Veriviljelypositiivisten infektioiden aiheuttama tautitaakka lisääntymässä Suomessa

Vakavat yleisinfektiot, joissa mikrobi voidaan tunnistaa veriviljelystä, aiheuttavat merkittävää kuolleisuutta ja terveydenhuollon lisäkustannuksia. Esimerkiksi Yhdysvalloissa sepsikset, joista noin puolet on veriviljelypositiivisia, olivat kymmenenneksi tavallisin kuolemansyy (1).

Väestöpohjaisissa tutkimuksissa on osoitettu, että veriviljelypositiivisten infektioiden ilmaantuvuus on lisääntymässä sekä Yhdysvalloissa että Euroopassa (2,3,4,5). Aiemmassa tutkimuksessamme, joka käsitteli tartuntatautirekisteriin vuosina 1995-2002 ilmoitettuja veriviljelypositiivisia infektioita, totesimme tapausten lisääntyneen keskimäärin 5 % vuodessa (6). Suurin osa kuolleisuutta aiemmin kartoittaneista tutkimuksista ei ole ollut väestöpohjaisia, vaan ne ovat perustuneet yhden tai yksittäisten sairaaloiden tietoihin (7,8,9,10).

Tämä tutkimus perustuu tartuntatautirekisterin laboratorioilmoituksiin vuosilta 2004-2007. Selvitämme veriviljelypositiivisten infektioiden ilmaantuvuuden lisäksi myös kuolleisuutta eri ikä-, sukupuoli- ja mikrobiryhmissä. Lisäksi arvioimme näiden infektioiden aiheuttamia lisäkuolemia Suomessa (11).

Menetelmät

Suomen kaikki kliinisen mikrobiologian laboratoriot ilmoittavat tartuntatautirekisteriin veriviljelylöydökset, joissa bakteeri ja/tai sieni kasvaa veressä. Suurin osa ilmoituksista tehdään sähköisesti. Vuodesta 2004 ilmoitus on sisältänyt mikrobitietojen lisäksi henkilötunnuksen, jonka avulla ilmoitukset samasta mikrobista yhdistetään kolmen kuukauden sisällä yhdeksi infektiotapaukseksi ja väestörekisterikeskuksesta tapaukselle saadaan mahdollinen kuolinpäivämäärä. Tässä tutkimuksessa yhdistimme lisäksi kahden päivän kuluessa samalta henkilöltä todetut eri mikrobilöydökset nk. sekainfektioksi. Analysoimme vuosien 2004-2007 veriviljelypositiivisia infektiotapauksia. Ilmaantuvuus ja kuolleisuus eri ikä- ja sukupuoliryhmissä sekä sairaanhoitopiireissä laskettiin tilastokeskuksen väestötietojen perusteella. Keskimääräinen vuosittainen ilmaantuvuus ja kuolleisuus seuranta-aikana laskettiin käyttäen kaikkien tapausten, kuolemien ja koko väestön lukumääriä vuosilta 2004-2007. Kuolleisuus ja mikrobikohtainen tappavuus eri ikä- ja sukupuoliryhmissä laskettiin 30 vuorokauden kuluessa veriviljelypositiivisen infektion toteamisesta (positiivinen laboratoriolöydös). Veriviljelyn ottopäivä oli päivä 0.

Luokkamuuttujia vertailtiin Khiin neliö -testillä. Miesten ja naisten välisille ilmaantuvuus- ja kuolleisuussuhteille eri ikäryhmissä laskettiin 95 prosentin luottamusvälit. Havaittujen ilmaantuvuus- ja kuolleisuustrendien tilastollista merkitsevyyttä arvioitiin Poissonin regressiomallilla. Arvioidessamme lisäkuolemia (havaitut miinus odotetut) vertasimme veriviljelypositiivisten infektioiden jälkeistä päivittäin havaittua kuoleman vaaraa Suomen väestön ikä- ja sukupuolivakioituun päivittäiseen odotettuun kuolemanvaaraan (Tilastokeskuksen vuoden 2006 väestön kuolintiedot).

