Tyypin 2 diabeteksen nykyhoito

Tyypin 2 diabeteksessa on meneillään hoitoparadigman muutos. Taudin toteaminen perustuu yhä poissulkudiagnoosiin, kun veren glukoosipitoisuus on suurentunut: jos kyseessä ei ole tyypin 1 diabetes, MODY, LADA tai sekundaarinen diabetes, jäljelle jää tyypin 2 diabetes.

Tauti on ilmiasultaan varsin heterogeeninen. Se liittyy valtaosin insuliiniresistenssiin ja metaboliseen oireyhtymään. Suurta huomiota on kuitenkin herättänyt ruotsalais-suomalaisen tutkijaryhmän esittämä luokitteluperusteen muutos. Ryhmän tutkimus perustui väestöpohjaiseen diabetesaineistoon, joka luokiteltiin taudin kliinisen kulun, todetun autoimmuniteetin, insuliinin erityksen ja resistenssin häiriön sekä erilaisen geneettisen taustan perusteella (1).

Tässä luokittelussa tyypin 2 diabeteksen keskeiset neljä alamuotoa ovat ei-autoimmuuniperäinen insuliininpuutosdiabetes (severe insulin-deficient diabetes, SIDD), insuliiniresistenssidiabetes (severe insulin-resistant diabetes, SIRD) sekä lihavuuteen (mild obesity-related diabetes, MOD) ja ikääntymiseen (mild age-related diabetes, MARD) liittyvä diabetes. Tutkimuksen mukaan erityisesti insuliiniresistenssidiabetekseen (SIRD) liittyy suuri sydän- ja verisuonitaudin sekä kroonisen munuaistaudin riski. Tulevaisuudessa tämä luokittelu auttanee optimaalisen hoidon valinnassa.

Selvää on, että insuliininpuutosdiabeteksen hoito on insuliinikorvaushoito. Tähän asti tyypin 2 diabetesta on pidetty vääjäämättömästi etenevänä sairautena. Äskettäin julkaistu brittiläinen tutkimus kuitenkin osoitti, että tyypin 2 diabetes -diagnoosin jälkeen kuuden vuoden aikana toteutetulla tehokkaalla painonhallinnalla voidaan saavuttaa diabeteksen remissio, eli normaali HbA_1c, ilman lääkehoitoa (2). Samankaltaisia tuloksia on saavutettu jo aiemmin lihavuuskirurgialla (3).

Tyypin 2 diabetekseen liittyy vakavien elinkomplikaatioiden lisääntynyt riski. Nykyään elinkomplikaatioihin voidaan vaikuttaa hyperglykemian sekä sydän- ja verisuonitautien vaaratekijöiden hyvällä hoidolla.

Vakuuttavin näyttö useisiin tekijöihin kohdistuvan hoidon vaikuttavuudesta tulee suhteellisen pienestä mutta hyvin toteutetusta Steno 2 -tutkimuksesta. Siinä satunnaistettiin intensiiviseen, moniin tekijöihin kohdistuvaan interventioon ja vertailuryhmään 160 henkilöä, jotka sairastivat tyypin 2 diabetesta ja joilta oli diagnosoitu mikroalbuminuria (suuren riskin merkkinä) (4). Interventio jatkui lähes kuusi vuotta, ja kumpikin ryhmä oli seurannassa 21 vuotta. Tehostetun hoidon (vastaa periaatteessa Käypä hoito -linjauksia) ryhmän kokonaiskuolleisuus sekä sydän- ja verisuonitautikuolleisuus pienenivät merkitsevästi. Intensiivisen hoidon ryhmässä diabeteksen lisäsairauksia kehittyi huomattavasti harvemmille kuin vertailuryhmässä.

Keskeinen osa diabeteksen hoitoa on sydän- ja verisuonitautien vaaratekijöiden, eli dyslipidemian, verenpainetaudin ja nikotiiniriippuvuuden, hoito. Erityisesti hyperglykemian lääkehoidosta julkaistaan uusia tutkimuksia hengästyttävää vauhtia.

