1. Lääkärilehti
  2. Tieteessä
  3. Tyypin 2 diabeteksen nykyhoito
Katsaus­artikkeli 35/2020 vsk 75 s. 1680 - 1685

Tyypin 2 diabeteksen nykyhoito

• Uusissa tutkimuksissa on osoitettu, että SGLT2:n estäjillä ja GLP-1-analogeilla on tyypin 2 diabeteksen ennustetta parantavia sydän- ja munuaisvaikutuksia. Ne eivät riipu veren glukoosipitoisuuden pienenemisestä.

• Metformiini on yhä hoidon ensisijainen aloituslääke. Jos potilaalla on valtimotauti, sydämen vajaatoiminta tai diabeteksen aiheuttama munuaissairaus, hoitoon on herkästi syytä liittää SGLT2:n estäjä tai GLP-1-analogi.

• Kun hyperglykemian hoito vaatii huomattavaa tehostusta pistoshoitoisella valmisteella, GLP-1-analogit ovat ensisijainen valinta, jos insuliininpuutosta ei ole todettu.

Tyypin 2 diabeteksessa on meneillään hoitoparadigman muutos. Taudin toteaminen perustuu yhä poissulkudiagnoosiin, kun veren glukoosipitoisuus on suurentunut: jos kyseessä ei ole tyypin 1 diabetes, MODY, LADA tai sekundaarinen diabetes, jäljelle jää tyypin 2 diabetes.

Tauti on ilmiasultaan varsin heterogeeninen. Se liittyy valtaosin insuliiniresistenssiin ja metaboliseen oireyhtymään. Suurta huomiota on kuitenkin herättänyt ruotsalais-suomalaisen tutkijaryhmän esittämä luokitteluperusteen muutos. Ryhmän tutkimus perustui väestöpohjaiseen diabetesaineistoon, joka luokiteltiin taudin kliinisen kulun, todetun autoimmuniteetin, insuliinin erityksen ja resistenssin häiriön sekä erilaisen geneettisen taustan perusteella (11 Ahlqvist E, Storm P, Käräjämäki A ym. Novel subgroups of adult-onset diabetes and their association with outcomes: a data-driven cluster analysis of six variables. Lancet Diabetes Endocrinol 2018;6:361–9. doi: 10.1016/S2213-8587(18)30051-2. Epub 2018 Mar 5.).

Metformiini on säilyttänyt asemansa ensisijaisena lääkkeenä.

Tässä luokittelussa tyypin 2 diabeteksen keskeiset neljä alamuotoa ovat ei-autoimmuuniperäinen insuliininpuutosdiabetes (severe insulin-deficient diabetes, SIDD), insuliiniresistenssidiabetes (severe insulin-resistant diabetes, SIRD) sekä lihavuuteen (mild obesity-related diabetes, MOD) ja ikääntymiseen (mild age-related diabetes, MARD) liittyvä diabetes. Tutkimuksen mukaan erityisesti insuliiniresistenssidiabetekseen (SIRD) liittyy suuri sydän- ja verisuonitaudin sekä kroonisen munuaistaudin riski. Tulevaisuudessa tämä luokittelu auttanee optimaalisen hoidon valinnassa.

Selvää on, että insuliininpuutosdiabeteksen hoito on insuliinikorvaushoito. Tähän asti tyypin 2 diabetesta on pidetty vääjäämättömästi etenevänä sairautena. Äskettäin julkaistu brittiläinen tutkimus kuitenkin osoitti, että tyypin 2 diabetes -diagnoosin jälkeen kuuden vuoden aikana toteutetulla tehokkaalla painonhallinnalla voidaan saavuttaa diabeteksen remissio, eli normaali HbA1c, ilman lääkehoitoa (22 Taylor R, Al-Mrabeh A, Sattar N. Understanding the mechanisms of reversal of type 2 diabetes. Lancet Diabetes Endocrinol 2019;7:726–36. doi: 10.1016/S2213-8587(19)30076-2). Samankaltaisia tuloksia on saavutettu jo aiemmin lihavuuskirurgialla (33 Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin, Suomen Lihavuustutkijat ry:n ja Suomen Lastenlääkäriyhdistys ry:n asettama työryhmä. Lihavuus (Lapset, nuoret ja aikuiset). Käypä hoito -suositus. Helsinki: Suomalainen Lääkäriseura Duodecim, 2020. www.kaypahoito.fi).

Tyypin 2 diabetekseen liittyy vakavien elinkomplikaatioiden lisääntynyt riski. Nykyään elinkomplikaatioihin voidaan vaikuttaa hyperglykemian sekä sydän- ja verisuonitautien vaaratekijöiden hyvällä hoidolla.

Vakuuttavin näyttö useisiin tekijöihin kohdistuvan hoidon vaikuttavuudesta tulee suhteellisen pienestä mutta hyvin toteutetusta Steno 2 -tutkimuksesta. Siinä satunnaistettiin intensiiviseen, moniin tekijöihin kohdistuvaan interventioon ja vertailuryhmään 160 henkilöä, jotka sairastivat tyypin 2 diabetesta ja joilta oli diagnosoitu mikroalbuminuria (suuren riskin merkkinä) (44 Gæde P, Oellgaard J, Carstensen B ym. Years of life gained by multifactorial intervention in patients with type 2 diabetes mellitus and microalbuminuria: 21 years follow-up on the Steno-2 randomised trial. Diabetologia 2016;59:2298–307.). Interventio jatkui lähes kuusi vuotta, ja kumpikin ryhmä oli seurannassa 21 vuotta. Tehostetun hoidon (vastaa periaatteessa Käypä hoito -linjauksia) ryhmän kokonaiskuolleisuus sekä sydän- ja verisuonitautikuolleisuus pienenivät merkitsevästi. Intensiivisen hoidon ryhmässä diabeteksen lisäsairauksia kehittyi huomattavasti harvemmille kuin vertailuryhmässä.