Tulokset

Vuosina 2004-2007 todettiin yhteensä 33 473 veriviljelypositiivista infektiota 30 523 eri henkilöllä (iän mediaani 67 vuotta; miesten osuus 51 %). Vuosittainen kokonaisilmaantuvuus lisääntyi merkitsevästi tutkimusjakson aikana (2004: 147/100 000 ja 2007: 168/100 000; keskimääräinen vuosittainen lisäys 4,4 %; p < 0,001). Ilmaantuvuus oli suurin 65 vuotta täyttäneillä ja alle 1-vuotiailla (taulukko 1). Alle 1-vuotiaiden ja 35 vuotta täyttäneiden miesten ikäryhmissä ilmaantuvuus oli suurempi kuin naisten, kun taas 15-34-vuotiaiden ikäryhmässä se oli naisilla suurempi. Ilmaantuvuus vaihteli sairaanhoitopiireittäin (151-275/100 000 asukasta). Tutkimusjakson aikana ilmaantuvuus väheni joissakin sairaanhoitopiireissä ja kasvoi toisissa (muutos 21-38 %).

Grampositiiviset bakteerit aiheuttivat 49 % infektioista, gramnegatiiviset 44 %, muut bakteerit (gramvärjäyksellä luokittelemattomat) 0,1 ja sienet 1,6. Infektioista 6 % oli sekainfektioita. Tavallisimmat aiheuttajamikrobit olivat Escherichia coli (27 %), Staphylococcus aureus (13 %), koagulaasinegatiiviset stafylokokit (10 %) ja Streptococcus pneumoniae (9 %). Aiheuttajamikrobit vaihtelivat eri ikä- ja sukupuoliryhmissä (kuvio 1). Gramnegatiiviset bakteerit olivat yleisimpiä naisilla (52 % vs. 36 %, p < 0,001) ja grampositiiviset miehillä (55 % vs. 42 %, p < 0,001). E. coli oli yleisin aiheuttajamikrobi 15 vuotta täyttäneillä naisilla ja 55 vuotta täyttäneillä miehillä. S. aureus oli yleisempi miehillä kuin naisilla (15 % vs. 10 %), erityisesti alle 65-vuotiaiden ikäryhmissä (18 % vs. 10 %), samoin kuin S. pneumoniae (10 % vs. 8 %; alle 65-vuotiaiden ikäryhmässä 12 % vs. 6 %). B-ryhmän streptokokki oli yleinen alle 1-vuotiailla (17 %) ja naisilla 25-35-vuotiaiden ikäryhmässä (9 %).

Veriviljelypositiivista infektiota sairastavista potilaista 13 % kuoli 30 vuorokauden kuluessa positiivisesta viljelytuloksesta. Kaikista kuolleista 65 vuotta täyttäneitä oli 70 %. Kuolleisuus näihin infektioihin lisääntyi tutkimusjakson aikana merkitsevästi (2004: 19/100 000 ja 2007: 22/100 000; keskimääräinen vuosittainen lisäys 4,0 %; p = 0,01). Kuolleisuus lisääntyi iän myötä alkaen keski-iästä (taulukko 2), ja 25 vuotta täyttäneiden ikäryhmässä miesten kuolleisuus oli 1,4-kertainen naisiin verrattuna (34/100 000 vs. 25/100 000).

E. coli (17 %) ja S. aureus (16 %) aiheuttivat kolmanneksen kuolemista (taulukko 3). Suurimmat kolmenkymmenen päivän tappavuusluvut olivat Pseudomonas aeruginosa -infektioilla (26 %), sekainfektioilla (21 %), enterokokeilla (19 %) ja S. aureuksella (17 %), kun taas E. colin tappavuus oli 8 %. Iäkkäillä potilailla (65 vuotta täyttäneet) grampositiiviset infektiot olivat tappavampia kuin gramnegatiiviset (19 % vs. 13 %) ja gramnegatiiviset infektiot olivat tappavampia miehillä kuin naisilla (14 % vs. 9 %).

Veriviljelypositiivisiin infektioihin liittyvä kuolemanvaara oli suurin ensimmäisenä päivänä ja väheni odotetun ikä- ja sukupuolivakioidun kuolemanvaaran tasolle noin 60 päivän kuluttua infektion toteamisesta (kuvio 2). Suurta kuolemanvaaraa ilmaiseva varhainen piikki oli selkeämpi keski-ikäisten ja iäkkäiden kuin nuorempien ikäryhmissä. Kaikista veriviljelypositiivisiin infektioihin liittyvistä kuolemista 32 % tapahtui kolmena ensimmäisenä päivänä (päivät 0-2) veriviljelynäytteen oton jälkeen. Varhaiset kuolemat olivat yhtä yleisiä miesten kuin naisten ryhmissä. S. pneumoniaen aiheuttamista kuolemista 48 % tapahtui varhain, E. colin 36 % ja S. aureuksen 23 %. Arvioitu vuosittainen lisäkuolemien määrä oli 934 (18/100 000 asukasta) 30 vuorokauden kuluessa veriviljelypositiivisen infektion toteamisesta, kun odotettu ikä- ja sukupuolivakioitu lukumäärä saman ajan kuluessa oli 160.

