A-ryhmän streptokokki (Streptococcus pyogenes, StrA) kuuluu maailman kymmenen tappavimman mikrobin joukkoon. Infektioiden ilmaantuvuus, kliininen kuva ja vaikeusaste vaihtelevat merkittävästi eri ajankohtina ja maantieteellisillä alueilla. Syytä vaihteluun ei tunneta.

Vaikeat, invasiiviset A-streptokokki-infektiot (taulukko 1) alkoivat muutamien rauhallisten vuosikymmenten jälkeen yleistyä 1980-luvun lopulla ja lisääntyminen jatkuu edelleen. Tieto bakteerin monista virulenssitekijöistä on lisääntynyt ja auttanut ymmärtämään taudin monimuotoisuutta ja sitä, miksi bakteeri voi siirtyä rauhallisesta nielukantajuudesta nopeasti kudoksia tuhoavaksi lihansyöjäbakteeriksi.

Kuolleisuus näihin infektioihin on teollistuneissa maissa laskusuunnassa kehittyneen tehohoidon ansiosta. Vaikeissa taudeissa infektion eteneminen on niin nopeaa, että kliininen epäily ja varhainen hoidon aloittaminen ovat kliinikoille jatkuva haaste.

Epidemiologia

A-ryhmän streptokokki on todennäköisesti ollut ihmisten vaivana aina. 1800-luvulla ja 1900-luvun alussa se aiheutti laajoja tulirokkoepidemioita, joihin usein liittyi fulminantti sepsis ja paljon kuolleisuutta (1). Esimerkiksi Englannissa alle 5-vuotiaiden kuolleisuus tulirokkoon oli suurimmillaan 1800-luvun puolivälissä (4/1 000/v), mutta taudin vaikeusaste ja kuolleisuus vaihtelivat alueittain paljon (1).

Tulirokon ilmaantuvuus alkoi vähentyä kehittyneissä maissa 1900-luvulla merkittävästi jo ennen antibioottien aikaa, ja väheneminen jatkui aina 1980-luvun alkuun asti (1). Todennäköisesti väheneminen liittyi parantuneeseen hygieniaan, ja mahdollisesti myös bakteerin ominaisuudet muuttuivat.

Ilmaantuvuus lähti uuteen voimakkaaseen nousuun Hongkongissa 2011 (2) ja Britanniassa 2014 (3). Syynä tälle tulirokon uudelle tulemiselle on todennäköisesti ollut bakteerin lisääntynyt kyky tuottaa superantigeeni SpeA:ta (4).

Vaikeita, invasiivisia A-streptokokki-infektioita alkoi taas ilmaantua yhä enemmän 1980-luvun lopulla Australiassa, Kanadassa ja Euroopassa (1). Invasiivisten tautien ilmaantuvuuden on todettu edelleen lisääntyneen esimerkiksi Alaskassa ja Suomessa sekä lapsilla että aikuisilla (5,6,7), mutta esimerkiksi Kanadassa ilmaantuvuuden kasvu näyttää pysähtyneen (8).

Teollistuneissa maissa vaikeiden A-streptokokki-infektioiden ilmaantuvuus on tasoa 2–4/100 000/v, mutta kehittyvissä maissa moninkertainen (8,9). Suomessa vuotuinen ilmaantuvuus lapsilla kasvoi 1990-luvun lopulta tasolta 0,9/100 000/v tasolle 2,5/100 000/v vuosina 2006–2010 (6) ja kasvu on jatkunut myös tämän jälkeen (7). Myös synnytykseen liittyvät A-streptokokki-infektiot ovat lisääntyneet Englannissa kymmenen viime vuoden aikana sekä äideillä että lapsilla (10).

Ilmaantuvuuteen vaikuttavat vaaratekijät

A-ryhmän streptokokki aiheuttaa tauteja vain ihmiselle. Vaikeita infektioita esiintyy kaikenikäisillä, kaikilla roduilla ja sekä terveillä että pitkäaikaissairailla. Isoissa yhdysvaltalaisissa aineistoissa ilmaantuvuus on ollut suurin alle 2-vuotiailla (5), mutta suomalaisessa lapsiaineistossa invasiivisia tauteja esiintyi tasaisesti koko lapsuusiän ja ilmaantuvuus oli suurin 6–7-vuotiailla (6).