Niiden innoittamana kaksi arvovaltaista diabetesyhdistystä, yhdysvaltalainen ADA (American Diabetes Association) ja eurooppalainen EASD (European Association for the Study of Diabetes) julkaisivat uusitun konsensusraportin tyypin 2 diabeteksen hoidosta v. 2018 ja sen nopean päivityksen jo vuoden kuluttua (5,6). Lisäksi EASD ja ESC (Euroopan Kardiologiyhdistys) antoivat yhteisen suosituksen aiheesta syksyllä 2019 (7). Tässä katsauksessa käymme läpi hyperglykemian hoitovalinnan keskeisiä suuntaviivoja em. konsensussuosituksen pohjalta.

Hyperglykemian hoito

Vallitseva paradigma tyypin 2 hoidossa on pelkistettynä pyrkimys mahdollisimman matalaan yksilöllisesti määriteltyyn HbA_1c-tasoon. Metformiinihoito aloitetaan jo diagnoosivaiheessa, jos sille ei ole vasta-aiheita. Hoitoa tehostetaan tarvittaessa muilla myyntiluvallisilla valmisteilla ja oireellisessa hyperglykemiassa insuliinilla.

Käytännössä hoitoa on tehostettu dipeptidyylipeptidaasi 4:n (DPP-4) estäjillä eli gliptiineillä. Ne ovat helppokäyttöisiä ja hyvin siedettyjä, eikä niihin liity merkittäviä turvallisuushuolia (8). Tyypin 2 diabeteksen Käypä hoito -suosituksessa on alusta lähtien – ensimmäisenä maailmassa – huomioitu lääkityksen räätälöinnissä erilaiset kliiniset tilanteet. Lääkevalinnan tueksi on laadittu erilliset vuokaaviot esimerkiksi vastikään diagnosoitua ja pitkään jatkunutta diabetesta sairastavaa, munuaisten vajaatoimintaa sairastavaa, kuljetusammatissa työskentelevää (hypoglykemiaherkkyys) ja lihavaa diabetespotilasta varten (9).

Mitä uutta konsensusraportissa sitten on? Kyseessä on tyypin 2 diabeteksen nykyhoitoa koskeva laaja katsaus elintapahoidosta aina metaboliseen kirurgiaan ja lääkehoitoon. Keskeistä on yksilöllinen ja strukturoitu elintapahoito, joka pohjautuu ravitsemushoitoon (ravinnon määrä ja laatu), fyysiseen aktiviteettiin, lihavuuden hoitoon, tupakasta vieroittamiseen ja psykologiseen tukeen. Niillä kaikilla on perustavanlaatuinen merkitys. Jokaiselle diabetesta sairastavalle tulisi tarjota mahdollisuutta osallistua tehokkaaseen ohjaukseen, jotta potilas saisi tiedolliset ja taidolliset valmiudet hyvään omahoitoon.

Ohjauksen rakenteesta on selkeät suuntaviivat. Ohjaus perustuu joko yksilölliseen tai ryhmäohjaukseen, ja sen tulisi kestää ainakin 10 tuntia. Pelkästään nettipohjaisten ohjausten vaikuttavuutta ei ole toistaiseksi osoitettu. Hyvään hoitoon kuuluu hoitotavoitteiden sopiminen yhdessä potilaan kanssa, yksilöllisen hoitosuunnitelman laatiminen ja hoitotulosten säännöllinen seuranta.

Viranomaisten vaatimukset johtivat läpimurtoihin

Konsensussuosituksen keskeisenä taustavoimana ovat sydän- ja verisuonitautia sairastavien tyypin 2 diabeetikoiden uudet ennustetutkimukset. Valtimosairaudet ovat taudin merkittävin elinmuutos ja diabeetikoiden eliniän ennustetta lyhentävä tekijä. Arvion mukaan jopa 70–80 % diabeetikoista menehtyy jonkin sydän- ja verisuonitautitapahtuman takia. Niistä noin puolet on sepelvaltimotautikohtauksia.

