Sarveiskalvonsiirrot ovat yleistyneet ja monipuolistuneet

Sarveiskalvonsiirrot ovat kehittyneet nopeasti ja siirtojen määrä Suomessa on kasvanut. Siirtoja on useita erilaisia. Kehittyneissä maissa sarveiskalvon takakerroksen siirrot ovat selvästi lisääntyneet viime vuosikymmenien aikana.

Edellinen kotimainen katsaus sarveiskalvonsiirroista julkaistiin Aikakauskirja Duodecimissa vuonna 2007 (1). Tämän jälkeen on kehitetty uusia leikkaustekniikoita ja aiemmista leikkaustekniikoista on kertynyt pitkäaikaistuloksia.

Tässä katsauksessa käsittelemme erityyppisiä sarveiskalvon siirtoja, niiden aiheita, eri siirtotyyppien hyötyjä, haittoja ja määrää Suomessa.

Sarveiskalvon anatomia ja fysiologia

Sarveiskalvon tehtävänä on taittaa valoa silmän tarkan näön alueelle, tukea silmän etuosan muita rakenteita ja suojata silmän sisäosia ulkoisilta infektioilta. Silmän kokonaistaittovoima on noin +60 dioptriaa, josta noin +40 dioptriaa on sarveiskalvon osuus ja +20 dioptriaa mykiön osuus. Normaalin sarveiskalvon keskimääräinen paksuus on noin 550 µm. Kyynelkalvo liittyy kiinteästi sarveiskalvon toimintaan. Se suojaa osaltaan silmää infektioilta, kostuttaa silmän pintaa ja muodostaa valoa vahvasti taittavan ilma-vesirajapinnan.

Sarveiskalvo koostuu epiteelistä, Bowmanin kerroksesta, stroomasta, Descemetin kalvosta ja endoteelistä (kuva 1).

Epiteelisolut muodostavat 4–6-solukerroksisen, keskimäärin 50 µm paksun kerroksen. Epiteelin solut uusiutuvat sarveiskalvon ja kovakalvon raja-alueella eli limbuksessa sijaitsevista kantasoluista noin 1–2 viikon välein. Epiteelisolut kiinnittyvät tyvikalvoon, joka koostuu pääasiassa tyypin IV kollageenista sekä laminiinista (2,3). Sarveiskalvon tyvikalvodystrofia aiheuttaa toistuvia sarveiskalvon haavaumia, koska epiteeli kiinnittyy poikkeavaan tyvikalvoon löyhästi ja on siksi altis irtoamaan.

Bowmanin kerros sijaitsee epiteelisolujen tyvikalvon alla. Se on soluton rakenne, joka koostuu pääosin kollageenista. Sen tehtävää ei tarkasti tunneta. Silmän taittovirhekirurgisissa toimenpiteissä, kuten fotorefraktiivisessa keratektomiassa (PRK), Bowmanin kerros voidaan poistaa ilman merkittävää haittaa silmän toiminnalle (4).

Sarveiskalvon strooma koostuu noin 200 kollageenilamellista, muusta soluväliaineesta ja fibroblastin tapaisista keratosyyteistä. Strooma muodostaa valtaosan sarveiskalvon paksuudesta. Keratosyytit erittävät ekstrasellulaarimatriksin, joka koostuu pääasiassa tyypin I ja IV kollageenista sekä proteoglykaaneista (5). Kollageenilamellien säännöllinen järjestäytyminen sekä endoteelisolujen aktiivinen sarveiskalvoa dehydroiva pumppaustoiminta ylläpitävät sarveiskalvon läpinäkyvyyttä (2,3).

Descemetin kalvo sijaitsee strooman takapinnalla. Se on sarveiskalvon endoteelin tavallista paksumpi tyvikalvo. Kalvo on syntyessä noin 3 µm paksu, ja se paksuntuu jatkuvasti iän myötä.