Pohdinta

Väestöpohjainen tutkimuksemme osoitti, että veriviljelypositiivisten infektioiden ilmaantuvuus ja kuolleisuus niihin lisääntyivät merkitsevästi vuosina 2004-2007. Erityisesti iäkkäiden lisäkuolleisuus oli huomattavaa, minkä vuoksi näiden infektioiden ehkäisyyn tulisi panostaa. Suurin osa veriviljelypositiivisiin infektioihin liittyvistä kuolemista tapahtui ensimmäisen kuukauden aikana ja kolmannes ensimmäisten vuorokausien kuluessa diagnoosin jälkeen, mikä korostaa varhaisen tunnistamisen ja asianmukaisen hoidon tärkeyttä.

Veriviljelypositiiviset infektiot lisääntyivät 14 % tutkimusaikana (147-168/100 000). Havaitut ilmaantuvuudet ovat huomattavasti suurempia kuin edellisessä tutkimuksessamme vuosilta 1995-2002 (125/100 000) (6). Vielä suurempia ilmaantuvuuksia on aiemmin todettu Tanskassa 1994 (153/100 000) (2), Yhdysvalloissa (190/ 100 000) (12) ja Englannissa 2008: (189/100 000) (3) . Erot väestörakenteessa, perussairauksien yleisyydessä, hoitoon hakeutumisessa ja pääsyssä sekä veriviljelyjen ottokäytännöt saattavat selittää havaittuja eroja ilmaantuvuudessa.

Yli puolet veriviljelypositiivisista infektioista todettiin 65 vuotta täyttäneillä kuten edellisessä tutkimuksessamme. Ilmaantuvuus oli hieman suurempi miehillä kuin naisilla. Yhdysvalloissa ja Englannissa sukupuolten välinen ero on ollut suurempi, erityisesti iäkkäillä ja mustilla (3,12, 13). Omassa tutkimuksessamme ilmaantuvuus miehillä oli suurempi erityisesti työikäisten ryhmässä. Tähän voi vaikuttaa mm. se, että pneumokokkitaudin merkittävät riskitekijät, kuten tupakointiin liittyvät keuhkosairaudet ja alkoholinkäyttö, ovat yleisempiä miehillä (14,15).

Sekä tässä että aiemmissa väestöpohjaisissa tutkimuksissa E. coli ja S. aureus olivat yleisimmät taudinaiheuttajat (3,4,12). Samoin ilmaantuvuuden sukupuolierot yleisimpien mikrobien aiheuttamissa infektioissa olivat kirjallisuudessa aiemmin kuvatun kaltaisia (12,16,17,18). Tiedossamme ei ole aiempia vastaavia tutkimuksia, joissa olisi arvioitu tappavuutta (13 %) ja kuolleisuutta (21/100 000) kuukauden kuluessa infektion toteamisesta. Yhdysvalloista on aiemmin raportoitu samanlaisia tappavuuslukuja (14 %) sairaalahoidon aikana (12). Menetelmää, jolla arvioimme lisäkuolemia, on usein käytetty väestöpohjaisissa syöpätutkimuksissa. Lisäkuolemia todettiin aina 60 vuorokauteen asti. Tämä korostaa sitä, että infektioiden seurauksia selvitettäessä tulee näiden ajankohta ottaa huomioon.

Aikuisten miesten kuolleisuus oli 1,4-kertainen naisiin verrattuna. Tämä selittyy todennäköisesti sillä, että grampositiiviset bakteerit, erityisesti suuren kuolleisuuden aiheuttavat S. aureus-infektiot, olivat yleisempiä miehillä. Erot voivat osin liittyä myös eroihin altistavissa tekijöissä ja hoitoon hakeutumisessa.

