• Eija Kalso
  • Kaarlo Simojoki
  • Erkki Palva

Kannabistako kipulääkkeeksi?

Kannabista tutkitaan kivun ja useiden muiden oireiden lievityksessä. Näyttö kannabiksen hyödystä on arvioitu riittäväksi vain MS-tautiin liittyvän spastisuuden hoidossa.

Tutkimusnäyttö ei toistaiseksi tue kannabiksen käyttöä minkään kiputilan hoidossa. Kannabiksesta hyötyy vain pieni osa kipupotilaista, ja hoitoon liittyy merkittäviä riskejä erityisesti pitkään käytettäessä.

Kokeellisena hoitona kannabista voidaan harkita neuropaattiseen kipuun ja vaikeahoitoiseen syöpäkipuun.

Kannabistako kipulääkkeeksi? Kuva 1 / 6
           

Kannabiksen laillistamisesta ja lääkkeellisestä käytöstä käydään vilkasta keskustelua. Erityislupahakemukset lääkekannabiksen käyttöön ovat myös lisääntyneet (taulukot 1 ja 2). Toistaiseksi näyttö kannabiksen hyödystä on arvioitu riittäväksi vain MS-tautiin liittyvän spastisuuden hoidossa. Nabiksimoli (Sativex) on ainoa myyntiluvallinen kannabisvalmiste Suomessa tähän käyttöaiheeseen. Kannabista tutkitaan kivun ja useiden muiden oireiden hoidossa (taulukko 3).

Kannabistuotteet

Kannabista tutkitaan kivun ja useiden muiden oireiden hoidossa.

Näyttö ei tue kannabinoidien käyttöä hermovauriokivun hoidossa.

Cannabis sativa -kasvissa on yli sata erilaista fytokannabinoidia. Runsaimmin on ∆9-tetrahydrokannabinolia (∆9-THC), joka on myös kannabiksen tärkein psykoaktiivinen aine (taulukko 1). ∆9-THC on kannabinoidireseptorien osittainen agonisti. Kannabidioli (CBD) on kannabiksen runsain ei-psykoaktiivinen aine. Se välittää suurimman osan kannabiksen mahdollisista terapeuttisista vaikutuksista. CBD sitoutuu heikosti kannabinoidireseptoreihin ja sillä on lukuisia muita farmakologisia ominaisuuksia.

Fytokannabinoidien määrät vaihtelevat suuresti lajeittain sekä kasvuolosuhteiden ja valmistusmenetelmän mukaan. Lääkkeelliseen käyttöön laillisesti kasvatetussa kannabiksessa fytokannabinoidien määrä pyritään vakioimaan. Nabiksimolivalmisteessa ∆9-THC:n ja CBD:n määrä on sama, ja tämä vähentää valmisteen aiheuttamia psykotrooppisia vaikutuksia ja tehostaa sen terapeuttisia vaikutuksia. Kannabiskukinnoista tehdyissä valmisteissa ∆9-THC:n määrä on suuri, mutta CBD:n määrä pieni, mikä lisää riippuvuusriskiä ja vähentää lääkkeellisiä vaikutuksia. ∆9-THC:n haittojen vuoksi tutkimus keskittyy tällä hetkellä kannabidioliin.

Kannabinoidien farmakologia

Kannabinoidijärjestelmä säätelee lukuisia ihmisen elintoimintoja. Endokannabinoidien G-proteiinikytkentäisiä kohdereseptoreja on kahta päätyyppiä, CB1 ja CB2 (11 Bolognini D, Ross RA. Medical cannabis vs. Synthetic canabinoids: What does the future hold? Clin Pharmacol Ther 2015;97:568–70.). CB1-reseptorit sijaitsevat keskus- ja ääreishermoston neuronien päätteissä, missä ne säätelevät neurotransmitterien vapautumista ja lukuisia fysiologisia toimintoja (taulukko 4). CB1-reseptoreja on myös rasvakudoksessa, luurankolihaksissa, maksassa, ruoansulatuskanavassa ja haimassa. CB2-reseptoreja on ensisijaisesti immuunijärjestelmässä ja mikrogliassa. Ne säätelevät sytokiinien vapautumista, tulehdusta ja kipua.