Endoteelisolut muodostavat yksikerroksisen solukerroksen Descemetin kalvon takapinnalle. Sen tehtävä on pumpata sarveiskalvosta nestettä etukammioon, jotta sarveiskalvo pysyy läpinäkyvänä. Endoteelisoluja on aikuisella 2 000–3 000 solua/mm². Endoteelisolut eivät uusiudu vaan vähenevät iän karttuessa, silmänsisäisten leikkausten seurauksena ja tietyissä sarveiskalvotaudeissa. Vaurioituessaan endoteelisolut venyttyvät peittämään vaurioituneiden solujen jättämät aukot. Endoteelin pumppaustoiminta käy riittämättömäksi, kun endoteelisolujen määrä pienenee alle 500 soluun/mm² (2,6). Uudet tutkimukset ovat osoittaneet, että Rho-kinaasin estäjät (ROCK-inhibiittorit) nopeuttavat endoteelisoluvaurion korjaantumista (7).

Yksi yleisimmistä sarveiskalvotaudeista on endoteelisoluja ja niiden erittämää Descemetin kalvoa vaurioittava Fuchsin dystrofia, joka johtaa sarveiskalvon strooman ja epiteelin turpoamiseen. Silmäleikkauksista ja muista syistä aiheutuvasta endoteelisoluvajauksesta johtuvaa sarveiskalvon turvotusta kutsutaan rakkulaiseksi sarveiskalvosairaudeksi.

Sarveiskalvonsiirrot eri tilanteissa

Yleisin syy sarveiskalvonsiirtoon on näöntarkkuuden parantaminen; tällöin samentunut tai epämuotoinen sarveiskalvo tai sen osa pyritään korvaamaan kirkkaalla siirteellä. Siirtoja voidaan tehdä myös rakenteellisista syistä. Ohentunut tai puhjennut sarveiskalvo pyritään tekemään siirteellä rakenteellisesti vahvemmaksi ja estämään silmän puhkeaminen ja infektoituminen. Kosmeettisten syiden takia tehdyt sarveiskalvonsiirrot ovat hyvin harvinaisia.

Siirtomenetelmä valitaan nykyään hoidettavan vaurion sijainnin mukaan. Tavoitteena on säilyttää mahdollisimman paljon potilaan omaa kudosta, jolloin siirrettävän kudoksen määrä on mahdollisimman pieni. Siirteen hylkimisriski kasvaa ja on sitä suurempi, mitä enemmän siirrettyä kudosta on kontaktissa potilaan immuunijärjestelmän kanssa (8,9). Sarveiskalvo on normaalitilassa veri- ja imusuoneton kudos, minkä vuoksi se on immunologisesti inaktiivinen (10). Sarveiskalvonsiirron paranemisvaiheen jälkeen hyljinnänestolääkitys on siksi yleensä tarpeeton. Silmän sisäosat on vastaavasti eristetty immuunijärjestelmältä veri-silmäesteellä (blood-retinal barrier ja blood-aqueous barrier) (11).

Sarveiskalvon immunologinen suojaus voi vaurioitua silmäleikkausten, vammojen sekä tulehduksien seurauksena. Tulehdusreaktio voi aiheuttaa verisuonikasvutekijöiden (mm. vascular endothelial growth factor, VEGF) erittymistä, jonka seurauksena potilaan oman sarveiskalvon tai sarveiskalvosiirteen pinnalle voi kasvaa uusia veri- ja imusuonia. Tällöin sarveiskalvosiirteen kudos on kontaktissa potilaan immuunijärjestelmän kanssa. Sarveiskalvolle muodostuneiden uudissuonten seurauksena siirteen hyljinnän riski lisääntyy (12,13). Myös sarveiskalvolle kasvavien imusuonten on havaittu liittyvän hyljintäreaktioon (14,15).

Menetelmät

Ensimmäisen onnistuneen lävistävän sarveiskalvonsiirron teki vuonna 1905 Eduard Zirm potilaalle, joka oli sokeutunut emäsvamman vuoksi (16). Viime vuosisadalla pääosa suoritetuista sarveiskalvonsiirroista oli lävistäviä siirtoja. Siirrot ovat nopeasti kehittyneet viime vuosikymmeninä. Kerroksittaisilla sarveiskalvonsiirroilla kyetään nykyään hoitamaan täsmällisesti sarveiskalvon eri kerroksia ja niiden tauteja (taulukko 1).

Lävistävä sarveiskalvonsiirto

Lävistävässä sarveiskalvonsiirrossa (penetrating keratoplasty, PKP) siirretään luovuttajan sarveiskalvo koko paksuudeltaan (kuva 1). Potilaan sarveiskalvon keskiosa irrotetaan pyöröterällä, minkä jälkeen luovuttajalta poistetusta sarveiskalvosta vastaavasti muotoiltu siirre ommellaan potilaan sarveiskalvoon kiinni yksittäisillä tai jatkuvalla ompeleella (kuva 2A). Ompeleet poistetaan yleensä vuoden kuluttua siirrosta.