Keskeinen osa diabeteksen hoitoa on sydän- ja verisuonitautien vaaratekijöiden, eli dyslipidemian, verenpainetaudin ja nikotiiniriippuvuuden, hoito. Erityisesti hyperglykemian lääkehoidosta julkaistaan uusia tutkimuksia hengästyttävää vauhtia.

Niiden innoittamana kaksi arvovaltaista diabetesyhdistystä, yhdysvaltalainen ADA (American Diabetes Association) ja eurooppalainen EASD (European Association for the Study of Diabetes) julkaisivat uusitun konsensusraportin tyypin 2 diabeteksen hoidosta v. 2018 ja sen nopean päivityksen jo vuoden kuluttua (55 Davies MJ, D’Alessio DA, Fradkin J ym. Management of hyper­glycaemia in type 2 diabetes, 2018. A consensus report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetologia 2018;61:2461–98.,66 Buse JB, Wexler DJ, Tsapas A ym. 2019 Update to: Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes, 2018. A Consensus Report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care. 2020;43:487–93. doi: 10.2337/dci19-0066. Epub 2019 Dec). Lisäksi EASD ja ESC (Euroopan Kardiologiyhdistys) antoivat yhteisen suosituksen aiheesta syksyllä 2019 (77 Cosentino F, Grant PJ, Aboyans V ym. ESC Scientific Document Group. 2019 ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD. Eur Heart J 2020;41:255–323. doi: 10.1093/eurheartj/ehz486.). Tässä katsauksessa käymme läpi hyperglykemian hoitovalinnan keskeisiä suuntaviivoja em. konsensussuosituksen pohjalta.

Hyperglykemian hoito

Vallitseva paradigma tyypin 2 hoidossa on pelkistettynä pyrkimys mahdollisimman matalaan yksilöllisesti määriteltyyn HbA1c-tasoon. Metformiinihoito aloitetaan jo diagnoosivaiheessa, jos sille ei ole vasta-aiheita. Hoitoa tehostetaan tarvittaessa muilla myyntiluvallisilla valmisteilla ja oireellisessa hyperglykemiassa insuliinilla.

Käytännössä hoitoa on tehostettu dipeptidyylipeptidaasi 4:n (DPP-4) estäjillä eli gliptiineillä. Ne ovat helppokäyttöisiä ja hyvin siedettyjä, eikä niihin liity merkittäviä turvallisuushuolia (88 Niskanen L, Hahl J, Haukka J ym. Type 2 diabetes and treatment intensification in primary care in Finland. Acta Diabetol 2018;55:1171–9.). Tyypin 2 diabeteksen Käypä hoito -suosituksessa on alusta lähtien – ensimmäisenä maailmassa – huomioitu lääkityksen räätälöinnissä erilaiset kliiniset tilanteet. Lääkevalinnan tueksi on laadittu erilliset vuokaaviot esimerkiksi vastikään diagnosoitua ja pitkään jatkunutta diabetesta sairastavaa, munuaisten vajaatoimintaa sairastavaa, kuljetusammatissa työskentelevää (hypoglykemiaherkkyys) ja lihavaa diabetespotilasta varten (99 Tyypin 2 Diabetes. Käypä hoito -suositus. Duodecim 2007;123:1490–520. www.kaypahoito.fi).

Mitä uutta konsensusraportissa sitten on? Kyseessä on tyypin 2 diabeteksen nykyhoitoa koskeva laaja katsaus elintapahoidosta aina metaboliseen kirurgiaan ja lääkehoitoon. Keskeistä on yksilöllinen ja strukturoitu elintapahoito, joka pohjautuu ravitsemushoitoon (ravinnon määrä ja laatu), fyysiseen aktiviteettiin, lihavuuden hoitoon, tupakasta vieroittamiseen ja psykologiseen tukeen. Niillä kaikilla on perustavanlaatuinen merkitys. Jokaiselle diabetesta sairastavalle tulisi tarjota mahdollisuutta osallistua tehokkaaseen ohjaukseen, jotta potilas saisi tiedolliset ja taidolliset valmiudet hyvään omahoitoon.

Ohjauksen rakenteesta on selkeät suuntaviivat. Ohjaus perustuu joko yksilölliseen tai ryhmäohjaukseen, ja sen tulisi kestää ainakin 10 tuntia. Pelkästään nettipohjaisten ohjausten vaikuttavuutta ei ole toistaiseksi osoitettu. Hyvään hoitoon kuuluu hoitotavoitteiden sopiminen yhdessä potilaan kanssa, yksilöllisen hoitosuunnitelman laatiminen ja hoitotulosten säännöllinen seuranta.

Viranomaisten vaatimukset johtivat läpimurtoihin

Konsensussuosituksen keskeisenä taustavoimana ovat sydän- ja verisuonitautia sairastavien tyypin 2 diabeetikoiden uudet ennustetutkimukset. Valtimosairaudet ovat taudin merkittävin elinmuutos ja diabeetikoiden eliniän ennustetta lyhentävä tekijä. Arvion mukaan jopa 70–80 % diabeetikoista menehtyy jonkin sydän- ja verisuonitautitapahtuman takia. Niistä noin puolet on sepelvaltimotautikohtauksia.

