• Hannu Järveläinen

Uusi täsmälääkeryhmä näköpiirissä tyypin 2 diabetekseen

_empty_

Kuvituskuva 1

Hannu Järveläinen

LKT, sisätautiopin professori

Turun yliopisto ja Satakunnan keskussairaala

Proteiinityrosiinifosfataasi 1B:n ja sen estäjämolekyylien vaikutus insuliinin ja
leptiinin signalointiin.

     

Tyypin 2 diabeteksen patogeneesissä lihavuuteen liittyvällä insuliiniresistenssillä on tunnetusti keskeinen rooli (11 Kahn SE, Hull RL, Utzschneider KM. Mechanisms linking obesity to insulin resistance and type 2 diabetes. Nature 2006;444:840–6.). Sekä lihavuuden että insuliiniresistenssin kehittymisessä tyrosiinifosfataasi 1B on yksi avainmolekyyleistä. Tämä perustuu sen kykyyn vaimentaa leptiinin ja insuliinin signalointia (Liitekuva 1 pääkirjoituksen sähköisessä versiossa, www.laakarilehti.fi > Sisällysluettelot > 17/2018). Näin ollen tyrosiinifosfataasi 1B:n esto on rationaalinen hoitomuoto lihaville tyypin 2 diabeetikoille (22 Sun J, Qu C, Wang Y ym. PTP1B, a potential target of type 2 diabetes. Mol Biol 2016;5:4.).

Erilaisia tyrosiinifosfataasi 1B:n estäjiä tunnetaan nykyään suuri joukko. Pelkästään luonnosta niitä on löydetty kolmen viime vuoden aikana kymmeniä (33 Zhao BT, Nguyen DH, Le DD, Choi JS, Min BS, Woo MH. Protein tyrosine phosphatase 1B inhibitors from natural sources. Arch Pharm Res 2018;41:130–61.), ja lisäksi akateemiset tutkijat ja lääketeollisuus ovat onnistuneet kehittämään useita synteettisiä tyrosiinifosfataasi 1B:n estäjiä (44 Maheswari N, Karthikeyan C, Trivedi P, Moorthy NS. Recent advances in protein tyrosine phosphatase 1B targeted drug discovery for type II diabetes and obesity. Curr Drug Targets 2018;19:551–75.). Niiden biologinen hyötyosuus on kuitenkin ollut huono, eivätkä ne ole olleet riittävän selektiivisiä. Onkin ehditty epäillä, ettei tyrosiinifosfataasi 1B:n estoon perustuvia lääkkeitä kyetä kehittämään lainkaan.

Tyrosiinifosfataasi 1B:n esto näyttää rationaaliselta hoitomuodolta.

Kesällä 2017 tämä epäily voitiin unohtaa. Stephanie Stanford työtovereineen onnistui kehittämään pienen molekyylipainon proteiinityrosiinifosfataasin (low-molecular-weight protein tyrosine phosphatase, LMPTP) toimintaa selektiivisesti estävän molekyylin, jonka hyötyosuus suun kautta otettuna on hyvä. Se tehosti insuliinin signalointia hiirten maksasoluissa ja paransi rasvadieetillä aiheutetun diabeteksen (55 Stanford SM, Aleshin AE, Zhang V ym. Diabetes reversal by inhibition of the low-molecular-weight tyrosine phosphatase. Nat Chem Biol 2017;13:624–32.). Tämän jälkeen julkaistussa toisessa tutkimuksessa tutkijat kehittivät pienimolekyylisen tyrosiinifosfataasi 1B:n spesifisen estäjän (DPM-1001), joka glukoosiaineenvaihdunnan parantamisen lisäksi vähensi myös hiirten ylipainoa (66 Krishnan N, Konidaris KF, Gasser G, Tonks NK. A potent, selective and orally bioavailable inhibitor of the protein tyrosine phosphatase PTP1B improves insulin and leptin signaling in animal models. J Biol Chem 2018;293:1517–25.).

Kolmas esimerkki ovat Yangin ja työryhmän tutkimukset, joissa on osoitettu lakkakäävästä (Ganoderma lucidum) eristetyn proteoglykaanin (Fudan-Yueyang Ganoderma lucidum, FYGL) tehostavan insuliinin signalointia sekä maksa- että luurankolihassoluissa ja näin vähentävän verensokeria insuliinille resistenteillä hiirillä (77 Yang Z, Chen C, Zhao J ym. Hypoglycemic mechanism of a novel proteoglycan, extracted from Ganoderma lucidum, in hepatocytes. Eur J Pharmacol 2018;820:77–85.,88 Yang Z, Wu F, He Y ym. A novel PTP1B inhibitor extracted from Ganoderma lucidum ameliorates insulin resistance by regulating IRS1-GLUT4 cascades in the insulin signaling pathway. Food Funct 2018;9:397–406.). Se laskee myös lihavien hiirten painoa (88 Yang Z, Wu F, He Y ym. A novel PTP1B inhibitor extracted from Ganoderma lucidum ameliorates insulin resistance by regulating IRS1-GLUT4 cascades in the insulin signaling pathway. Food Funct 2018;9:397–406.). Yangin ja työryhmän tutkimukset tuovat mieleen statiinien historian: nekin löydettiin alun perin luonnosta ja sittemmin niistä tuli hyperkolesterolemian hoidon peruslääke.