Perinteisesti on ajateltu, että A-streptokokki on niin virulentti taudinaiheuttaja, että sen aiheuttaman infektion sairastaneelta ei tarvitse hakea immuunivajausta. Kaikki immuniteettiin vaikuttavat perussairaudet voivat kuitenkin vaikuttaa tartuntariskiin. Aikuisaineistossa on todettu A-streptokokin aiheuttavan immuunipuutteisille enemmän vaikeita taudinkuvia ja kuolleisuutta kuin muuten terveille (11). Suurin osa vaikeista infektioista kuitenkin esiintyy aikaisemmin terveillä (11,12). Vastikään on todettu vaikean A-streptokokki-infektion yhteys HLA-tyyppiin HLA-DQA1*01:03 (13).

Bakteeri kulkeutuu elimistöön useimmiten ihorikkouman kautta (taulukko 1). Suomalaisessa lapsiaineistossa noin puolella potilaista vaikeaa A-streptokokki-infektiota edelsi joko pieni ihon vamma (49 %) tai kirurginen toimenpide edeltäneen kuukauden aikana (4 %) (6). Myös tylppä vamma voi altistaa nekrotisoivalle faskiitille tai muulle syvälle A-streptokokki-infektiolle.

Lapsilla tärkeimpiä vaikealle A-streptokokki-infektiolle altistavia tekijöitä on vesirokko. Se lisää invasiivisen infektion riskin noin 50-kertaiseksi seuraavan kuukauden ajaksi (14). Yleiseen rokotusohjelmaan vuonna 2017 otettu vesirokkorokote voi mahdollisesti jatkossa vähentää vakavien A-streptokokki-infektioiden ilmaantuvuutta lapsilla (15).

Vaikeaa A-streptokokki-infektiota voi edeltää potilaan tai perheenjäsenen streptokokkinielutulehdus (taulukko 1) (6). Samassa taloudessa invasiivista tautia tai tulirokkoa sairastavien kanssa asuvilla vaikean infektion riski on lisääntynyt selvästi, joidenkin tutkimusten mukaan kaksinkertaiseksi (16), joissakin jopa 12-kertaiseksi muun väestön riskiin verrattuna (17). Tartunnan riski on suuri erityisesti äidistä vastasyntyneeseen (16).

Antibioottiprofylaksin merkitystä leviämisen ehkäisyssä ei ole tutkittu. Kanadassa vaikeassa A-streptokokkiepidemiassa kodittomien ja huumeiden käyttäjien keskuudessa epidemian rajoittamiseen on käytetty atsitromysiiniä kerta-annoksena (18).

Vaikeaa A-streptokokki-infektiota sairastavan potilaan kanssa kontaktissa olleita on informoitava suurentuneesta riskistä ja ohjattava hakeutumaan hoitoon mahdollisimman varhain.

NSAID-lääkkeiden on ehdotettu lisäävän vakavan A-streptokokki-infektion riskiä. Yhteys on todettu havainnoivissa tutkimuksissa (19,20). Kaikki ryhmän lääkkeet heikentävät jonkin verran sekä neutrofiilien että lymfosyyttien toimintaa (21), ja eläinkokeissa epäselektiivisten NSAID-lääkkeiden on todettu vaikeuttavan hiirten streptokokki-infektion taudinkuvaa, lisäävän kuolleisuutta ja huonontavan antibioottien tehoa (22). Kuitenkin vakavan A-streptokokkitaudin oire on usein kipu, joten NSAID-lääkitys voi myös kuvastaa vaikeaa taudinkuvaa (23). Prospektiivisessa tutkimuksessa, jossa tarkasteltiin vesirokon komplikaationa nekrotisoivan faskiitin saaneita ja vesirokon ilman komplikaatioita sairastaneita, selvää yhteyttä ibuprofeenin käytön ja faskiitin välillä ei havaittu (24).