Lävistävä sarveiskalvonsiirto sopii tilanteisiin, joissa sarveiskalvo on poikkeava koko paksuudeltaan. Yleisin syy lävistävään sarveiskalvonsiirtoon on pitkälle edennyt sarveiskalvon kartiorappeuma (keratokonus). Kartiorappeumaan on kehitetty sarveiskalvon valokovetushoito (cross-linking), jolla kyetään pysäyttämään taudin eteneminen (17,18,19), ja se näyttää vähentävän sarveiskalvonsiirron tarvetta näillä potilailla (20,21).

Vakavat infektiot ja vammat voivat aiheuttaa sarveiskalvon puhkeamisen. Usein tällaisissa tilanteissa päädytään sarveiskalvon lävistävään siirteeseen. Aiemmin myös endoteelisolujen vajaatoimintaa hoidettiin lävistävällä sarveiskalvonsiirrolla, mutta nykyään nämä leikkaukset ovat käyneet harvinaisiksi uusien leikkaustekniikoiden tultua käyttöön.

Sarveiskalvon etukerrossiirrot

Sarveiskalvon etukerrossiirto voidaan tehdä pinnallisena (automated lamellar therapeutic keratoplasty, ALTK) tai syvänä (deep anterior lamellar keratoplasty, DALK) (kuva 1). ALTK-toimenpiteessä potilaan sarveiskalvon pinnallisesta etukerroksesta poistetaan 150–300 µm paksuinen kerros mikrokeratomilaitteistolla (22) tai femtosekuntilaserilla (23). Siirre valmistellaan vastaavan paksuiseksi samalla menetelmällä, ja se ommellaan potilaan sarveiskalvoon yksittäisompeleilla.

ALTK-siirtoja tehdään nykyään harvoin, koska niiden optinen laatu on yleensä heikompi kuin DALK-toimenpiteen jälkeen (24). ALTK-leikkaus soveltuu tilanteisiin, jossa vika on sarveiskalvon pinnallisissa kerroksissa, kuten tietyissä sarveiskalvodystrofioissa, sarveiskalvon ohentumissa ja pinnallisissa arvissa. Sarveiskalvon pinnallisia samentumia ja tyvikalvodystrofiaa voidaan vaihtoehtoisesti hoitaa eksimeerilaserhionnalla (fototerapeuttinen keratektomia, PTK), jos samentumat ovat riittävän pinnallisia (alle 100 µm).

DALK-toimenpiteessä potilaan sarveiskalvon pintaosa poistetaan käsin Descemetin kalvoon saakka. Leikkaustekniikoita on useita (25,26,27,28,29). Luovuttajan sarveiskalvosta poistetaan Descemetin kalvo endoteelisolukerroksineen, ja siirre ommellaan potilaan sarveiskalvoon (kuva 2B). DALK-toimenpide on kirurgille haastava (30). Jos Descemetin kalvo repeää, leikkaus voidaan muuttaa lävistäväksi sarveiskalvonsiirroksi. Ompeleet poistetaan yleensä vuoden kuluttua leikkauksesta. Endoteelivajausta lukuun ottamatta DALK-leikkaus sopii samoihin tilanteisiin kuin lävistävä sarveiskalvonsiirto. Puhjenneen sarveiskalvon hoidossa suositaan kuitenkin lävistävää siirtoa.

Sarveiskalvon takakerrossiirrot

Sarveiskalvon takakerrossiirrossa eli DSAEK-leikkauksessa (Descemet stripping automated endothelial keratoplasty) potilaalle siirretään luovuttajan endoteelisolut, Descemetin kalvo sekä 100–200 µm strooman takaosaa (31) (kuva 1, kuva 2C). Uudemmassa DMEK-leikkauksessa (Descemet membrane endothelial keratoplasty) puolestaan siirretään luovuttajan endoteelisolukerros pelkästään Descemetin kalvon tukemana (32) (kuva 1, kuva 2D, kuva 3).