SGLT2:n estäjät ovat nousseet toisen linjan lääkkeiksi gliptiinien ohi.

Dyslipidemian ja verenpainetaudin lisäksi sydän- ja verisuonisairauksille altistavat erityisesti insuliiniresistenssi ja hyperglykemia, ja niihin vaikuttamalla on ajateltu voitavan estää sydän- ja verisuonitauteja. Tällaiset vaikutukset eivät yleensä ilmene lyhytkestoisissa myyntilupatutkimuksissa.

Erityisesti insuliiniherkistäjä rosiglitatsoniin liittyneet turvallisuushuolet johtivat siihen, että diabeteslääkkeiden sydän- ja valtimosairausturvallisuudelle asetettiin tiukat viranomaisvaatimukset vuonna 2008 (1010 Niskanen L. Diabeteslääkkeet ja sydän- ja verisuonitautien ennuste – pitkä ja mutkainen tie. Duodecim 2017;133:1391–6.). Myyntiluvan jälkeisillä turvallisuustutkimuksilla (cardiovascular outcomes trials, CVOT-tutkimukset) pitää osoittaa, että lääkkeellä ei ole suuren riskin potilaille haitallisia vaikutuksia tavanomaiseen hoitoon verrattuna, eli käytännössä se, ettei lääke ole vertailu- tai lumelääkettä huonompi.

Päätetapahtumana on MACE (Major Adverse Cardiovascular Event), eli yhdistelmä sydän- ja verisuonitautikuolemasta, ei-tappavasta sydäninfarktista tai aivohaverista. Asetelman vuoksi tutkimusten odotusarvo on samankaltaisuus ("noninferiority"), eli käytännössä se, ettei lääke ole muita huonompi. Ensimmäisinä valmistuivat DPP-4:n estäjien CVOT-tutkimukset, jotka yhteneväisesti osoittivat sydänturvallisuuden (1010 Niskanen L. Diabeteslääkkeet ja sydän- ja verisuonitautien ennuste – pitkä ja mutkainen tie. Duodecim 2017;133:1391–6.).

Positiiviset ennustevaikutukset

Natriumin- ja glukoosinkuljettajaproteiini 2:n (SGLT2) estäjät vaikuttavat munuaistiehyessä estämällä glukoosin ja natriumin yhteiskuljettajaproteiinin toimintaa, jolloin virtsaan erittyy glukoosin ja natriumin lisäksi myös vettä (1111 Heerspink HJL, Kosiborod M, Inzucchi SE, Cherney DZI. Renoprotective effects of sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors. Kidney Int 2018;94:26–39. doi: 10.1016/j.kint.2017.12.027.). Syyskuussa 2015 julkaistussa EMPA-REG OUTCOME -tutkimuksessa osoitettiin, että SGLT2:n estäjä empagliflotsiini vähensi MACE-päätetapahtumia sydän- ja verisuonitautia sairastavilla diabeetikoilla 14 % kolmen vuoden seurannassa. Löydös oli tilastollisesti merkitsevä. Huomionarvoista on, että yksistään sydän- ja verisuonitautikuoleman riski pieneni peräti 38 % (1212 Zinman B, Wanner C, Lachin JM ym. Empagliflozin, cardiovascular outcomes and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med 2015;373:2117–28.). Yksittäisistä toissijaisista päätetapahtumista erittäin merkitsevästi vähenivät kokonaiskuolleisuus (32 %) ja sairaalahoitoa vaativa sydämen vajaatoiminta (35 %).

Sittemmin tulokset vahvistuivat kanagliflotsiinilla tehdyssä CANVAS-tutkimuksessa, jossa noin 35 %:lla diabeetikoista oli pelkästään sydän- ja verisuonisairauksien riskitekijöitä (1313 Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW ym. Canagliflozin and cardiovascular and renal events in type 2 diabetes. N Engl J Med 2017;377:644–5.). Vielä enemmän diabeetikkoja, joilla oli pelkästään riskitekijöitä (59 %), oli dapagliflotsiinilla tehdyssä DECLARE-TIMI-58 tutkimuksessa (1414 Wiviott SD, Raz I, Bonaca MP ym. DECLARE–TIMI 58 Investigators. Dapagliflozin and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med 2019;380:347–57.). Siinä sydämen vajaatoiminnan ja sydänkuoleman ilmaantuminen (toinen ensisijainen päätetapahtuma) väheni merkitsevästi dapagliflotsiiniryhmässä.

Kaikissa näissä tutkimuksissa ryhmien sydän- ja verisuonitautikuolleisuuden erot ilmaantuivat varsin nopeasti. Hyperglykemian pieni ero ei selitä tulosta, joten SGLT2:n estäjien muut ominaisuudet korostuvat. Niitä voivat olla muun muassa pieni hypoglykemiariski, painon ja verenpaineen lasku, natriumretention helpottaminen ja verisuonien laajeneminen. Tyypin 2 diabeteksen hoidossa SGLT2:n estäjät vähentävät sydäntapahtumia, kuolleisuutta ja sairaalahoitoja sydämen vajaatoiminnan vuoksi sekä suojaavat munuaistoimintaa (1010 Niskanen L. Diabeteslääkkeet ja sydän- ja verisuonitautien ennuste – pitkä ja mutkainen tie. Duodecim 2017;133:1391–6.,1111 Heerspink HJL, Kosiborod M, Inzucchi SE, Cherney DZI. Renoprotective effects of sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors. Kidney Int 2018;94:26–39. doi: 10.1016/j.kint.2017.12.027.,1212 Zinman B, Wanner C, Lachin JM ym. Empagliflozin, cardiovascular outcomes and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med 2015;373:2117–28.,1313 Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW ym. Canagliflozin and cardiovascular and renal events in type 2 diabetes. N Engl J Med 2017;377:644–5.,1414 Wiviott SD, Raz I, Bonaca MP ym. DECLARE–TIMI 58 Investigators. Dapagliflozin and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med 2019;380:347–57.,1515 Welniker TA, Wiviott SD, Raz I ym. Comparison of the effects of glucagon-like peptide receptor agonists and sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors for prevention of major adverse cardiovascular and renal outcomes in type 2 diabetes mellitus. Circulation 2019;139:2022–31.).

