Alkuperäis­tutkimus 3/1998 vsk 53 s. 149

Vapaan PSA:n merkitys eturauhassyövän diagnostiikassa

Keski-Suomen keskussairaalassa on otettu eturauhassyövän diagnostiikassa käyttöön uusi PSA-laboratoriotesti, joka pelkän kokonais-PSA-pitoisuuden sijasta mittaa seerumista kokonais- sekä vapaan PSA:n pitoisuuden ja laskee lopputulokseksi vapaan PSA:n prosenttiosuuden kokonais-PSA:sta. Näin saatu molekyylimuotojen suhde on aikaisempaa spesifisempi suure, joka erottaa eturauhassyövän hyvänlaatuisesta eturauhasen liikakasvusta ja prostatiitista. Myöskään ikä ei vaikuta siihen. Uusi menetelmä on osoittautunut käyttökelpoiseksi alkututkimukseksi eturauhassyöpää epäiltäessä.

Outi NieminenSeppo LundstedtMarja-Leena Ruopuro

Prostataspesifinen antigeeni (PSA) on eturauhasen epiteelisolujen tuottama yksiketjuinen 33 kD:n glykoproteiini. Se on proteaasi, jonka tehtävä on liuottaa ejakulaation yhteydessä muodostuva siemennesteen hyytymä. PSA-tuotantoa esiintyy vähäisessä määrin myös prostatan ulkopuolella, periuretraalirauhasissa, mikä selittää sen, että myös naisten virtsassa on mitattava pitoisuus PSA:ta (1).

Seerumissa osa PSA:sta (5-40 %) esiintyy vapaana, pääosa muodostaa komplekseja proteaasinestäjien kanssa. Tärkeimmät sitojaproteiinit ovat antikymotrypsiini (ACT) ja alfa-2-makroglobuliini (AMG). PSA-ACT-kompleksi muodostaa 70-95 % seerumissa esiintyvästä PSA:sta, ja se on nykyisin laboratoriomenetelmin määritettävissä. PSA-AMG on lyhytikäinen ja poistuu nopeasti verenkierrosta (2,3).

Seerumin PSA-tasoon vaikuttaa eturauhasen tilavuus, joka on riippuvainen iästä. Eturauhasen tunnustelu peräsuolen kautta suurentaa vähäisessä määrin sekä kokonais- että vapaan PSA:n pitoisuutta. Tällä ei kuitenkaan ole kliinistä merkitystä. Lisäksi on kuvattu, että kokonais-PSA-pitoisuus pysyy suurentuneena ainakin viikon ajan koepalan otosta (4). Vapaan PSA:n määrä palautuu normaaliksi noin vuorokaudessa. PSA-pitoisuus suurenee myös virtsaummen aikana. Ejakulaatio ei sitä suurenna (5). Eksogeeninen testosteroni ei vaikuttanut nuorille, terveille mieshenkilöille tehdyissä kokeissa vapaan tai kokonais-PSA:n tasoon (6). Sen sijaan iäkkäillä miehillä ja hypogonadismin takia annettuna testosteronikorvaushoito suurentaa PSA-pitoisuutta.

PSA-määritystä on käytetty eturauhassyövän diagnostiikassa transrektaalisen kaikututkimuksen ja eturauhasbiopsioiden lisänä. Syöpäseulontaa ajatellen ongelmana on PSA:n epäspesifisyys: se on kyllä elinspesifinen, mutta ei syöpäspesifinen. Suurentuneita arvoja aiheuttavat myös hyvänlaatuinen eturauhasen liikakasvu ja prostatiitti. Kliinisessä työssä erityisesti lievästi suurentuneiden PSA-arvojen erotusdiagnostiikka on ollut hankalaa ja johtanut turhiin ja toistettuihin eturauhasbiopsioihin. Toisaalta 38-48 %:ssa paikallisista syövistä PSA-arvo on normaali ja prostatabiopsia voi jäädä ottamatta (7).