Molemmissa leikkauksissa pieni leikkaushaava tehdään sarveiskalvon ja kovakalvon rajalle, ja potilaan silmästä poistetaan keskeinen Descemetin kalvo (descemetorhexis) siihen kiinnittyneine endoteelisoluineen. Siirre viedään silmän etukammioon leikkaushaavan kautta, minkä jälkeen se suoristetaan ja kiinnitetään potilaan sarveiskalvon sisäpintaan kaasu- tai ilmakuplan avulla. Ompeleita tarvitaan vain leikkaushaavan sulkemiseen.

DMEK-leikkaus on kirurgille vaativampi kuin DSAEK, sillä siirre on vain 10–15 µm paksu ja sen käsittely ja kiinnittäminen sarveiskalvon takapintaan on haastavampaa (33,34). Kun näkyvyys silmän etukammioon on heikentynyt sarveiskalvon sameuden vuoksi, käytetään usein DSAEK-leikkausta, koska se on helpompi suorittaa. DMEK-siirteessä hyljintäreaktion riski on pienempi kuin DSAEK-siirteessä, jossa on enemmän luovuttajakudosta (9).

Yleisimmät syyt endoteelinsiirtoon ovat Fuchsin dystrofia ja rakkulainen sarveiskalvosairaus.

Sarveiskalvon kantasolusiirrot

Sarveiskalvon kantasolusiirto ("limbussiirto") tehdään joko omasiirteenä (autografti) potilaan toisesta silmästä tai vierassiirteenä (allografti). Menetelmää käytetään, kun kantasolut ovat vaurioituneet. Kantasolut voivat vaurioitua kemikaali- ja palovammojen vuoksi tai silmän pintakudoksia arpeuttavien tautien vuoksi. Kantasoluvaurion seurauksena sidekalvo verisuonineen kasvaa sarveiskalvolle, jonka pinta korvautuu sidekalvon tapaisella kudoksella (konjunktivalisaatio) (35).

Sarveiskalvonsiirrot Suomessa

Sarveiskalvonsiirtojen määrä on lisääntynyt Suomessa 2010-luvulla aiemmasta 100–150 siirrosta 250–300 siirtoon vuosittain. Lisäys johtuu pääasiassa sarveiskalvon takakerrossiirtojen lisääntymisestä. Niitä tehdään Helsingin ja Tampereen yliopistollisissa sairaaloissa. Helsingin yliopistollisen sairaalan osuus Suomessa tehdyistä sarveiskalvonsiirroista on noussut aiemmasta 50–60 %:sta nykyiseen 75–85 %:iin.

Helsingin yliopistollisessa sairaalassa tehtyjen lävistävien siirtojen määrä on huomattavasti vähentynyt viime vuosikymmenen aikana. Tätä selittää uudempien endoteelinsiirtojen lisääntyminen mutta myös mahdollisesti sarveiskalvon kartiorappeumaan kehitetyn valokovetushoidon yleistyminen. Endoteelisolujen toimintahäiriötä hoidettiin ennen endoteelinsiirtojen yleistymistä lävistävillä siirroilla.

Endoteelinsiirrot nousivat yleisimmiksi siirtomenetelmiksi Helsingissä vuonna 2015 (kuvio 1) (36). Samanlainen muutos on tapahtunut myös muissa länsimaissa. Endoteelinsiirrot ovat yleistyneet, sillä niiden jälkeen saavutetaan parempi näöntarkkuus, hylkimisreaktioita ja taittovirheitä on vähemmän ja silmä toipuu nopeammin kuin lävistävien siirtojen jälkeen (37,38,39).

Siirrännäisten hankinta

Sarveiskalvosiirteitä kerätään aivokuolleilta monielinluovuttajilta sekä menehtyneiltä henkilöiltä 48 tunnin kuluessa kuolemasta. Luovutuksen edellytyksenä on korkeintaan kaksi vuorokautta ennen kuolemaa otettu verinäyte, josta voidaan tutkia siirteen käytön estävät infektiot, kuten hepatiittivirusten ja HIV-viruksen aiheuttamat infektiot.

Koronaviruspandemia on vähentänyt sarveiskalvosiirteiden saatavuutta, sillä luovuttajalla tulee olla PCR-tekniikalla negatiiviseksi todettu koronavirusnäyte, joka on otettu korkeintaan kolme vuorokautta ennen kuolemaa. Vaihtoehtoisesti näyte voidaan ottaa kuoleman jälkeen sarveiskalvojen irrotuksen yhteydessä.