Keskushermoston CB1-reseptorien välittämässä kivun helpottumisessa on tärkeänä osatekijänä ahdistuksen lievittyminen ja hyvän olon tunne. Keskushermoston CB1-reseptorit välittävät myös eksogeenisten kannabinoidien aiheuttamat haitat (22 Volkov ND, Baler RD, Compton WM, Weiss SRB. Adverse health effects of marijuana use. N Engl J Med 2014;370:2219–27.). Kannabis heikentää etenkin säännöllisessä käytössä kognitiivisia toimintoja, kuten lähimuistia ja arvostelukykyä, ja aiheuttaa välinpitämättömyyttä. Kannabis huonontaa motorista suoritusta ja hidastaa reaktioaikoja, ja se kaksinkertaistaa liikenneonnettomuuksien riskin (33 Hartman RL, Huestis MA. Cannabis effects on driving skills. Clin Chem 2013;59:478–92.). Kannabiksen käyttöön liittyvien psykoosien riskiä lisäävät mm. nuorena aloitettu käyttö, perimä, lapsuuden traumat ja kannabistuotteen runsas THC:n määrä suhteessa CBD:n määrään (44 Gage SH, Hickman M, Zammit S. Association between cannabis and psychosis: epidemiologic evidence. Biol Psychiatry 2015, verkossa ensin 12.8.2015. doi: 10.1016/j.biopsych.2015.08.001). Kannabikseen voi kehittyä psyykkinen riippuvuus, krooninen aivosairaus, josta on vaikea itse vieroittua (55 Panlilio LV, Goldberg SR, Justinova Z. Cannabinoid abuse and addiction: clinical and preclinical findings. Clin Pharmacol Ther 2015;97:616–27.). Riippuvuuden kehittymisen riskiä lisäävät kannabiksen käytön aloittaminen jo teini-iässä ja päivittäinen käyttö (riski jopa 25–50 %) (66 Hall W, Degenhardt L. Adverse health effects of non-medical cannabis use. Lancet 2009;374:1383–91.).

Lähinnä perifeeristen CB2-reseptorien kautta välittyvässä kivunlievityksessä keskeisiä ovat immunologiset seikat. CB2-agonistien vaikutukset voivat myös vähentää tulehdusreaktiota. Tästä johtuu mielenkiinto kannabinoidien vaikutuksiin tulehduksellisissa sairauksissa, kuten reumassa ja neuroinflammatorisissa tiloissa (77 Fukuda S, Kohsaka H, Takayasu A ym. Cannabinoid receptor 2 as a potential therapeutic target in rheumatoid arthritis. BMC Musculoskeletal Disorders 2014;15:275–85.).

Näyttö tehosta ja haitoista

Perustutkimuksen tarjoaman optimismin ja kliinisten tutkimusten näytön välillä on selvä ristiriita. Laadukkaita kliinisiä tutkimuksia on tehty vähän, näistä suurin osa hermovauriokivun hoidosta.

Hermovauriokivun lääkehoitoa käsittelevän tuoreen korkeatasoisen systemoidun katsauksen (88 Finnerup NB, Attal N, ­Haroutounian S ym. Pharmaco­therapy for neuropathic pain in adults: a systematic review and meta-analysis. Lancet Neurol 2015;14:162–73.) mukaan nabiksimolilla on tehty 8 kriteerit täyttävää tutkimusta: 3 tutkimusta erilaisista neuropaattisista kivuista, 2 polyneuropatiasta, 2 MS-tautiin liittyvistä hermovauriokivuista ja 1 selkäydinvaurioon liittyvästä kivusta. Lisäksi dronabinolilla on tehty 1 MS-tautia koskeva tutkimus. Tutkimusten kesto oli 3–14 viikkoa. NNT-luku (number needed to treat) kivun puolittumiselle oli 12,1 (95 %:n luottamusväli 8,8–20). Neljää suurta negatiiviseen tulokseen päättynyttä tutkimusta ei ole julkaistu, mutta tulokset löytyvät kliinisten tutkimusten rekisteristä. Katsauksen päätelmänä oli, että näyttö ei tue kannabinoidien käyttöä hermovauriokivun hoidossa.

Toiseen laajaan kroonisen kivun katsaukseen (99 Whiting PF, Wolff RF, Deshpande S ym. Cannabinoids for medical use: A systematic review and meta-analysis. JAMA 2015;313:2456–73.) oli hyväksytty myös kaksi tutkimusta nabiksimolin tehosta syöpäkivun hoidossa opioidin lisälääkkeenä. Toisen tutkimuksen tulos oli positiivinen, toisen negatiivinen. Katsauksen ulkopuolelle jäi mm. pieni fibromyalgiapotilailla tehty tutkimus (1010 Skrabek RQ, Galimova L, Ethans K, Perry D. Nabilone for the treatment of pain in fibromyalgia. J Pain 2008;9:164–73.) sekä nivelrikkopotilailla tehty pilottitutkimus (1111 Blake DR, Robson P, Ho M, Jubb RW, McCabe CS. Preliminary assessment of the efficacy, ­tolerability and safety of a cannabis-based medicine (Sativex) in the treatment of pain caused by rheumatoid arthritis. Rheumatology 2006;45:50–2.).