Dyslipidemian ja verenpainetaudin lisäksi sydän- ja verisuonisairauksille altistavat erityisesti insuliiniresistenssi ja hyperglykemia, ja niihin vaikuttamalla on ajateltu voitavan estää sydän- ja verisuonitauteja. Tällaiset vaikutukset eivät yleensä ilmene lyhytkestoisissa myyntilupatutkimuksissa.

Erityisesti insuliiniherkistäjä rosiglitatsoniin liittyneet turvallisuushuolet johtivat siihen, että diabeteslääkkeiden sydän- ja valtimosairausturvallisuudelle asetettiin tiukat viranomaisvaatimukset vuonna 2008 (10). Myyntiluvan jälkeisillä turvallisuustutkimuksilla (cardiovascular outcomes trials, CVOT-tutkimukset) pitää osoittaa, että lääkkeellä ei ole suuren riskin potilaille haitallisia vaikutuksia tavanomaiseen hoitoon verrattuna, eli käytännössä se, ettei lääke ole vertailu- tai lumelääkettä huonompi.

Päätetapahtumana on MACE (Major Adverse Cardiovascular Event), eli yhdistelmä sydän- ja verisuonitautikuolemasta, ei-tappavasta sydäninfarktista tai aivohaverista. Asetelman vuoksi tutkimusten odotusarvo on samankaltaisuus ("noninferiority"), eli käytännössä se, ettei lääke ole muita huonompi. Ensimmäisinä valmistuivat DPP-4:n estäjien CVOT-tutkimukset, jotka yhteneväisesti osoittivat sydänturvallisuuden (10).

Positiiviset ennustevaikutukset

Natriumin- ja glukoosinkuljettajaproteiini 2:n (SGLT2) estäjät vaikuttavat munuaistiehyessä estämällä glukoosin ja natriumin yhteiskuljettajaproteiinin toimintaa, jolloin virtsaan erittyy glukoosin ja natriumin lisäksi myös vettä (11). Syyskuussa 2015 julkaistussa EMPA-REG OUTCOME -tutkimuksessa osoitettiin, että SGLT2:n estäjä empagliflotsiini vähensi MACE-päätetapahtumia sydän- ja verisuonitautia sairastavilla diabeetikoilla 14 % kolmen vuoden seurannassa. Löydös oli tilastollisesti merkitsevä. Huomionarvoista on, että yksistään sydän- ja verisuonitautikuoleman riski pieneni peräti 38 % (12). Yksittäisistä toissijaisista päätetapahtumista erittäin merkitsevästi vähenivät kokonaiskuolleisuus (32 %) ja sairaalahoitoa vaativa sydämen vajaatoiminta (35 %).

Sittemmin tulokset vahvistuivat kanagliflotsiinilla tehdyssä CANVAS-tutkimuksessa, jossa noin 35 %:lla diabeetikoista oli pelkästään sydän- ja verisuonisairauksien riskitekijöitä (13). Vielä enemmän diabeetikkoja, joilla oli pelkästään riskitekijöitä (59 %), oli dapagliflotsiinilla tehdyssä DECLARE-TIMI-58 tutkimuksessa (14). Siinä sydämen vajaatoiminnan ja sydänkuoleman ilmaantuminen (toinen ensisijainen päätetapahtuma) väheni merkitsevästi dapagliflotsiiniryhmässä.

Kaikissa näissä tutkimuksissa ryhmien sydän- ja verisuonitautikuolleisuuden erot ilmaantuivat varsin nopeasti. Hyperglykemian pieni ero ei selitä tulosta, joten SGLT2:n estäjien muut ominaisuudet korostuvat. Niitä voivat olla muun muassa pieni hypoglykemiariski, painon ja verenpaineen lasku, natriumretention helpottaminen ja verisuonien laajeneminen. Tyypin 2 diabeteksen hoidossa SGLT2:n estäjät vähentävät sydäntapahtumia, kuolleisuutta ja sairaalahoitoja sydämen vajaatoiminnan vuoksi sekä suojaavat munuaistoimintaa (10,11,12,13,14,15).

