, leikkauksen jälkeen tai pinnallisen tromboflebiitin yhteydessä, koska niiden spesifisyys on tällöin vähäinen, ainakin nyt käytetyillä viitearvoilla.

Mielestämme tutkimamme Instant.I.A.- ja Nycocard-pikatestit ovat käyttökelpoisia avohoidossa silloin, kun syvän laskimotukoksen kliininen todennäköisyys on melko vähäinen, potilaalla ei ole vaikeita perussairauksia tai pinnallista tromboflebiittiä ja lääkäri harkitsee, tarvitaanko lainkaan kuvantamistutkimuksia. Tällaisessa tilanteessa laadukkaan D-dimeeritestin viitealueella oleva tulos sulkee syvän laskimotukoksen riittävän varmasti pois.

KIRJALLISUUTTA