Kannabissavukkeiden tehoa on tutkittu hermovauriokivun hoidossa vain lyhyissä muutaman tunnin tai muutaman vuorokauden tutkimusasetelmissa. Cannabis Flos -valmisteista ei ole mitään julkaistuja tutkimuksia.

Haittavaikutuksia arvioitaessa on tärkeää huomioida erityisesti pitkään käyttöön liittyvät haitat. Tähän mennessä julkaistut tutkimukset ovat kestäneet pisimmillään vain 3,5 kuukautta. Whitingin ym. katsauksen (99 Whiting PF, Wolff RF, Deshpande S ym. Cannabinoids for medical use: A systematic review and meta-analysis. JAMA 2015;313:2456–73.) perusteella kannabinoidien lyhytaikaiseen käyttöön liittyi suurentunut haittavaikutusten, myös vakavien, riski verrattuna lumehoitoon. Lääkityksen lopettaminen haittojen vuoksi oli kannabinoideja käytettäessä kolme kertaa niin todennäköistä kuin lumelääkettä käytettäessä (taulukko 5).

Kliinisiin tutkimuksiin ei yleensä valita ongelmallisia potilaita, joilla pitkäaikaiskäyttöön liittyvät riskit ovat suurempia. Kanadalaisen selvityksen mukaan yliopistosairaalan kipuklinikalle fibromyalgiadiagnoosin vuoksi hakeutuneista potilaista 13 % käytti oma-aloitteisesti kannabisvalmisteita. Suurin osa (83 %) käytti herbaalista kannabista. Näistä henkilöistä suurin osa oli miehiä ja heillä oli huomattavasti muita enemmän mielialaongelmia ja opioidihakuisuutta (1212 Ste-Marie PA, Fitzcharles MA, Gamsa A, Ware MA, Shir Y. Association of herbal cannabis use with negative psychosocial parameters in patients with fibromyalgia. Arthritis Care Res (Hoboken) 2012;64:1202–8.).

Kipu, stressi, ahdistus ja addiktio

Ahdistus ja stressi liittyvät krooniseen kipuun niin edeltävänä tekijänä kuin kivun seurannaisenakin. Ahdistus on yleensä normaali reaktio kipuun, mutta kroonisilla kipupotilailla esiintyy myös ahdistuneisuushäiriöitä ja enemmän psykiatrisia häiriöitä kuin normaaliväestössä. Tälle potilasryhmälle kannabinoidien käyttö on erityisen ongelmallista, koska tällöin kannabiksella hoidetaan ensisijaisesti ahdistusta ja stressiä, joiden lievittyminen helpottaa myös kivun kokemusta.

Kannabinoidien käyttö stressin ja ahdistuksen lievittämiseen lisää kannabiksen jatkuvan tarpeen riskiä ja annosten suurenemista ja myös edistää ja vahvistaa kannabisriippuvuuden kehittymistä. Kannabisriippuvuuden hoito vaatii erityisosaamista, joten se kannattaa toteuttaa yhdessä päihdehuollon kanssa (55 Panlilio LV, Goldberg SR, Justinova Z. Cannabinoid abuse and addiction: clinical and preclinical findings. Clin Pharmacol Ther 2015;97:616–27.). Todennäköisesti ahdistuksesta, stressistä ja kroonisesta kivusta kärsivän on erityisen vaikea vierottua kannabiksesta, josta on tullut ratkaisu elämän ankeuteen huolimatta haittavaikutuksista. Sitä vastoin ongelmakäyttö on mahdollista lopettaa lyhyen intervention avulla (1313 http://www.who.int/mental_health/mhgap/evidence/substance_abuse/q1/en/).

Potilaiden arviointi ja seuranta

Kannabiksesta hyötyy vain pieni osa kipupotilaista, ja hoitoon liittyy merkittäviä riskejä erityisesti pitkään käytettäessä. Yleensä aloite kannabishoidosta tulee potilaalta, jolla on aiempaa kokemusta kannabiksesta. Tällöin saattaa olla haasteellista arvioida muita hoitovaihtoehtoja (lääkkeet, psykologiset ja psykiatriset hoidot, fysioterapia), koska niiden toimivuus voisi johtaa kannabiksen epäämiseen.