PSA:n spesifisyyttä eturauhassyövän diagnostiikassa on koetettu parantaa suhteuttamalla PSA-arvo rauhasen tilavuuteen (ns. PSA density) (8,9), mittaamalla PSA-tason muutosta tietyllä aikavälillä (PSA velocity) (10,11) sekä asettamalla ikäspesifisiä viitearvoja (12). Uutena ja lupaavimpana mahdollisuutena on tullut käyttöön PSA:n eri molekyylimuotojen, eli vapaan, kompleksiin sitoutuneen ja kokonais-PSA:n sekä näiden suhteiden määrittäminen (13).

On todettu, että kompleksiin sitoutuneen sekä vapaan PSA:n määrä ovat iästä riippuvaisia, kuten kokonais-PSA:nkin (14). Sen sijaan näiden molekyylimuotojen välisiin suhteisiin ikä ei vaikuta. Vapaa PSA-pitoisuus on hyvänlaatuisessa eturauhasen liikakasvussa suurempi kuin eturauhassyövässä, samoin vapaan ja kokonais-PSA:n suhde. Näiden suureiden etuja eturauhassyövän diagnostiikassa on tutkittu viime vuosina kiivaasti, ja uusi menetelmä ehkä parantaa PSA-määritykseen perustuvan syöpäseulonnan mahdollisuuksia.

Keski-Suomen sairaanhoitopiirissä on otettu käyttöön uusi laboratoriomenetelmä, jolla voidaan määrittää samanaikaisesti seerumin vapaa ja kokonais-PSA-pitoisuus sekä laskea vapaan PSA:n prosenttiosuus kokonais-PSA:sta. Nyt esitettävässä tutkimuksessa on selvitetty uuden menetelmän soveltuvuutta eturauhassyövän diagnostiikkaan.

AINEISTO JA MENETELMÄT

Tutkimusaineistoon otettiin 49 ennalta valikoimatonta potilasta, joilla vuonna 1996 todettiin biopsialla eturauhassyöpä. Tämä vastaa noin puolta Keski-Suomen sairaanhoitopiirin vuotuisesta eturauhassyöpäinsidenssistä. Verrokeiksi valittiin, samoin täysin satunnaistetusti 51 miestä, joilla vuosina 1996-97 prostatahöyläyksen patologisanatomisen diagnoosin perusteella oli hyvänlaatuinen eturauhasen liikakasvu.

Seeruminäytteet tutkimusta varten otettiin kaikilta aineiston potilailta ensimmäisen poliklinikkakäynnin yhteydessä ennen eturauhasen käsittelyä. Kaikilta määritettiin kokonais-PSA (tPSA) ja vapaa PSA (vPSA) sekä laskettiin vapaan PSA:n prosenttiosuus kokonais-PSA:sta (vPSA%). Potilaiden diagnoosi ei ollut tiedossa ennen laboratoriomääritystä. Syöpäpotilaiden ikä oli keskimäärin 74,6 (58-97) vuotta ja verrokkiryhmän 71,0 (59-88) vuotta. Ryhmien iässä ei ollut tilastollisesti merkitsevää eroa.

PSA-määritys tehtiin fluoroimmunologisella menetelmällä (PSA Free/Total kit, Wallac B073-201), joka samanaikaisesti määrittää PSA:n molekyylimuodot ja tulostaa vPSA%:n.

Tilastomenetelmänä on käytetty GraphROC for Windows -ohjelmaa, ja vPSA%:n sensitiivisyys ja spesifisyys eturauhassyövän diagnostiikassa on testattu ROC-analyysin mukaan.

TULOKSET

Syöpäryhmässä tPSA oli keskimäärin 24,1 (1,5-160) myyg/l ja vPSA 2,4 (0,20-12) myyg/l, eturauhasen liikakasvupotilailla vastaavasti 6,3 (0,84-34) myyg/l ja 1,4 (0,15-6,4) myyg/l. vPSA% oli syöpäryhmässä keskimäärin 11,8 (3,7-30,6) ja hyperplasiaryhmässä 24,9 (10,8-50), ero oli tilastollisesti merkitsevä (p = 0,008). Ryhmien tPSA- ja vPSA%-jakaumat käyvät ilmi kuvioista 1 ja 2.