Mikäli kokeellisista hiirimalleista saadut tulokset spesifisillä tyrosiinifosfataasi 1B:n estäjillä voidaan toistaa ihmisillä ilman merkittäviä haittavaikutuksia, näköpiirissä on vihdoinkin todellista uutta valoa lihavien potilaiden tyypin 2 diabeteksen hoitoon. Kun kyse on maailmanlaajuiseksi pandemiaksi kasvaneesta sairaudesta, tätä todella tarvitaan.

Lisää aiheesta

Tyypin 2 diabeteksen ehkäisy tehoaa riippumatta koulutustaustasta
Diabeteksen lääkehoidot ja korvaustason laskun vaikutus omavastuisiin
Lääkekorvausluokan lasku kurittaa pienituloisia diabetespotilaita

Kirjoittajat
Hannu Järveläinen
LKT, sisätautiopin professori
Turun yliopisto ja Satakunnan keskussairaala
Sidonnaisuudet

Hannu Järveläinen: Ei sidonnaisuuksia.

Kirjallisuutta
1
Kahn SE, Hull RL, Utzschneider KM. Mechanisms linking obesity to insulin resistance and type 2 diabetes. Nature 2006;444:840–6.
2
Sun J, Qu C, Wang Y ym. PTP1B, a potential target of type 2 diabetes. Mol Biol 2016;5:4.
3
Zhao BT, Nguyen DH, Le DD, Choi JS, Min BS, Woo MH. Protein tyrosine phosphatase 1B inhibitors from natural sources. Arch Pharm Res 2018;41:130–61.
4
Maheswari N, Karthikeyan C, Trivedi P, Moorthy NS. Recent advances in protein tyrosine phosphatase 1B targeted drug discovery for type II diabetes and obesity. Curr Drug Targets 2018;19:551–75.
5
Stanford SM, Aleshin AE, Zhang V ym. Diabetes reversal by inhibition of the low-molecular-weight tyrosine phosphatase. Nat Chem Biol 2017;13:624–32.
6
Krishnan N, Konidaris KF, Gasser G, Tonks NK. A potent, selective and orally bioavailable inhibitor of the protein tyrosine phosphatase PTP1B improves insulin and leptin signaling in animal models. J Biol Chem 2018;293:1517–25.
7
Yang Z, Chen C, Zhao J ym. Hypoglycemic mechanism of a novel proteoglycan, extracted from Ganoderma lucidum, in hepatocytes. Eur J Pharmacol 2018;820:77–85.
8
Yang Z, Wu F, He Y ym. A novel PTP1B inhibitor extracted from Ganoderma lucidum ameliorates insulin resistance by regulating IRS1-GLUT4 cascades in the insulin signaling pathway. Food Funct 2018;9:397–406.

Uusimmat | potilaanlaakarilehti.fi

Etusivulla juuri nyt

Ajassa
Verkkouutiset jäävät kesätauolle

Uusia verkkouutisia on luvassa jälleen 30. heinäkuuta.

Tieteessä
Uutta tietoa WNT1-osteoporoosista

WNT1-geenivirhe johtaa merkittäviin, varhain alkaviin ja iän myötä eteneviin luuston poikkeavuuksiin.

Ajassa
Verkkouutiset jäävät kesätauolle

Uusia verkkouutisia on luvassa jälleen 30. heinäkuuta.

Ajassa
Kaikki Hilmot yhteisessä oppaassa

THL:n mukaan uudistuksessa on huomioitu sote-uudistuksen seurannan ja arvioinnin kannalta keskeiset tietotarpeet.

Blogi
Toisenlaiset maailmat

– Tärkein Etelä-Sudanista saamani oppi ei ole lääketieteellinen, vaan jotakin muuta, kirjoittaa Heidi Wikström.

Tieteessä
Metagenomisilla työkaluilla ja sovellutuksilla kohti tyypin 1 diabetesta

Ykköstyypin diabetesta sairastavien henkilöiden suolistossa todettiin olevan vahvempia bakteerien välisiä riippuvuuksia kuin terveellä henkilöllä.

Tieteessä
Varhaiset uloshengitysvaikeudet voivat ennustaa lasten astmariskiä

Lapsen atopia ja vanhempien tupakointi altistavat rinoviruksen aiheuttamille uloshengitysvaikeuksille.

Ajassa
Hallituksen sote-vastineessa voi olla kompastuskiviä

Lääkäriliiton politiikkatoimialan johtaja Heikki Pärnänen epäilee, että ongelmalliseksi saattaa osoittautua muun muassa maakuntien rahoitus.