Sarveiskalvon luovutuksen vasta-aiheita ovat veriteitse tarttuvien virusten lisäksi muut infektiot kuten sepsis, tuberkuloosi, virusenkefaliitti ja meningiitti. Hematologiset maligniteetit ja degeneratiiviset neurologiset sairaudet, kuten amyotrofinen lateraalinen skleroosi, multippeliskleroosi ja Parkinsonin tauti kuuluvat myös vasta-aiheisiin.

Silmäsairauksista vasta-aiheita luovutukselle ovat sarveiskalvon taudit ja aiemmin tehty kaihileikkaus, joka on voinut vaurioittaa sarveiskalvon sisäkerroksen endoteelisoluja. Aiemmin tehty sarveiskalvon taittovoimaa muuttava lasertoimenpide ei ole este sarveiskalvon luovutukselle, sillä luovuttajan sarveiskalvosta voidaan silloin ottaa takakerrossiirre.

Kudospankin henkilökunta auttaa hoitavia yksiköitä selvittämään vainajien sopivuutta luovuttajiksi ja myönteisessä tapauksessa irrottaa sarveiskalvot. Suomessa sarveiskalvosiirteitä toimittavat Helsingin yliopistollisen sairaalan silmäpankki sekä Tampereen kudospankki ja solukeskus Regea. Kudospankissa irrotetuista sarveiskalvoista otetaan bakteeri- ja sieniviljelynäytteet, tarkistetaan endoteelisolujen määrä ja säilötään sarveiskalvot kudosviljelynesteessä. Siirteiden käsittely kestää kaksi viikkoa, minkä jälkeen siirteet on käytettävä kahden viikon kuluessa.

Tulevaisuudennäkymät

Rho-kinaasin estäjien (ROCK-estäjät) on osoitettu parantavan sarveiskalvon endoteelisolujen adheesiota, estävän apoptoosia sekä parantavan endoteelisolujen jakautumiskykyä ja endoteelisoluvaurion parantumista koe-eläinmalleissa (40). Alustavat tulokset potilastutkimuksista ovat lupaavia. Viljeltyjä ihmisen sarveiskalvon endoteelisoluja, jotka oli valmistettu Rho-kinaasin estäjien avulla, on ruiskutettu endoteelisoluvauriopotilaiden silmien etukammioon. Viiden vuoden seurannassa kymmenellä potilaalla yhdestätoista sarveiskalvon endoteelisolukerros oli toimiva ja näöntarkkuus parantui käytännössä normaaliksi (41,42). Rho-kinaasin estäjät voivat mahdollisesti vähentää sarveiskalvosiirteiden tarvetta tulevaisuudessa.

Markkinoilla on muutamia keinotekoisia sarveiskalvoja, Boston KPro tyyppi 1 ja 2 (43), AlphaCor (44) ja osteo-odontokeratoproteesi (OOKP), jossa käytetään hyväksi hammaskudosta (45). Keratoproteeseja käytetään yleensä erittäin vaikeissa tilanteissa, joissa sarveiskalvosiirteiden ennuste on erittäin heikko, kuten Stevens–Johnsonin oireyhtymässä tai limakalvopemfigoidissa. Leikkauksiin liittyy suuri merkittävien komplikaatioiden riski (46,47,48).

Tekosarveiskalvojen tutkimuksessa ollaan Suomessa eturintamassa. Tampereella on ensimmäisenä maailmassa kehitetty ihmisen kantasoluista koostuvien tekosarveiskalvojen 3D-tulostustekniikkaa (49). Rekombinantista ihmiskollageenista valmistetuilla tekosarveiskalvoilla on pienessä tutkimuksessa saavutettu lupaavia tuloksia (50).

Sarveiskalvon viljeltyjen kantasolujen käyttö silmän pintasairauksien hoidossa voisi vähentää hyljintäreaktioita ja parantaa siirteiden saatavuutta, ja siksi niitä on tutkittu aktiivisesti viime vuosina (51).

Sarveiskalvonsiirtojen lukumäärät on saatu suoraan asianomaisista sairaaloista. Kiitämme professori Tero Kivelää sarveiskalvon histologisesta kuvasta.