Syöpäpotilaista 43 %:lla (21/49) vPSA% oli 10 tai pienempi. Hyperplasiaryhmässä tämä arvo ei yhdelläkään potilaalla alittanut 10:tä, kun taas 67 %:lla (34/51) se oli vähintään 20. Syöpäpotilaista vPSA% ylitti 20 kolmella (6 %). vPSA%-arvot 10-20 ovat epävarma alue, niitä esiintyy molempien ryhmien potilailla.

vPSA%:n luotettavuus eturauhassyövän osoittamisessa testattiin ROC-analyysilla. Tasolla 10 % sen sensitiivisyys oli 100 % ja spesifisyys 43 %, ja tasolla 20 % vastaavasti 92 % ja 63 %. Maksimaalinen tehokkuus oli tasolla 14 %, jolla sensitiivisyys oli 92 % ja spesifisyys 78 %. Vertailukohteena mainittakoon pelkän S-PSA:n diagnostinen osuvuus: tasolla 4 myyg/l sen sensitiivisyys oli 86 % ja spesifisyys 35 % ja tasolla 7,6 myyg/l sensitiivisyys oli 80 % ja spesifisyys 69 %. vPSA%:n erotuskyky prostatasyövän diagnostiikassa verrattuna muihin menetelmiin käy ilmi kuviosta 3.

Erikseen selvitettiin vPSA%:n erotuskykyä potilailla, joiden PSA-arvo vaihteli välillä 4-10 myyg/l. Tässä ryhmässä oli 13 eturauhassyöpä- ja 20 hyperplasiapotilasta. Syöpäpotilailla vPSA% oli keskimäärin 12,6 (3,7-30,6) ja hyperplasiapotilailla 22,9 (10,8-40,7). ROC-analyysin perusteella vPSA%-arvon 15,5 sensitiivisyys oli 85 % ja spesifisyys 85 %.

POHDINTA

Menetelmä, jossa määritetään kokonais-PSA:n lisäksi vapaan PSA:n pitoisuus ja prosenttiosuus kokonais-PSA:sta, tulee todennäköisesti parantamaan merkittävästi eturauhassyövän diagnostiikkaa. Pelkkä PSA:n määrittäminen jää auttamatta vanhanaikaiseksi. vPSA%-määritys muuttaa täysin PSA:han perustuvan syöpädiagnostiikan miehillä, joille radikaalihoito on mahdollinen. Sen etuna on myös, ettei tulos ole riippuvainen potilaan iästä ja arvoja voi pitää ainakin suuntaa-antavina jatkotutkimuksia ja -toimenpiteitä suunniteltaessa.

Keski-Suomen sairaanhoitopiirissä on otettu rutiinilaboratoriodiagnostiikkaan fluoroimmunologinen menetelmä, joka tulostaa automaattisesti kokonais- ja vapaan PSA:n pitoisuuden sekä laskee vapaan PSA:n prosenttiosuuden kokonais-PSA:sta. Tutkimuksen hinta tilaajalle on sama kuin aiempi kokonais-PSA:n määritys.

Lue myös

Seerumin PSA-arvon vaihteluväli on terveellä miehellä 0-4 myyg/l. Viitearvot riippuvat iästä ja eturauhasen koosta. Jos S-PSA ylittää 4 myyg/l, on suositeltu eturauhasen transrektaalista kaikututkimusta ja biopsiaa. Tämä johtaa vääjäämättä turhiin biopsioihin. Toisaalta edeltävä PSA-määritys lisää biopsian ennustearvoa. On arvioitu, että PSA-arvon ollessa alle 4 myyg/l syövän löytymisen todennäköisyys eturauhasbiopsiatutkimuksessa on 2 %, PSA-tasolla 4-10 myyg/l 25 % ja jos PSA on yli 10 myyg/l 50-67 % (15,16,17). vPSA%:n määritys lisää edelleen biopsian ennustearvoa. Amerikkalaisessa 428 potilaan aineistossa vPSA% alle 10 viittasi 85 %:n todennäköisyydellä prostatabiopsian syöpälöydökseen ja vPSA% yli 25 yli 90 %:n todennäköisyydellä hyvänlaatuiseen löydökseen (18).