DAPA-HF-tutkimuksessa on hiljattain osoitettu dapagliflotsiinin ennustevaikutus sydämen vajaatoimintaa sairastavilla sekä ei-diabeetikoilla että diabeetikoilla (1616 McMurray JJV, Solomon SD, Inzucchi SE ym. DAPA-HF Trial Committees and Investigators. Dapagliflozin in patients with heart failure and reduced ejection fraction. N Engl J Med. 21 November 2019 [Epub ahead of print]. DOI: 10.1056/NEJMoa1911303). Munuaispäätetapahtumatutkimus CREDENCE keskeytettiin suotuisten vaikutusten takia 2,6 vuoden kuluttua. Kohderyhmänä olivat tyypin 2 diabetesta sairastavat, joilla oli lisääntynyt albuminuria ja glomerulusten laskennallinen suodatusnopeus (EGFR) oli 30–90 ml/min/1,73 m2, eli osalla alle nykyisten käyttöaiheiden. Munuaissuojavaikutus oli selvä: ensisijainen päätetapahtuma väheni noin 30 %, ja myös sydän- ja verisuonitautitapahtumat vähenivät merkitsevästi (1717 Perkovic V, Jardine MJ, Neal B ym. CREDENCE Trial Investigators. Canagliflozin and renal outcomes in type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2019;380:2295–306.).

GLP-1-analogit (glukagonin kaltainen peptidi 1) stimuloivat haiman beetasolujen insuliinineritystä ja vähentävät alfasolujen glukagonineritystä suoraan GLP-1-reseptoria stimuloimalla (inkretiinimimeetit). Markkinoilla olevat valmisteet ovat ihonalaiskudokseen pistettäviä (huhtikuu 2020). LEADER-tutkimuksessa GLP-1-analogi liraglutidi vähensi ensisijaista sydän- ja verisuonitautitapahtumaa 13 %, sydän- ja verisuonitautikuoleman riskiä 22 % ja kokonaiskuolleisuutta 15 % (1818 Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K ym. Liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med 2016;375:311–22.).

Positiivinen ennustevaikutus valtimotautia sairastavilla on myöhemmin osoitettu semaglutidilla, albiglutidilla (ei markkinoilla), dulaglutidilla sekä mahdollisesti pitkävaikutteisella eksenatidilla, mutta ei liksisenatidilla (55 Davies MJ, D’Alessio DA, Fradkin J ym. Management of hyper­glycaemia in type 2 diabetes, 2018. A consensus report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetologia 2018;61:2461–98.,66 Buse JB, Wexler DJ, Tsapas A ym. 2019 Update to: Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes, 2018. A Consensus Report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care. 2020;43:487–93. doi: 10.2337/dci19-0066. Epub 2019 Dec,1919 Gerstein HC, Colhoun HM, Dagenais GR ym. REWIND Investigators. Dulaglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes (REWIND): a double-blind, randomised placebo-controlled trial. Lancet 2019;394:121–30.). Dulaglutidin ennustetutkimus REWIND (1919 Gerstein HC, Colhoun HM, Dagenais GR ym. REWIND Investigators. Dulaglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes (REWIND): a double-blind, randomised placebo-controlled trial. Lancet 2019;394:121–30.) oli sikäli laajennus aiempiin, että siinä sydän- ja verisuonitaudin kriteeri oli aiempia väljempi. Siksi konsensuksen uusimmassa päivityksessä rinnastetaan valtimotaudin kliiniset indikaattorit hoitovalinnassa aiemmin todettuun sydäninfarktiin tai aivoverenkierron häiriöön.

Metformiini yhä ensisijaislääke

Metformiini on konsensusraportissa ja sen päivityksessä säilyttänyt asemansa ensisijaisena lääkkeenä. Syksyllä 2019 julkaistussa ESC:n ja EASD:n hoitosuosituksessa metformiinia ei tosin enää pidetä valtimotautipotilaan ensisijaislääkkeenä, vaan valtimotautipotilaille suositellaan SGLT2:n estäjää tai GLP-1-analogia (77 Cosentino F, Grant PJ, Aboyans V ym. ESC Scientific Document Group. 2019 ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD. Eur Heart J 2020;41:255–323. doi: 10.1093/eurheartj/ehz486.).