Virulenssitekijät

A-streptokokkibakteerin uloin pinta on hyaluronihappoa. Se suojaa bakteeria fagosytoosilta mutta voi aiheuttaa ristireaktioita ihmiselimistön rakenteiden kanssa. Bakteeriseinämän seuraava kerros koostuu proteiineista, joista tärkein on M-proteiini. Se on A-streptokokin tärkein virulenssitekijä, ja se pystyy heikentämään fagosytoosia, häiritsemään komplementin toimintaa ja lisäämään bakteerin adheesiota.

Tarkemmassa tyypityksessä käytetään M-proteiinia koodaavan emm-geenin sekvensointia. emm-tyyppejä on kuvattu yli 220 ja ne vaihtelevat taudinaiheuttamiskyvyltään. Erilaisissa väestöissä ja väestönosissa voi kiertää hyvin erilaisia A-streptokokkikantoja. Vaikeita infektioita aiheuttavat erityisesti tyypit emm1, emm3 ja emm89 (9). Myös yhden emm-tyypin sisällä bakteerien virulenssi voi vaihdella paljonkin johtuen bakteerien välisestä horisontaalisesta geenien vaihdosta (9).

M-proteiinin lisäksi A-streptokokilla on monia muitakin virulenssitekijöitä. Kaikki invasiivisia infektioita aiheuttavat kannat tuottavat ainakin joitakin superantigeeneja, jotka pystyvät stimuloimaan suurta lymfosyyttimäärää nopeasti ja samanaikaisesti (25).

Viime vuosina on selvitetty syitä, miksi vaikeat A-streptokokki-infektiot ovat yleistyneet. 1980-luvulla alkaneen epidemian aiheutti tiettyjen M1T1-kantojen leviäminen (9). Hyvin virulentin M1T1-kloonin muodostumiseen on vaikuttanut kolme geneettistä muutosta, joiden ansiosta bakteerit pystyvät tuottamaan neutrofiileiltä suojaavia ja solutuhoa aiheuttavia eksotoksiineja, kuten deoksiribonukleaasia, NAD-glykohydrolaasia ja streptolysiini O:ta (SLO) (26). Näiden virulenssitekijöiden ja erilaisten proteaasien (esim. SpeA ja SpeB) runsaan tuotannon ansiosta bakteerin kasvumahdollisuudet muuten steriileissä paikoissa lisääntyvät ja infektio pääsee etenemään elimistössä (4).

Myös muut emm-tyypit ovat kokeneet geneettistä muuntumista, joka on vaikuttanut niiden virulenssiin. Samoin kuin M1T1, Suomessakin viime vuosikymmeninä yleistynyt emm89-tyyppi on muuttunut vuosien saatossa (9,27).

Suomalaisessa lapsiaineistossa yleisin emm-tyyppi oli emm1. Sitä on esiintynyt kaikkien yliopistosairaaloiden alueilla ja kaikissa kliinisissä taudinkuvissa. Sen sijaan emm28 on aiheuttanut Suomessa lapsille yleensä pelkän sepsiksen taudinkuvaa, ja sen esiintymisessä oli suuria eroja sairaaloittain (6).

Kliininen taudinkuva

A-streptokokki voi aiheuttaa lapselle infektion missä tahansa kehon osassa. Tavallisimpia invasiivisia taudinkuvia ovat faskiitti tai nekrotisoiva faskiitti, selluliitti, keuhkojen empyeema, imusolmuketulehdus, peritoniitti, kaulan alueen syvät absessit, artriitti ja osteomyeliitti (taulukko 2). Bakteeri voi joskus aiheuttaa myös meningiittiä ja endo- ja perikardiittia, mutta ne ovat harvinaisia.

Kuumeisella ja kivuliaalla lapsella todettava ihon punoitus voi olla diagnostinen vihje. Suomalaisessa aineistossa noin 20–30 %:ssa lasten invasiivisista infektioista ei löytynyt erillistä infektiofokusta, vaan kliininen diagnoosi oli sepsis (6).