Omassa pienemmässä aineistossamme vPSA% osoittautui diagnostiseksi arvossa 10, sen ollessa tätä pienempi diagnoosina oli aina syöpä. Toisaalta 20 % ylittävä tulos viittaa hyvänlaatuiseen tautiin: syöpä todettiin ainoastaan 6 %:lta näistä potilaista. vPSA% 10-20 on epävarma alue, jolla esiintyy molempia sairauksia. Tulokset ovat samansuuntaisia kuin isommissa kansainvälisissä aineistoissa.

Tutkimuksen sensitiivisyys ja spesifisyys olivat omaa luokkaansa verrattuna kokonais-PSA:han perustuvaan menetelmään. Tässä tapauksessa sensitiivisyys kuvaa testin kykyä erottaa syöpätapaukset koko aineistosta ja spesifisyys kykyä välttää tarpeettomat eturauhasbiopsiat. Tutkimuksessamme paras erotuskyky oli vPSA%-tasolla 14, jolla sensitiivisyys oli 92 % ja spesifisyys 78 %. Tällä tasolla siis 8 % eturauhassyövistä jäi havaitsematta ja toisaalta vältettiin 78 % turhista biopsioista, jos biopsian indikaatio rajattiin näihin potilaisiin. Tulevaisuuden haasteena on löytää hyväksyttävät "cut off" -rajat eli päättää, hyväksytäänkö esimerkiksi tilanne, jossa sensitiivisyys on 90 % ja 10 % syövistä jää löytymättä.

On esitetty, että vPSA%:n määritys toisi hyödyllistä lisäinformaatiota erityisesti potilaista, joilla S-PSA on välillä 4-10 myyg/l. Tämä on diagnostisesti ongelmallinen alue, sillä näissä PSA-arvoissa esiintyy sekä syöpiä että hyvänlaatuista liikakasvua. Omassa aineistossamme tähän ryhmään kuului 33 potilasta. ROC-analyysin perusteella vPSA%:n ollessa 15,5 sensitiivisyys oli 85 % ja spesifisyys samoin. Testin vähäisempi erotuskyky tässä ryhmässä selittynee pienemmästä potilasjoukosta.

Sekä isommat englanninkielisessä kirjallisuudessa julkaistut että oma pienempi aineistomme osoittavat, että vapaan PSA:n prosenttiosuuden määrittäminen kiistatta parantaa eturauhassyövän diagnostiikkaa. Jatkossa joudutaan arvioimaan, mihin kliinisiin toimenpiteisiin tutkimusten tuloksen johtavat.

Alle 10:n vPSA% osoittaa suurella todennäköisyydellä eturauhassyöpää. Tällöin rektaalinen kaikututkimus ja eturauhasbiopsia ovat aiheelliset lisätutkimukset miehille, joilla yleiskunto ja pitkä odotettavissa oleva elinikä puoltavat radikaalihoitoa. Jos ensimmäisen biopsian löydös on negatiivinen syövän suhteen, biopsia kannattaa uusia. Mikäli löydös edelleen on hyvänlaatuinen, on perusteltua seurata potilasta esimerkiksi vuoden välein, sillä eturauhassyöpä on yleensä hidaskasvuinen sairaus.

Potilailla, joiden vPSA% on yli 20, eturauhassyövän riski on hyvin pieni eikä biopsioita ehkä tarvita, elleivät tuseeraus- ja transrektaalisen kaikututkimuksen löydös ole epäilyttävät. Tarvittaessa potilasta voidaan seurata.

vPSA%-arvon väli 10-20 on ongelmallinen, ja toistaiseksi näille potilaille tulee suosittaa kaikututkimusta ja koepaloja epäilyttävistä alueista. Kannattaa kuitenkin muistaa eturauhassyövän kohtalaisen hyvänlaatuinen taudinkulku ja pidättyä tarpeettomista toimenpiteistä iäkkäille ja oireettomille miehille. Selvitettäväksi jää, mikä on lääkehoidon, lähinnä finasteridin, vaikutus vapaan PSA:n osuuteen.