Metformiinin merkitystä sydän- ja verisuonitautiennusteen parantamisessa pidetään epäselvänä. Hiljan ilmestynyt meta-analyysi tosin osoittaa, että metformiini vähentää sekä kokonaiskuolleisuutta että sydän- ja verisuonitautikuolleisuutta ja valtimotapahtumia diabetesta sairastavilla valtimotautipotilailla (2020 Han Y, Xie H, Liu Y, Gao P, Yang X, Shen Z. Effect of metformin on all-cause and cardiovascular mortality in patients with coronary artery diseases: a systematic review and an updated meta-analysis. Cardiovasc Diabetol 2019;18:96. doi:10.1186/s12933-019-0900-7). Tuoreissakin ennustetutkimuksissa hoito kuitenkin yhä pohjautuu pitkälti metformiiniin. Sen asemaa ensisijaislääkkeenä puoltaa mm. yli 60 vuoden käyttökokemus, edullinen hinta, neutraali painovaikutus ja hypoglykemiavaikutuksen puuttuminen sekä se tosiasia, että uusilla lääkkeillä tehtyjen ennustetutkimusten potilaat edustavat vain pientä osaa hoidettavien kirjosta.

Mitä metformiinin jälkeen?

SGLT2:n estäjien ja GLP-1-analogien käyttöaiheet ovat laajenemassa uusille alueille.

Jos tehostetulla elintapa- ja metformiinihoidolla ei saavuteta tavoiteltuja glukoosiarvoja, suositellaan selvittämään, onko potilaalla valtimotaudin ilmentymiä, sydämen vajaatoimintaa tai kroonista munuaissairautta (55 Davies MJ, D’Alessio DA, Fradkin J ym. Management of hyper­glycaemia in type 2 diabetes, 2018. A consensus report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetologia 2018;61:2461–98.,66 Buse JB, Wexler DJ, Tsapas A ym. 2019 Update to: Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes, 2018. A Consensus Report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care. 2020;43:487–93. doi: 10.2337/dci19-0066. Epub 2019 Dec). Uusimmassa ADA:n ja EASD:n hoitosuosituksen päivityksessä (66 Buse JB, Wexler DJ, Tsapas A ym. 2019 Update to: Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes, 2018. A Consensus Report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care. 2020;43:487–93. doi: 10.2337/dci19-0066. Epub 2019 Dec) on himmennetty hoitovalinnan glukoosikeskeisyyttä, ja jos potilaalla on em. ongelmia, hoitoa suositellaan tehostettavan ennusteeseen vaikuttavalla lääkeaineella riippumatta HbA1c-tasosta (liite 1, www.laakarilehti.fi > Sisällysluettelot > SLL 35/2020).

Tyypin 2 diabetesta sairastavalle potilaalle tulisi siten aloittaa metformiinilääkityksen lisäksi SGLT2:n estäjä tai GLP-1-analogi, jos hänellä on todettu jokin valtimotauti tai sen vahva indikaattori, kuten merkittävä isojen valtimojen ahtauma, vasemman kammion hypertrofia ja yli 54 vuoden ikä, albuminuria tai heikentynyt munuaisfunktio.

Sydämen vajaatoimintaa tai diabeteksen munuaistautia sairastavalle suositellaan metformiinin jälkeen SGLT2:n estäjää kunkin valmisteen suositeltujen munuaistoimintarajojen puitteissa. Jos SGLT2:n estäjä ei sovi, suositellaan GLP-1-analogia, jota voi käyttää vaikeammankin munuaisten vajaatoiminnan asteella kunkin valmisteen suositeltujen munuaistoimintarajojen puitteissa.

Lue myös

SGLT2:n estäjä tai GLP-1-analogi ovat hyviä valintoja metformiinin jälkeen myös, jos on tarve pitää hypoglykemiariski vähäisenä, ja vaikka potilaalla ei ole todettu sydän- ja verisuonitautia, sydämen vajaatoimintaa tai diabetekseen liittyvää kroonista munuaissairautta. Tasavertaisia vaihtoehtoja tosin ovat tällöin edelleen DPP-4:n estäjät ja "glitatsonit" eli insuliiniherkistäjät.

Suomessa insuliiniherkistäjistä on markkinoilla pioglitatsoni. Aiemmin mainitut turvallisuushuolet alkoivat rosiglitatsonista, jonka vaikutusmekanismi on sama. Tuore meta-analyysi kuitenkin osoitti, että pioglitatsonin käyttäjillä on merkitsevästi (20 %) vähäisempi MACE-vaara kuin vertailuryhmällä. Hyöty rajoittui niihin, joilla oli tiedossa oleva valtimotauti (2121 Yue Zhou, Yajing Huang, Xiaoyun Ji, Xiang Wang, Liyan Shen, Yangang Wang, Pioglitazone for the primary and secondary prevention of cardiovascular and renal outcomes in patients with or at high risk of type 2 diabetes mellitus: A Meta-Analysis. J Clin Endocrinol Metabol 2020;105,1670–81. https://doi.org/10.1210/clinem/dgz252). MACE:n osatekijöistä vähenivät ei-fataalit sydäninfarktit ja aivohaverit, mutta vaikutusta sydän- ja verisuonitautikuolleisuuteen ei todettu. Sairaalahoitoa vaativa sydämen vajaatoiminta lisääntyi odotetusti (2121 Yue Zhou, Yajing Huang, Xiaoyun Ji, Xiang Wang, Liyan Shen, Yangang Wang, Pioglitazone for the primary and secondary prevention of cardiovascular and renal outcomes in patients with or at high risk of type 2 diabetes mellitus: A Meta-Analysis. J Clin Endocrinol Metabol 2020;105,1670–81. https://doi.org/10.1210/clinem/dgz252).