DAPA-HF-tutkimuksessa on hiljattain osoitettu dapagliflotsiinin ennustevaikutus sydämen vajaatoimintaa sairastavilla sekä ei-diabeetikoilla että diabeetikoilla (16). Munuaispäätetapahtumatutkimus CREDENCE keskeytettiin suotuisten vaikutusten takia 2,6 vuoden kuluttua. Kohderyhmänä olivat tyypin 2 diabetesta sairastavat, joilla oli lisääntynyt albuminuria ja glomerulusten laskennallinen suodatusnopeus (EGFR) oli 30–90 ml/min/1,73 m², eli osalla alle nykyisten käyttöaiheiden. Munuaissuojavaikutus oli selvä: ensisijainen päätetapahtuma väheni noin 30 %, ja myös sydän- ja verisuonitautitapahtumat vähenivät merkitsevästi (17).

GLP-1-analogit (glukagonin kaltainen peptidi 1) stimuloivat haiman beetasolujen insuliinineritystä ja vähentävät alfasolujen glukagonineritystä suoraan GLP-1-reseptoria stimuloimalla (inkretiinimimeetit). Markkinoilla olevat valmisteet ovat ihonalaiskudokseen pistettäviä (huhtikuu 2020). LEADER-tutkimuksessa GLP-1-analogi liraglutidi vähensi ensisijaista sydän- ja verisuonitautitapahtumaa 13 %, sydän- ja verisuonitautikuoleman riskiä 22 % ja kokonaiskuolleisuutta 15 % (18).

Positiivinen ennustevaikutus valtimotautia sairastavilla on myöhemmin osoitettu semaglutidilla, albiglutidilla (ei markkinoilla), dulaglutidilla sekä mahdollisesti pitkävaikutteisella eksenatidilla, mutta ei liksisenatidilla (5,6,19). Dulaglutidin ennustetutkimus REWIND (19) oli sikäli laajennus aiempiin, että siinä sydän- ja verisuonitaudin kriteeri oli aiempia väljempi. Siksi konsensuksen uusimmassa päivityksessä rinnastetaan valtimotaudin kliiniset indikaattorit hoitovalinnassa aiemmin todettuun sydäninfarktiin tai aivoverenkierron häiriöön.

Metformiini yhä ensisijaislääke

Metformiini on konsensusraportissa ja sen päivityksessä säilyttänyt asemansa ensisijaisena lääkkeenä. Syksyllä 2019 julkaistussa ESC:n ja EASD:n hoitosuosituksessa metformiinia ei tosin enää pidetä valtimotautipotilaan ensisijaislääkkeenä, vaan valtimotautipotilaille suositellaan SGLT2:n estäjää tai GLP-1-analogia (7).

Metformiinin merkitystä sydän- ja verisuonitautiennusteen parantamisessa pidetään epäselvänä. Hiljan ilmestynyt meta-analyysi tosin osoittaa, että metformiini vähentää sekä kokonaiskuolleisuutta että sydän- ja verisuonitautikuolleisuutta ja valtimotapahtumia diabetesta sairastavilla valtimotautipotilailla (20). Tuoreissakin ennustetutkimuksissa hoito kuitenkin yhä pohjautuu pitkälti metformiiniin. Sen asemaa ensisijaislääkkeenä puoltaa mm. yli 60 vuoden käyttökokemus, edullinen hinta, neutraali painovaikutus ja hypoglykemiavaikutuksen puuttuminen sekä se tosiasia, että uusilla lääkkeillä tehtyjen ennustetutkimusten potilaat edustavat vain pientä osaa hoidettavien kirjosta.

Mitä metformiinin jälkeen?