KIRJALLISUUTTA

Kirjoittajat

Kirjoittajat
Outi Nieminen
LL, apulaislääkäri
kirurgian klinikka
Seppo Lundstedt
LL, kirurgian ja urologian erikoislääkäri
kirurgian klinikka
Marja-Leena Ruopuro
sairaalakemisti
kliininen laboratorio
Keski-Suomen keskussairaala


Kirjallisuutta
1
Breul J, Pickl U, Schaff J. Extraprostatic production of prostate specific antigen is under hormonal control. J Urol 1996;31:212-213.
2
Lilja H. Significance of different molecular forms of serum PSA;the free, non-complexed form of PSA versus that complexed to alfa1-antichymotrypsin. Urol Clin North Am 1993;20:681-686.
3
Lilja H, Christensson A, Dahlen U. Prostate specific antigen in human serum occurs predominantly in complex with alfa1-antichymotrypsin. Clin Chem 1991;37:1618-1625.
4
Ornstein DK, Rao GS, Smith DS ym. Effect of digital rectal examination and needle biopsy on serum total and precentage of free prostate specific antigen levels. J Urol 1997;157:195-198.
5
Heidenreich A, Vorreuther R, Neubauer S, Westphal J, Engelmann UH, Moul JW. The influence of ejaculation on serum levels of prostate specific antigen. J Urol 1997;157:209-211.
6
Cooper CS, MacIndoe JH, Perry PJ, Yates WR, Williams RD. The effect of exogenous testosterone on total and free prostate specific antigen levels in healthy young men. J Urol 1996;156:438-442.
7
Filella X, Alcover J, Molina R, Gimenez N, Rodriguez A, Jo J, Carretero P, Ballesta AM. Clinical usefulness of free PSA fraction as an indicator of prostate cancer. Int J Cancer 1995;63:780-784.
8
Benson MC, Whang IS, Olsson CA. Use of prostate spesific antigen density to enhance predictive value of intermediate levels of serum prostate specific antigen. J Urol 1992;147:817-821.
9
Benson MC, Whang IS, Pantuck A. Prostate specific antigen density: Means of distinguishing benign prostate hypertrophy and prostate cancer. J Urol 1992;147:815-816.
10
Carter HB, Pearson JD, Metter JE. Longitudinal evaluation of prostate specific antigen levels in men with and without prostate disease. JAMA 1992;267:2215-2220.
11
Smith DS, Catalona WJ. Rate of change in serum prostate specific antigen levels as a method for prostate cancer detection. J Urol 1994;152:1163-1167.
12
Oesterling JE, Jacobsen SJ, Chute CG. Serum prostate-specific antigen in a community-based population of healthy men: Establishment of age-specific reference ranges. JAMA 1993;270:860-864.
13
Catalona WJ, Smith DS, Wolfert RL ym. Evaluation of precentage of free serum prostate-specific antigen to improve specificity of prostate cancer screening. JAMA 1995;274:1214-1220.
14
Oesterling JE, Jacobsen SJ, Klee GG ym. Free, complexed and total serum prostate specific antigen: the establishment of appropriate reference ranges for their concentrations and ratios. J Urol 1995;154:1090-1095.
15
Catalona WJ, Smith DS, Ratliff TL ym. Measurement of prostate-specific antigen in serum as a screening test for prostate cancer. N Engl J med 1991;324:1156-1161.
16
Ellis WJ, Chetner MP, Preston SD, Brawer MK. Diagnosis of prostatic canrcinoma: The yield of serum prostate specific antigen, digital rectal examination and transrectal ultrasonography. J Urol 1994;52:1520-1525.
17
Labrie F, Dupont A, Suburu R ym. Serum prostate-specific antigen as pre-screening test for prostate cancer. J Urol 1992;147:846-852.
18
Chien Y-T, Luderer AA, Thiel RP ym. Using proportions of free to total prostate-specific antigen, age and total prostate-specific antigen to predict the probability of prostate cancer. Urology 1996;47:518-524.

Taulukot
Lääkäriliitto Fimnet Lääkärilehti Potilaanlaakarilehti Lääkäripäivät Lääkärikompassi Erikoisalani Lääkäri 2030