Myös skitsofreniaa sairastavilla potilailla voi esiintyä masennusoireita, joiden esiintyvyyttä, oirekuvaa ja hoitoa on toistaiseksi tutkittu vain vähän. Kuitenkin jopa joka neljäs potilas kärsii psykoottisen vaiheen jälkeen merkittävistä masennusoireista. Masennustila voi esiintyä myös samanaikaisesti akuuttien skitsofreniaoireiden kanssa, ja masennusoireet vaikuttavat potilaan elämänlaatuun, itsetuhoisuuteen ja yleiseen ennusteeseen. Tutkimustulokset masennuslääkehoidon merkityksestä skitsofreniapotilaan depression hoidolle ovat osin ristiriitaisia ja hoitokäytännöt toistaiseksi vakiintumattomia. Mikäli skitsofrenian akuutissa vaiheessa käytetään masennuslääkkeitä, on varsinkin vanhempien valmisteiden kuvattu pahentavan psykoosioireita. Serotoniiniselektiivisillä masennuslääkkeillä tämä vaara vaikuttaa pienemmältä, ja niitä pidetäänkin yleisesti ensisijaisina skitsofreniapotilaan masennuksen hoidossa.