Kaikki invasiiviset tautimuodot ovat hengenvaarallisia, mutta erityisen hankala on nekrotisoiva faskiitti (28). Lisäksi mitä tahansa vaikeaa A-streptokokki-infektiota voi komplisoida toksinen sokkioireyhtymä (streptococcal toxic schock syndrome, STSS), jossa kuumeen ja mahdollisen tulirokkoihottuman jälkeen kehittyy hypotensio ja tilanne johtaa nopeasti sokkiin ja monielinvaurioon.

Toksinen sokkioireyhtymä komplisoi noin 10 %:a invasiivisista A-streptokokkitaudeista ja kuolleisuus voi olla jopa 25 % (29). Tämä johtuu superantigeenien ja muiden virulenssitekijöiden aiheuttamasta voimakkaasta inflammaatiomyrskystä. Verrattuna stafylokokkien aiheuttamaan toksiseen sokkioireyhtymään A-streptokokkitaudissa oireyhtymä ilmaantuu nuoremmille ja potilaat tarvitsevat useammin inotrooppeja ja hengitystukea (30).

Tulirokkoihottuma liittyy useimmiten faryngiittiin tai ihoinfektioon, mutta se voi liittyä myös syvään A-streptokokki-infektioon. Esimerkiksi A-streptokokin aiheuttamissa pleuriiteissa tulirokkoihottumaa on todettu lähes 2/3:lla (31). Ihottuma alkaa yleensä kaulalta tai rinnan alueelta 1–2 vrk infektio-oireiden alkamisen jälkeen. Tulirokkoihottuma on diffuusisti punoittava, hieman ihosta hiekkapaperimaisesti koholla (kuva 1). Punoitus voi välillä erityisesti ihon taipeissa yhtyä punoittaviksi viivoiksi eli Pastian linjoiksi. Tulirokkoihottumaan voivat liittyä mansikkakieli ja suun ympäristön kalpeus. Iho saattaa hilseillä jälkikäteen (32).

Nekrotisoivassa faskiitissa bakteeritulehdus saa lihaskalvon irtoamaan muista rakenteista, erittämään vesimäistä eritettä ja lopulta hajoamaan. Varsinaisia märkäkertymiä ei yleensä nähdä (33). A-ryhmän streptokokki on lapsilla nekrotisoivan faskiitin tavallisin aiheuttaja (28). Tyypilliset alkuoireet ovat erittäin kova kipu infektoituneella alueella, useimmiten alaraajassa, kuume ja yleinen sairauden tunne (28). Noin puolella potilaista nekrotisoiva faskiitti syntyy syvällä kudoksissa ilman havaittavia trauman merkkejä iholla tai limakalvoilla (33). Tilanteen jatkuessa infektioitunut alue myös ihon pinnalta alkaa punoittaa ja turvota ja siihen voi ilmaantua verenpurkaumia tai rakkuloita.

Nekrotisoivan faskiitin diagnoosi on kliininen. Diagnostiikkaa vaikeuttaa paikallisten infektion merkkien puuttuminen iholta ja kuvantamismenetelmien huono osuvuus. Kipeän kohdan tietokonetomomografiassa tai magneettikuvauksessa näkyy useimmiten epäspesifistä turvotusta tai faskian paksuntumista. Muutokset eivät kuitenkaan ole faskiitille spesifisiä, ja kuvantaminen auttaakin lähinnä infektion paikantamisessa ja operaation suunnittelussa (34). Magneettikuvauksen herkkyys lienee parempi kuin tietokonetomografian (34).

Vaikeista nekrotisoivista pneumonioista tai empyeemista noin 10 % on A-streptokokin aiheuttamia (35). Suomalaisessa aineistossa 10 %:lla invasiivista A-streptokokki-infektiota sairastavista fokus oli keuhkoissa (6). Ranskalaisessa tutkimuksessa A-streptokokin aiheuttamat keuhkoinfektiot olivat vaikeampia kuin pneumokokin aiheuttamat ja 86 % tarvitsi tehohoitoa, puolet dreneerauksen ja 20 % torakoskopian (31). Kuolleisuus oli 4 %.