Jos kannabiskokeilu arvioidaan perustelluksi, tulee tehon lisäksi arvioida pitkäaikaiseen hoitoon liittyvät riskitekijät. Kannabishoitoa voi harkita vain aikuisille. Jos potilaalla on jo haitallista kannabiksen käyttöä ja hän hakee kannabista kivun hoitoon, hänet ohjataan päihdepsykiatrian tai päihdehuollon yksikköön. Kivun lievitystä tehostetaan muilla lääkkeillä ja lääkkeettömin menetelmin.

Myyntiluvallinen nabiksimoli (Sativex) ja erityislupavalmisteena hankittavat kannabistuotteet eivät ole sairausvakuutuksesta korvattavia, joten hoitoa suunniteltaessa tulisi selvittää, miten hoito maksetaan. Sativex-pakkauksen (3 x 10 ml) nykyinen hinta on 624,75 euroa ja myös Cannabis Flos -tuotteet maksavat useita satoja euroja kuukaudessa. Koska Cannabis Flos -tuotteilla on epäedullinen ∆9-THC–CBD-suhde ja koska niistä ei ole tehty kliinisiä lääketutkimuksia, niiden käyttö lääkkeenä ei ole perusteltua.

Kannabishoidon aloittamisesta ei ole kansainvälisiä tai kansallisia virallisia suosituksia. Parhaat mahdollisuudet kokonaisvaltaisen arvioinnin, hoidon ja seurannan toteuttamiseen on yliopistosairaaloiden monialaisilla klinikoilla, ja niiden tehtävänä on myös kerätä kokemusta uusista hoitomahdollisuuksista. Tämän vuoksi kaikki kannabishoidot tulisi aloittaa julkisen terveydenhuollon puitteissa.

Nabiksimolin sopivuus MS-tautiin liittyvän spastisuuden hoitoon arvioidaan neurologian yksiköissä, joissa pitäisi olla valmiudet monialaiseen arvioon (taulukko 6). Kivun hoidon arviot tulee tehdä vain yliopistosairaaloiden monialaisilla kipuklinikoilla, jotka pystyvät ottamaan kantaa potilaan muihin hoitomahdollisuuksiin ja kantamaan vastuun potilaan jatkohoidosta. Hoidon aloittamisesta päättää lopulta aina lääkäri, jonka tulee tuntea hyvin sekä potilas että kannabiksen kliininen farmakologia.

Tutkimusnäyttö ei toistaiseksi tue kannabiksen käyttöä minkään kiputilan hoidossa. Kokeellisena hoitona sitä voidaan harkita neuropaattiseen kipuun ja vaikeahoitoiseen syöpäkipuun. Mikäli 2–3 kuukauden arviointijakson aikana ei saada selvää näyttöä nabiksimolin tehosta kipuun tai spastisuuteen, toimintakykyyn ja elämänlaatuun, lääkitys tulee lopettaa.

Kirjoittajat
Eija Kalso
LKT, professori, ylilääkäri
Helsingin yliopisto, lääketieteellinen tiedekunta,
HUS, Kipuklinikka, ATeK
eija.kalso@helsinki.fi
Kaarlo Simojoki
LT, johtava ylilääkäri
A-klinikkasäätiön keskustoimisto
Erkki Palva
LKT, johtaja
Fimea, Lääkevalmisteiden arviointi
Sidonnaisuudet

Eija Kalso: Konsultointipalkkiot (Grünenthal, Orion Pharma), luentopalkkiot (Astra Zeneca, Mundipharma, Orion Pharma), osakkeet (Orion Pharma).

Kaarlo Simojoki: Pysyvä asiantuntija (Valvira, AVI), luentopalkkiot (Professio Oy).

Erkki Palva: Ei sidonnaisuuksia.