Jos tehostetulla elintapa- ja metformiinihoidolla ei saavuteta tavoiteltuja glukoosiarvoja, suositellaan selvittämään, onko potilaalla valtimotaudin ilmentymiä, sydämen vajaatoimintaa tai kroonista munuaissairautta (5,6). Uusimmassa ADA:n ja EASD:n hoitosuosituksen päivityksessä (6) on himmennetty hoitovalinnan glukoosikeskeisyyttä, ja jos potilaalla on em. ongelmia, hoitoa suositellaan tehostettavan ennusteeseen vaikuttavalla lääkeaineella riippumatta HbA_1c-tasosta (liite 1, www.laakarilehti.fi > Sisällysluettelot > SLL 35/2020).

Tyypin 2 diabetesta sairastavalle potilaalle tulisi siten aloittaa metformiinilääkityksen lisäksi SGLT2:n estäjä tai GLP-1-analogi, jos hänellä on todettu jokin valtimotauti tai sen vahva indikaattori, kuten merkittävä isojen valtimojen ahtauma, vasemman kammion hypertrofia ja yli 54 vuoden ikä, albuminuria tai heikentynyt munuaisfunktio.

Sydämen vajaatoimintaa tai diabeteksen munuaistautia sairastavalle suositellaan metformiinin jälkeen SGLT2:n estäjää kunkin valmisteen suositeltujen munuaistoimintarajojen puitteissa. Jos SGLT2:n estäjä ei sovi, suositellaan GLP-1-analogia, jota voi käyttää vaikeammankin munuaisten vajaatoiminnan asteella kunkin valmisteen suositeltujen munuaistoimintarajojen puitteissa.

SGLT2:n estäjä tai GLP-1-analogi ovat hyviä valintoja metformiinin jälkeen myös, jos on tarve pitää hypoglykemiariski vähäisenä, ja vaikka potilaalla ei ole todettu sydän- ja verisuonitautia, sydämen vajaatoimintaa tai diabetekseen liittyvää kroonista munuaissairautta. Tasavertaisia vaihtoehtoja tosin ovat tällöin edelleen DPP-4:n estäjät ja "glitatsonit" eli insuliiniherkistäjät.

Suomessa insuliiniherkistäjistä on markkinoilla pioglitatsoni. Aiemmin mainitut turvallisuushuolet alkoivat rosiglitatsonista, jonka vaikutusmekanismi on sama. Tuore meta-analyysi kuitenkin osoitti, että pioglitatsonin käyttäjillä on merkitsevästi (20 %) vähäisempi MACE-vaara kuin vertailuryhmällä. Hyöty rajoittui niihin, joilla oli tiedossa oleva valtimotauti (21). MACE:n osatekijöistä vähenivät ei-fataalit sydäninfarktit ja aivohaverit, mutta vaikutusta sydän- ja verisuonitautikuolleisuuteen ei todettu. Sairaalahoitoa vaativa sydämen vajaatoiminta lisääntyi odotetusti (21).

Koska pioglitatsoni ja kohta myös gliptiinit ovat patenttisuojansa menettäneet, edullinen hinta pitänee ne lääketyökalupakissa vastedeskin. Hypoglykemioille altistavia ja painoa nostavia sulfonyyliureoita käytetään nykyisin vähän, mutta niillä on edelleen paikkansa erityistilanteissa. Tuoreessa CAROLINA-tutkimuksessa vertailtiin sulfonyyliurea glimepiridiä ja DPP-4:n estäjä linagliptiinia suuren riskin potilailla, eikä valtimotautien ennustevaikutuksessa todettu eroa (22). Tämän tutkimuksen perusteella siis myös glimepiridin ennustevaikutus valtimotauteihin näyttää neutraalilta.