Diagnostiikka

Invasiivista A-streptokokki-infektiota pitää epäillä taudinkuvan perusteella, ja hoito on aloitettava nopeasti jo epäilyn perusteella. Taudinkuvaa ei kuitenkaan ole aina helppo löytää muiden kuumeisten tautien joukosta.

Australialaisessa aineistossa puolet lapsipotilaista oli käynyt lääkärissä 2 vrk:n aikana ennen sairaalaan tuloa ilman että infektiota tunnistettiin. Näillä potilailla tauti oli vaikeampi kuin niillä, jotka lähetettiin sairaalaan ensimmäisen lääkärikontaktin yhteydessä (36).

Tautiin ei diagnoosivaiheessa lapsilla useinkaan vielä liity matalaa verenpainetta tai perifeerisen verenkierron heikkoutta, sillä nuorilla ja terveillä potilailla kompensaatiomekanismit voivat pitää voinnin kohtalaisena melko pitkään, ennen kuin taudin vakavuus tulee ilmeiseksi ja vointi romahtaa.

Invasiivisen A-streptokokki-infektion diagnoosi varmistuu yleensä empiirisen antibioottihoidon aikana, kun patogeeni löytyy veriviljelystä, nivel- tai selkäydinnesteestä tai syvämärkänäytteestä. Koska bakteeriviljelynkään herkkyys ei ole täydellinen, mahdollisena invasiivisena A-streptokokki-infektiona pidetään tilanteita, joissa yleisoireet ovat vaikeita ja A-streptokokki löytyy esimerkiksi nielusta tai iholta (taulukko 1).

Veren valkosolutasot nousevat A-streptokokki-infektiossa vähemmän kuin pneumokokki-infektiossa (31) ja voivat myös olla matalat. Suomalaisessa 151 lapsen aineistossa CRP oli sairaalaan tullessa keskimäärin 128 mg/l (SD 99) ja korkeimmillaan 180 mg/l (SD 104) (6). Empyeemapotilailla keskimääräiset CRP-tasot ovat olleet korkeampia (250 mg/l, vaihteluväli 43–533) (31).

Hoito

Potilaan hemodynamiikka stabiloidaan nestehoidolla. Nopea antibioottihoidon aloittaminen on välttämätöntä ja usein tarvitaan lisäksi infektiofokuksen kirurginen hoito (37). Empiirisenä hoitona käytetään usein myös stafylokokit kattavaa kefalosporiinia yhdistettynä klindamysiiniin. Taudinaiheuttajan varmistuttua jatketaan penisilliinin ja klindamysiinin yhdistelmällä. Immunoglobuliinihoitoa puoltava tutkimusnäyttö ei ole yksiselitteinen, mutta sitä käytetään harkiten vaikeissa A-streptokokki-infektioissa lisähoitona (37).

A-streptokokin herkkyys penisilliinille on pysynyt hyvänä. G-penisilliiniä käytetään isoin annoksin (200 000–400 000 ky/kg/vrk) (taulukko 3). Koska beetalaktaamiantibioottien vaikutus perustuu bakteeriseinämän rakentumisen estämiseen, penisilliinin teho ei ole paras mahdollinen silloin, kun bakteerimäärä on jo suuri.

Klindamysiini vaikuttaa jo olemassa oleviin bakteereihin estämällä niiden proteiinisynteesiä. Toiseksi klindamysiini vähentää A-streptokokin kykyä tuottaa toksiineja (38). Klindamysiinin on hiirimallissa osoitettu vähentävän A-streptokokin aiheuttamaa kudostuhoa riippumatta siitä, onko infektion aiheuttanut kanta herkkä klindamysiinille vai ei (39).