Koska pioglitatsoni ja kohta myös gliptiinit ovat patenttisuojansa menettäneet, edullinen hinta pitänee ne lääketyökalupakissa vastedeskin. Hypoglykemioille altistavia ja painoa nostavia sulfonyyliureoita käytetään nykyisin vähän, mutta niillä on edelleen paikkansa erityistilanteissa. Tuoreessa CAROLINA-tutkimuksessa vertailtiin sulfonyyliurea glimepiridiä ja DPP-4:n estäjä linagliptiinia suuren riskin potilailla, eikä valtimotautien ennustevaikutuksessa todettu eroa (2222 Rosenstock J, Kahn S, Johansen OE ym. CAROLINA Investigators. Effect of linagliptin vs glimepiride on major adverse cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes: the CAROLINA randomized clinical trial. JAMA 2019;322:1155–66. DOI: 10.1001/jama.2019.13772). Tämän tutkimuksen perusteella siis myös glimepiridin ennustevaikutus valtimotauteihin näyttää neutraalilta.

Lihavalle diabeetikolle konsensuslausuma suosittaa metformiinin lisäksi GLP-1-analogia tai SGLT2:n estäjää. Suomalainen lääkekorvauskäytäntö tosin edellyttää tyypin 2 diabeteksen hoidossa kahden diabetesvalmisteen käyttöä, vähintään painoindeksiä 30 kg/m2 ja epätyydyttävää glukoositasapainoa, ennen kuin GLP-1-analogihoidolle voidaan myöntää rajoitettu erityiskorvattavuus. Niinpä potilas maksaa itse koko hoidon, jos hänelle aloitetaan konsensuksen suosittelemissa tilanteissa suoraan GLP-1-analogihoito.

Lihavilla tyypin 2 diabetesta sairastavilla lihavuuskirurgia – tai metabolinen kirurgia – on tärkeä hoitomuoto. Kirurgisen hoidon mahdollisuus tulee pitää mielessä, jos tyypin 2 diabeetikon painoindeksi on yli 35 kg/m2, pysyvää laihtumista ei saada aikaan muilla keinoilla, ja myös muut kirurgisen hoidon ehdot täyttyvät. Kirurgista hoitoa voidaan erityistapauksissa harkita vaikeaa diabetesta sairastavilla, kun painoindeksi on 30 kg/m2 tai suurempi (55 Davies MJ, D’Alessio DA, Fradkin J ym. Management of hyper­glycaemia in type 2 diabetes, 2018. A consensus report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetologia 2018;61:2461–98.,66 Buse JB, Wexler DJ, Tsapas A ym. 2019 Update to: Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes, 2018. A Consensus Report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care. 2020;43:487–93. doi: 10.2337/dci19-0066. Epub 2019 Dec). Tuore Lihavuuden Käypä hoito -suositus on linjannut kirurgisen hoidon aiheet samoin (33 Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin, Suomen Lihavuustutkijat ry:n ja Suomen Lastenlääkäriyhdistys ry:n asettama työryhmä. Lihavuus (Lapset, nuoret ja aikuiset). Käypä hoito -suositus. Helsinki: Suomalainen Lääkäriseura Duodecim, 2020. www.kaypahoito.fi).

Merkittävä suositusmuutos on myös se, että jos hyperglykemia on hoidon aloitustilanteessa vaikea, eli HbA1c on yli 16,5 mmol/mol (1,5 %) henkilön HbA1c-tavoitetason, suositellaan hoidon aloitusta suoraan kahdella eri valmisteella. Taustalla on se, että yhdellä valmisteella harvoin saadaan pienennetyksi HbA1c- arvoa riittävästi, ja toisaalta se, että hoitotasapaino näyttää pysyvän yhdistelmähoidolla paremmin tavoitetasolla kuin yhdellä valmisteella ja hoidon vähittäisen tehostamisen strategialla, joka on tähän asti ollut vallitseva käytäntö (2323 Matthews DR, Paldánius PM, Proot P, Chiang Y, Stumvoll M, ­Del Prato S; VERIFY study group. Glycaemic durability of an early combination therapy with vildagliptin and metformin versus sequential metformin monotherapy in newly diagnosed type 2 diabetes (VERIFY): a 5-year, multicentre, randomised, double-blind trial. Lancet 2019;394:1519–29. doi: 10.1016/S0140-6736(19)32131-2.).

Jos hyperglykemian hoitoon tarvitaan merkittävää tehostusta oraalisen lääkehoidon rinnalle, suositaan injektioina annettavista hoidoista perusinsuliinin sijasta GLP-1-analogia. Tämä edellyttää, että insuliininpuutos tai oireinen hyperglykemia on poissuljettu. Meta-analyyseissä GLP-1-analogi on ollut tällaisissa tilanteissa vähintään yhtä hyvä hyperglykemian hallinnassa, mutta hypoglykemian riski ja painonnousu ovat huomattavasti vähäisempiä kuin perusinsuliinia käytettäessä (2424 Singh S, Wright EE Jr, Kwan AY ym. Glucagon-like peptide-1 receptor agonists compared with basal insulins for the treatment of type 2 diabetes mellitus: a systematic review and meta-analysis. Diabetes Obes Metab 2017;19:228–38. doi: 10.1111/dom.12805.).

Lopuksi

Kansainvälinen ADA-EASD-konsensuslausuma antaa vahvaan näyttöön pohjautuvia eväitä tyypin 2 diabeteksen hoidon järjestämiseen ja hoidon valintaan. Keskeistä on hoidon yksilöllisyys, hoidosta ja hoitotavoitteista sopiminen yhdessä potilaan kanssa sekä hoidon tulosten suunniteltu seuranta.