Lihavalle diabeetikolle konsensuslausuma suosittaa metformiinin lisäksi GLP-1-analogia tai SGLT2:n estäjää. Suomalainen lääkekorvauskäytäntö tosin edellyttää tyypin 2 diabeteksen hoidossa kahden diabetesvalmisteen käyttöä, vähintään painoindeksiä 30 kg/m² ja epätyydyttävää glukoositasapainoa, ennen kuin GLP-1-analogihoidolle voidaan myöntää rajoitettu erityiskorvattavuus. Niinpä potilas maksaa itse koko hoidon, jos hänelle aloitetaan konsensuksen suosittelemissa tilanteissa suoraan GLP-1-analogihoito.

Lihavilla tyypin 2 diabetesta sairastavilla lihavuuskirurgia – tai metabolinen kirurgia – on tärkeä hoitomuoto. Kirurgisen hoidon mahdollisuus tulee pitää mielessä, jos tyypin 2 diabeetikon painoindeksi on yli 35 kg/m², pysyvää laihtumista ei saada aikaan muilla keinoilla, ja myös muut kirurgisen hoidon ehdot täyttyvät. Kirurgista hoitoa voidaan erityistapauksissa harkita vaikeaa diabetesta sairastavilla, kun painoindeksi on 30 kg/m² tai suurempi (5,6). Tuore Lihavuuden Käypä hoito -suositus on linjannut kirurgisen hoidon aiheet samoin (3).

Merkittävä suositusmuutos on myös se, että jos hyperglykemia on hoidon aloitustilanteessa vaikea, eli HbA_1c on yli 16,5 mmol/mol (1,5 %) henkilön HbA_1c-tavoitetason, suositellaan hoidon aloitusta suoraan kahdella eri valmisteella. Taustalla on se, että yhdellä valmisteella harvoin saadaan pienennetyksi HbA_1c- arvoa riittävästi, ja toisaalta se, että hoitotasapaino näyttää pysyvän yhdistelmähoidolla paremmin tavoitetasolla kuin yhdellä valmisteella ja hoidon vähittäisen tehostamisen strategialla, joka on tähän asti ollut vallitseva käytäntö (23).

Jos hyperglykemian hoitoon tarvitaan merkittävää tehostusta oraalisen lääkehoidon rinnalle, suositaan injektioina annettavista hoidoista perusinsuliinin sijasta GLP-1-analogia. Tämä edellyttää, että insuliininpuutos tai oireinen hyperglykemia on poissuljettu. Meta-analyyseissä GLP-1-analogi on ollut tällaisissa tilanteissa vähintään yhtä hyvä hyperglykemian hallinnassa, mutta hypoglykemian riski ja painonnousu ovat huomattavasti vähäisempiä kuin perusinsuliinia käytettäessä (24).

Lopuksi

Kansainvälinen ADA-EASD-konsensuslausuma antaa vahvaan näyttöön pohjautuvia eväitä tyypin 2 diabeteksen hoidon järjestämiseen ja hoidon valintaan. Keskeistä on hoidon yksilöllisyys, hoidosta ja hoitotavoitteista sopiminen yhdessä potilaan kanssa sekä hoidon tulosten suunniteltu seuranta.

Hyperglykemian hoidon intensiteetissä on huomioitava potilaan kokonaistilanne, lihavuus, hypoglykemiaherkkyys, sydän- ja verisuonitaudin sekä kroonisen munuaistaudin ja muiden sairauksien vaikutus ja elinajan odote. Ennustetutkimusten takia SGLT2:n estäjät ovat nousseet toisen linjan lääkkeiksi gliptiinien rinnalle ja joissakin potilasryhmissä selvästi ohi. Niiden ohella keskiössä ovat GLP-1-analogit. Hinnan, pistoshoidon ja korvauskäytännön vuoksi ne eivät valitettavasti kuitenkaan kovin helposti ole seuraava valinta metformiinin jälkeen.

Hyperglykemian hoito on yhä tärkeää, mutta nyt on vahvaan näyttöön pohjautuvaa tietoa merkittävimpien elinmuutosten, sydän- ja verisuonitautien sekä kroonisen munuaistaudin vähenemisestä. Lisäksi SGLT2:n estäjien ja GLP-1-analogien käyttöaiheet ovat laajenemassa uusille alueille.