Kirjallisuutta
1
Bolognini D, Ross RA. Medical cannabis vs. Synthetic canabinoids: What does the future hold? Clin Pharmacol Ther 2015;97:568–70.
2
Volkov ND, Baler RD, Compton WM, Weiss SRB. Adverse health effects of marijuana use. N Engl J Med 2014;370:2219–27.
3
Hartman RL, Huestis MA. Cannabis effects on driving skills. Clin Chem 2013;59:478–92.
4
Gage SH, Hickman M, Zammit S. Association between cannabis and psychosis: epidemiologic evidence. Biol Psychiatry 2015, verkossa ensin 12.8.2015. doi: 10.1016/j.biopsych.2015.08.001
5
Panlilio LV, Goldberg SR, Justinova Z. Cannabinoid abuse and addiction: clinical and preclinical findings. Clin Pharmacol Ther 2015;97:616–27.
6
Hall W, Degenhardt L. Adverse health effects of non-medical cannabis use. Lancet 2009;374:1383–91.
7
Fukuda S, Kohsaka H, Takayasu A ym. Cannabinoid receptor 2 as a potential therapeutic target in rheumatoid arthritis. BMC Musculoskeletal Disorders 2014;15:275–85.
8
Finnerup NB, Attal N, ­Haroutounian S ym. Pharmaco­therapy for neuropathic pain in adults: a systematic review and meta-analysis. Lancet Neurol 2015;14:162–73.
9
Whiting PF, Wolff RF, Deshpande S ym. Cannabinoids for medical use: A systematic review and meta-analysis. JAMA 2015;313:2456–73.
10
Skrabek RQ, Galimova L, Ethans K, Perry D. Nabilone for the treatment of pain in fibromyalgia. J Pain 2008;9:164–73.
11
Blake DR, Robson P, Ho M, Jubb RW, McCabe CS. Preliminary assessment of the efficacy, ­tolerability and safety of a cannabis-based medicine (Sativex) in the treatment of pain caused by rheumatoid arthritis. Rheumatology 2006;45:50–2.
12
Ste-Marie PA, Fitzcharles MA, Gamsa A, Ware MA, Shir Y. Association of herbal cannabis use with negative psychosocial parameters in patients with fibromyalgia. Arthritis Care Res (Hoboken) 2012;64:1202–8.
13
http://www.who.int/mental_health/mhgap/evidence/substance_abuse/q1/en/
English summary

Should cannabis be used in pain relief?

Both the legalization of cannabis and its medicinal use are actively debated. The endocannabinoid system modulates several physiological systems. CB1 receptors are mainly located in the central nervous system. They are responsible for the psychoactive effects of cannabinoids. CB2 receptors are mainly located in the immune system and microglia. Drug development is currently focusing on the CB2-receptors as these offer potential for analgesics effective in various neuroinflammatory conditions.

Cannabinoids have been studied in several clinical conditions such as pain, epilepsy, nausea, glaucoma, anorexia, cancer, and sleep, mood and movement disorders. However, there is very little evidence to support the clinical use of cannabinoids in any condition except spasticity related to multiple sclerosis.

Most of the studies focusing on cannabinoids in pain relief have been conducted in neuropathic pain. A recent high quality systematic review recommended against the use of cannabinoids in the management of neuropathic pain. Another systematic review also included two studies on the use of cannabinoids as an add on treatment for cancer related pain. One of the studies was positive while the other was negative. One pilot study has assessed the efficacy of cannabinoids in fibromyalgia and another in rheumatoid arthritis.

Most of the studies have been conducted with nabixomols (Sativex®) which contains ∆-9-THC 27 mg/ml and cannabidiol 25 mg/ml. In Finland, Sativex® has been licensed for the alleviation of spasticity in multiple sclerosis. Cannabidiol is responsible for the beneficial effects of cannabis whereas ∆-9-THC 27 mg/ml causes most of the unwanted effects such as euphoria, psychological dependence, cognitive impairment, and other psychoactive effects.

Standardized herbal products are cultivated by licensed producers. Various Cannabis Flos products contain mainly ∆-9-THC 27 mg/ml whereas the content of cannabidiol is usually <1%. In addition these products contain about a hundred other compounds with unknown effects. As there are no randomized and controlled studies about their efficacy in chronic pain they should not be used in patient care. Also, Cannabis Flos products are expensive, they need a special licence for prescription and they are not reimbursed to any extent.

As chronic pain patients often have anxiety, mood disorders and psychiatric comorbidity, considering the use of cannabinoids in these patients should be done with great care. The evidence to support the efficacy of cannabinoids in pain relief is weak whereas the risk for dependence, addiction, mood and cognitive complications is significant. Consideration of cannabinoid therapy should always be performed in a multidisciplinary pain clinic to make sure that the patient is adequately assessed and to ensure proper follow up.

Uusimmat / Ajassa

Luetuimmat / Lääkärilehti

Uusimmat | potilaanlaakarilehti.fi