Hyperglykemian hoidon intensiteetissä on huomioitava potilaan kokonaistilanne, lihavuus, hypoglykemiaherkkyys, sydän- ja verisuonitaudin sekä kroonisen munuaistaudin ja muiden sairauksien vaikutus ja elinajan odote. Ennustetutkimusten takia SGLT2:n estäjät ovat nousseet toisen linjan lääkkeiksi gliptiinien rinnalle ja joissakin potilasryhmissä selvästi ohi. Niiden ohella keskiössä ovat GLP-1-analogit. Hinnan, pistoshoidon ja korvauskäytännön vuoksi ne eivät valitettavasti kuitenkaan kovin helposti ole seuraava valinta metformiinin jälkeen.

Hyperglykemian hoito on yhä tärkeää, mutta nyt on vahvaan näyttöön pohjautuvaa tietoa merkittävimpien elinmuutosten, sydän- ja verisuonitautien sekä kroonisen munuaistaudin vähenemisestä. Lisäksi SGLT2:n estäjien ja GLP-1-analogien käyttöaiheet ovat laajenemassa uusille alueille.

Kirjoittajat
Leo Niskanen
dosentti, osastonylilääkäri, sisätautien, endokrinologian ja geriatrian erikoislääkäri, diabeteksen ja haavanhoidon erityispätevyys
Päijät-Hämeen keskussairaala, sisätaudit, Lääkäriseura Duodecim
Merja K. Laine
dosentti, yleislääketieteen erikoislääkäri, diabeteksen hoidon erityispätevyys, haavanhoidon erityispätevyys, lääkärikouluttajan erityispätevyys, kliininen opettaja, koulutusylilääkäri
Helsingin yliopisto, yleislääketieteen ja perusterveydenhuollon osasto, HUS, perusterveydenhuollon yksikkö, Folkhälsanin tutkimuskeskus
ORCID 0000-0002-1848-1514
Sidonnaisuudet

Leo Niskanen: Hallituksen jäsenyys (Duodecim), konsultointi (Boehringer Ingelheim, Novo Nordisk, Sanofi-Aventis), työsuhde (HUS, PHHYKY, Sosteri), luentopalkkiot (Novo Nordisk, Sanofi-Aventis, Boehringer Ingelheim, Amgen, Mundipharma), lisenssitulot ja tekijänpalkkiot (Kustannus Oy Duodecim), korvaus koulutusaineiston tuottamisesta (Kustannus Oy Duodecim, Bayer), matka-, majoitus- tai kokouskulut (Ipsen, Amgen, Mundipharma, Sanofi-Aventis).

Merja K. Laine: Konsultointi (Amgen, AstraZeneca, BI, Novo Nordisk Farma Oy, Sanofi, Suomen Diabetesliitto), luentopalkkiot (AstraZeneca, BI, Novo Nordisk Farma Oy, Pfizer, Sanofi, Best Practice), korvaus koulutusaineiston tuottamisesta (Pfizer).