Klindamysiinin käytöstä ei ole tehty satunnaistettuja tutkimuksia A-streptokokki-infektioiden hoidossa, mutta havainnoivissa asetelmissa sen lisääminen muuhun antibioottihoitoon on parantanut hoitotuloksia ja eloonjäämistä sekä aikuisilla että lapsilla (40,41). Australialaisessa havainnoivassa tutkimuksessa oli 84 erittäin vaikeaa A-streptokokki-infektiota sairastavaa aikuispotilasta, joista osa sai klindamysiiniä beetalaktaamiantibiootin lisäksi (42). Vaikka klindamysiiniä saaneet potilaat olivat vaikeammin sairaita kuin muita antibiootteja saaveet, he jäivät todennäköisemmin eloon (OR 0,28, 95 %:n LV 0,10–0,80). Myös potilailla, jotka saivat klindamysiinin lisäksi immunoglobuliinia suoneen (IVIG), selviytyminen näytti olevan parempi kuin potilailla, jotka eivät saaneet klindamysiiniä (42).

Immunoglobuliinin selviytymistä parantavaa vaikutusta ei ole havaittu kaikissa aikuisilla tehdyissä tutkimuksissa (43), ja lapsilla sen vaikutuksesta vaikeiden A-streptokokki-infektioiden ennusteeseen on tehty hyvin vähän tutkimuksia. Yhdysvaltalaisessa 192 lapsen havainnoivassa aineistossa, jossa kaikilla oli toksinen sokkioireyhtymä, immunoglobuliini ei vaikuttanut kuolleisuuteen tai muihinkaan kliinisiin päätetapahtumiin (44).

Infektiofokuksen nopean kirurgisen avauksen on todettu nopeuttavan toipumista (40) ja parantavan eloonjäämistä (45) nekrotisoivassa faskiitissa (kuva 2). Vaikka satunnaistettuja tutkimuksia ei ole, nopeaa kirurgista interventiota suositellaan (37). Empyeemissa pleuraontelon torakoskooppinen saneeraus on yleistynyt viime vuosina (31).

Ennuste ja komplikaatiot

Vaikeisiin A-streptokokki-infektioihin liittyy hoidosta huolimatta merkittävä kuolleisuus. Suomalaisessa valikoitumattomassa lapsiaineistossa kuolleisuus oli varsin pieni 3/151 (2 %) (6). Sen sijaan toksisen sokkioireyhtymän saaneita potilaita sisältävässä aineistossa, jossa kukaan ei saanut immunoglobuliinihoitoa, kuolleisuus oli 27 % (46). Matala leukosyyttitaso oli yhteydessä kuolleisuuteen (46).

A-streptokokki-infektioilla on asianmukaisen hoidonkin jälkeen taipumus uusiutua. Suomalaisessa aineistossa 10 % potilaista joutui uudelleen sairaalahoitoon, mikä voi johtua antibioottihoidon huonosti tavoittamista solunsisäisistä bakteereista (6). Pitkäaikaissairastavuutta liittyy erityisesti vaikeisiin infektioihin (36).

A-streptokokki-infektion tyypilliset komplikaatiot, kuten reumakuume ja glomerulonefriitti, seuraavat yleensä nielutulehdusta tai ihoinfektiota, mutta voivat joskus ilmaantua myös invasiivisen taudin jälkeen (1). Reumakuumeen vuosittainen ilmaantuvuus on kehittyneissä maissa erittäin vähäinen, 5–14-vuotiailla noin 2/100 000, mutta joissakin Australian osissa, Uudessa-Seelannissa ja Tyynenmeren saarilla jopa satakertainen (47).

Lopuksi

A-streptokokkibakteeri kehittää jatkuvasti ominaisuuksiaan, jotka lisäävät sen leviämistä ja taudinaiheuttamiskykyä. Vaikka vesirokkorokotus saattaa vähentää tautitapauksien määrää lapsilla, A-streptokokki säilyy yhtenä eniten vaikeaa sairastavuutta ja kuolleisuutta aiheuttavista mikrobeista. Taudin viiveetön tunnistaminen, nopea antibioottihoidon aloitus ja tarvittaessa kirurginen interventio parantavat ennustetta merkittävästi.