E. coli ja S. aureus aiheuttivat yhtä paljon kuolemia, yhteensä kolmanneksen kaikista. Tämä selittyy sillä, että E. coli aiheutti kaksinkertaisen määrän veriviljelypositiivisia infektioita, vaikka sen tappavuus oli puolet S. aureuksen tappavuudesta. Kolmannes kuolemista tapahtui kolmena ensimmäisenä päivänä veriviljelyn otosta. Varhaiset kuolemat voivat liittyä viiveeseen hoitoon hakeutumisessa, väärään alkuvaiheen diagnoosiin, viiveeseen asianmukaisen hoidon aloituksessa, vakaviin altistaviin tekijöihin tai aiheuttajamikrobin ominaisuuksiin. Viive mikrobilääkehoidon aloituksessa huonontaa erityisesti septisen sokin ennustetta (19,20). Suomalaisessa monikeskustutkimuksessa empiirinen antibioottihoito osui oikeaan 90 prosentissa vaikeista sepsiksistä, joissa mikrobi oli kasvanut veressä (14). Tulevaisuudessa, mikrobilääkeresistenssitilanteen huonontuessa, voi empiirisen antibiootin valinta muuttua vaikeammaksi, erityisesti sairaalainfektioissa (21,22). Varhaisia kuolemia aiheuttivat erityisesti pneumokokki-infektiot, joista 90 % saa alkunsa terveydenhuollon ulkopuolella.

Tutkimusasetelmassamme oli muutamia rajoituksia, jotka tulee ottaa huomioon tuloksia tulkittaessa: meillä ei ollut tietoa potilaiden perussairauksista ja niiden vaikeusasteesta tai muista tekijöistä, jotka vaikuttavat potilaiden ennusteeseen. Nämä olisivat saatavissa muista kansallisista rekistereistä, esim. hoitoilmoitus- ja syöpärekisteristä. Emme pystyneet myöskään varmistamaan, liittyivätkö infektiot sairaalahoitoon vai olivatko ne saaneet alkunsa avohoidossa. Lisäksi meillä ei ollut tietoa infektion lähteestä tai mahdollisesta viiveestä asianmukaisen mikrobilääkehoidon aloituksessa. Koska ilmoitukset ovat laboratoriopohjaisia, emme pysty arvioimaan mahdollisten kontaminaatioiden osuutta. Tämä vaikeuttaa erityisesti koagulaasinegatiivisten stafylokokkien ilmaantuvuuden ja kuolleisuuden tulkintaa.

Tutkimuksemme osoitti, että veriviljelypositiivisten infektioiden aiheuttama tautitaakka on lisääntymässä. Tartuntatautirekisterin vuosiraportin (2011) mukaan sama kehitys jatkuu: vuonna 2011 näitä infektioita oli 12 775 (ilmaantuvuus 237/100 000). Erityisesti E. colin herkkyystilanne on huonontumassa. Laajakirjoisia beetalaktamaaseja tuottavien kantojen osuus on jo 4,3 %. Tautitaakan vähentäminen vaatii sekä yleisten että aiheuttajamikrobikohtaisten interventioiden kehittämistä. E. coli ja S. aureus ovat tavallisimpia aiheuttajia, ja niiden aiheuttamia hoitoon liittyviä infektioita voidaan ehkäistä esim. verisuoni- ja virtsakatetrien oikealla käytöllä ja torjumalla leikkausalueen infektioita. Avohoidossa ehkäisymahdollisuuksia on vähemmän, mutta merkittäviä keinoja ovat pneumokokki- ja influenssarokotuskattavuuden lisääminen. Noin yksi kolmasosa kuolemista ilmenee kolmena ensimmäisenä päivänä veriviljelynäytteen otosta, jolloin viljelyvastaus herkkyyksineen ei yleensä ole vielä käytettävissä. Varhaisia kuolemia voidaan ehkäistä helpottamalla hoitoon hakeutumista ja panostamalla vaikean sepsiksen tunnistamiseen ja asianmukaiseen, viiveettömään hoitoon.

Tästä asiasta tiedettiin

Veriviljelypositiiviset infektiot aiheuttavat merkittävää kuolleisuutta ja terveydenhuollon kustannuksia.

Tautitaakka on suurin iäkkäillä.

Tavallisimmat aiheuttajamikrobit ovat Escherichia coli ja Staphylococcus aureus.

Tämä tutkimus opetti

Veriviljelypositiiviset infektiot aiheuttavat Suomessa vuosittain noin 1 000 lisäkuolemaa.

Potilaista 13 % kuolee 30 vrk kuluessa infektion toteamisesta. Kuolemista noin kolmasosa tapahtuu kolmena ensimmäisenä päivänä veriviljelynäytteen otosta, jolloin viljelyvastaus herkkyyksineen ei yleensä ole vielä käytettävissä.

Escherichia coli ja Staphylococcus aureus aiheuttavat yhtä paljon kuolemia, yhteensä kolmanneksen kaikista.

Aikuisten miesten kuolleisuus oli noin puolitoistakertainen naisiin verrattuna.