Kirjallisuutta
1
Ahlqvist E, Storm P, Käräjämäki A ym. Novel subgroups of adult-onset diabetes and their association with outcomes: a data-driven cluster analysis of six variables. Lancet Diabetes Endocrinol 2018;6:361–9. doi: 10.1016/S2213-8587(18)30051-2. Epub 2018 Mar 5.
2
Taylor R, Al-Mrabeh A, Sattar N. Understanding the mechanisms of reversal of type 2 diabetes. Lancet Diabetes Endocrinol 2019;7:726–36. doi: 10.1016/S2213-8587(19)30076-2
3
Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin, Suomen Lihavuustutkijat ry:n ja Suomen Lastenlääkäriyhdistys ry:n asettama työryhmä. Lihavuus (Lapset, nuoret ja aikuiset). Käypä hoito -suositus. Helsinki: Suomalainen Lääkäriseura Duodecim, 2020. www.kaypahoito.fi
4
Gæde P, Oellgaard J, Carstensen B ym. Years of life gained by multifactorial intervention in patients with type 2 diabetes mellitus and microalbuminuria: 21 years follow-up on the Steno-2 randomised trial. Diabetologia 2016;59:2298–307.
5
Davies MJ, D’Alessio DA, Fradkin J ym. Management of hyper­glycaemia in type 2 diabetes, 2018. A consensus report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetologia 2018;61:2461–98.
6
Buse JB, Wexler DJ, Tsapas A ym. 2019 Update to: Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes, 2018. A Consensus Report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care. 2020;43:487–93. doi: 10.2337/dci19-0066. Epub 2019 Dec
7
Cosentino F, Grant PJ, Aboyans V ym. ESC Scientific Document Group. 2019 ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD. Eur Heart J 2020;41:255–323. doi: 10.1093/eurheartj/ehz486.
8
Niskanen L, Hahl J, Haukka J ym. Type 2 diabetes and treatment intensification in primary care in Finland. Acta Diabetol 2018;55:1171–9.
9
Tyypin 2 Diabetes. Käypä hoito -suositus. Duodecim 2007;123:1490–520. www.kaypahoito.fi
10
Niskanen L. Diabeteslääkkeet ja sydän- ja verisuonitautien ennuste – pitkä ja mutkainen tie. Duodecim 2017;133:1391–6.
11
Heerspink HJL, Kosiborod M, Inzucchi SE, Cherney DZI. Renoprotective effects of sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors. Kidney Int 2018;94:26–39. doi: 10.1016/j.kint.2017.12.027.
12
Zinman B, Wanner C, Lachin JM ym. Empagliflozin, cardiovascular outcomes and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med 2015;373:2117–28.
13
Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW ym. Canagliflozin and cardiovascular and renal events in type 2 diabetes. N Engl J Med 2017;377:644–5.
14
Wiviott SD, Raz I, Bonaca MP ym. DECLARE–TIMI 58 Investigators. Dapagliflozin and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med 2019;380:347–57.
15
Welniker TA, Wiviott SD, Raz I ym. Comparison of the effects of glucagon-like peptide receptor agonists and sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors for prevention of major adverse cardiovascular and renal outcomes in type 2 diabetes mellitus. Circulation 2019;139:2022–31.
16
McMurray JJV, Solomon SD, Inzucchi SE ym. DAPA-HF Trial Committees and Investigators. Dapagliflozin in patients with heart failure and reduced ejection fraction. N Engl J Med. 21 November 2019 [Epub ahead of print]. DOI: 10.1056/NEJMoa1911303
17
Perkovic V, Jardine MJ, Neal B ym. CREDENCE Trial Investigators. Canagliflozin and renal outcomes in type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2019;380:2295–306.
18
Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K ym. Liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med 2016;375:311–22.
19
Gerstein HC, Colhoun HM, Dagenais GR ym. REWIND Investigators. Dulaglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes (REWIND): a double-blind, randomised placebo-controlled trial. Lancet 2019;394:121–30.
20
Han Y, Xie H, Liu Y, Gao P, Yang X, Shen Z. Effect of metformin on all-cause and cardiovascular mortality in patients with coronary artery diseases: a systematic review and an updated meta-analysis. Cardiovasc Diabetol 2019;18:96. doi:10.1186/s12933-019-0900-7
21
Yue Zhou, Yajing Huang, Xiaoyun Ji, Xiang Wang, Liyan Shen, Yangang Wang, Pioglitazone for the primary and secondary prevention of cardiovascular and renal outcomes in patients with or at high risk of type 2 diabetes mellitus: A Meta-Analysis. J Clin Endocrinol Metabol 2020;105,1670–81. https://doi.org/10.1210/clinem/dgz252
22
Rosenstock J, Kahn S, Johansen OE ym. CAROLINA Investigators. Effect of linagliptin vs glimepiride on major adverse cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes: the CAROLINA randomized clinical trial. JAMA 2019;322:1155–66. DOI: 10.1001/jama.2019.13772
23
Matthews DR, Paldánius PM, Proot P, Chiang Y, Stumvoll M, ­Del Prato S; VERIFY study group. Glycaemic durability of an early combination therapy with vildagliptin and metformin versus sequential metformin monotherapy in newly diagnosed type 2 diabetes (VERIFY): a 5-year, multicentre, randomised, double-blind trial. Lancet 2019;394:1519–29. doi: 10.1016/S0140-6736(19)32131-2.
24
Singh S, Wright EE Jr, Kwan AY ym. Glucagon-like peptide-1 receptor agonists compared with basal insulins for the treatment of type 2 diabetes mellitus: a systematic review and meta-analysis. Diabetes Obes Metab 2017;19:228–38. doi: 10.1111/dom.12805.
English summary

Current treatment of type 2 diabetes

The recent updated guidelines and recommendations of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes on management of hyperglycaemia are reviewed. These focus strongly on lifestyle management and diabetes self-management education and support. For those with obesity, efforts targeting weight loss, including lifestyle modification, medication, and surgical interventions, are recommended. With regard to medication management, treatment of high-risk individuals with a glucagon-like peptide 
1 (GLP-1) receptor agonist or sodium–glucose cotransporter 2 (SGLT2) inhibitor in order to reduce major adverse cardiovascular events (MACE), hospitalization for heart failure (hHF), cardiovascular death, or chronic kidney disease (CKD) progression should be considered independently of baseline HbA1c or individualized HbA1c target; GLP-1 receptor agonists can also be considered in patients with type 2 diabetes without established cardiovascular disease (CVD) but with the presence of specific indicators of high risk; and SGLT2 inhibitors are recommended in patients with type 2 diabetes and heart failure, particularly those with heart failure with reduced ejection fraction, in order to reduce hHF, MACE, and CVD death, as well as in patients with type 
2 diabetes with CKD in order to prevent the progression of CKD, hHF, MACE, and cardiovascular death. 
GLP-1 receptor agonists are generally recommended as the first injectable medication.

Etusivulla juuri nyt

Tieteessä
Siedätyshoito tepsii kananmuna-allergiaan

Ruokasiedätys on toistaiseksi kokeellista hoitoa, jota ei pidä kokeilla omin päin.

Tieteessä
Delta-variantin levitessä sairaalaepidemian vaara on olemassa

Ennen riittävää rokotekattavuutta terveydenhuollossa on oltava varuillaan, arvioi Kanta-Hämeen sairaalaepidemian kokenut Iivo Hetemäki.

Tieteessä
Tekoäly auttoi tutkijoita selvittämään tupakoinnin ja syöpäkuolleisuuden yhteyttä

Tupakoivien syöpäpotilaiden kuolleisuus on suurempi kuin tupakoimattomien.

Liitossa
Tutkimus osoittaa: lääkärit valmiita kieltämään joitain vaihtoehtohoitoja lailla

Enemmistö lääkäreistä olisi valmis kieltämään joitain ns. vaihtoehtohoitoja lailla.

Ajassa
Koronakaranteeni lyhenee 10 vuorokauteen

Muutos koskee myös altistuneita sote-alan työntekijöitä.

Ajassa
THL: Koronarokotukset kaikille 12–15-vuotiaille

Nuorille annettaisiin Biontech-Pfizerin Comirnaty-rokotetta.