Ahdistuneisuuden molekyylit (pääkirjoitus SLL 48/2001)
Ahdistuneisuuden tunne on tuttu joka ihmiselle. Pelko on vähintäänkin ahdistuksen serkkupoika, mutta kohdistuneempaa; ahdistuneisuus on pelottavampaa ja äärimmillään paniikkireaktioita tai yleistynyt psykiatrinen ahdistuneisuushäiriö. Vaikea ahdistuneisuus saattaa lisäksi olla monen muun psykiatrisen sairauden keskeinen oire. Hyödyksi pelko ja ahdistuneisuus ovat motivoidessaan järkevään ja itseä suojelevaan tekoon, pahimmillaan ne kuitenkin lamaannuttavat sekä fyysisesti että psyykkisesti. Aina niihin sisältyy kuitenkin hyvin laaja elimistön aktivoituminen: psykologinen huoli ja uhan tuntu, fysiologinen muutos, kuten takykardia ja kortisolin erityksen kiihtyminen, sekä käyttäytymisen muuttuminen (mm. välttely tai pako) (1).Nerokas Sigmund Freud piti ahdistuneisuutta intrapsyykkisenä konfliktina tiedostamattoman toiveen ja opitun tiedostetun kiellon välillä. Sata vuotta myöhemmin tunnetaan jo ahdistuksen neurokemiaa, neuroanatomiaa ja molekyylejä, ja tämän avulla on kehitetty myös ahdistuneisuuden lääkehoitoja. Sekä eläinkokeet että tuoreet ihmisen neurologiset kuvantamismenetelmät ovat paljastaneet, että amygdala ja hippokampus ovat pelon ja ahdistuneisuuden keskeiset aivorakenteet. Niiden neuronit ulottuvat laajalle mm. aivorungon ja hypotalamuksen alueelle. Nämä taas säätelevät autonomisen hermoston ja endokriinisen järjestelmän vasteita. Tärkeiksi välittäjäaineiksi ovat osoittautuneet glutamaatti, gamma-aminovoihappo (GABA), serotoniini, noradrenaliini ja kortikotropiinia vapauttava hormoni (CRH) (1).
Molekyylien ja niiden reseptorien tärkeys on eläinkokeissa todistettu geneettisen muuntelun avulla. Jos poistogeeniseltä hiireltä puuttuvat tietyt serotoniinin, GABA:n tai CRH:n reseptorit, se kasvaa pelokkaaksi ja ahdistuneeksi (1). Fysiologisesti vielä kiinnostavampaa on, että emon aktiivisesti hoitamilla rotanpoikasilla sekä käyttäytyminen että ahdistuneisuuden biokemialliset vasteet ovat myöhemmin pelottavassa tilanteessa selvästi rauhallisempia ja vaimeampia kuin laiminlyödyillä poikasilla (2).
Bentsodiatsepiinien rauhoittavat vaikutukset perustuvat niiden kykyyn tehostaa GABA:n vaikutuksia keskushermostossa, etenkin amygdalassa (1). Tämä välittyy GABAA-reseptorien kautta, joiden esiintyminen monilla aivoalueilla selittää bentsodiatsepiinien vaikutusten monimuotoisuuden. Nämä reseptorit ovat ionikanavaportteja, ja GABA estää niihin sitoutumalla kloridin virtauksen hermosolujen sisään. GABAA-reseptoreihin sitoutuvat bentsodiatsepiinien lisäksi myös mm. alkoholi ja barbituraatit. Molekyylitutkimuksissa valtaosa näistä neurokemikaaleista ei vaikuta itsenäisesti reseptorin toimintaan vaan muuntelee fysiologisen GABA:n reseptorivaikutuksia. Reseptorin rakenne tunnetaan jo varsin hyvin, ja on paljastunut että tämäkin valkuainen koostuu erilaisista alayksiköistä ja myös reseptoreita on hyvin erilaisia (1). Ahdistuneisuuden molekulaarisen luonteen, lääkitysten osuvuuden ja mm. alkoholin vaikutusmekanismien ymmärtämisessä GABA-reseptoritutkimus on avainasemassa.
Solukalvoreseptorien spesifisyys määräytyy valkuaisen solun ulkopuolelle kurottuvan osan rakenteen mukaan. Bentsodiatsepiinit sitoutuvat GABA-reseptorin a-alayksikköön, joka häntämäisesti liehuu solun ulkopuolella (1). Näitä bentsodiatsepiineja sitovia alayksiköitäkin on neljä erilaista, ja tämä moninaisuus selittää eri bentsodiatsepiinien erilaiset vaikutuskirjot. Lääkkeiden sedatiiviset ja hypnoottiset ominaisuudet on kyetty liittämään a1-alayksikköön sitoutuviin molekyyleihin, kun taas ahdistuneisuuden helpottamisessa – ja sen synnyssäkin – puolestaan a2-alayksikkö on ratkaiseva (3).
Ahdistuneisuuden molekyyliperusteiden selvittäminen on avuksi farmakologeille ja löydösten perusteella myös geneettiselle tutkimukselle. On kuitenkin selvää, ettei hyvin monipuolinen GABA-järjestelmä ole kehittynyt pelkästään psykofarmakologiaa varten. Jo eläinkokeiden perusteella lämpimät ja hyvät varhaiset ja varmaankin myös myöhemmät vuorovaikutukset luovat rakenteita ja tahdittavat fysiologisia tapahtumia, jotka säätelevät ahdistuneisuuden kokemuksia ja siitä selviytymistä. Sillä onneksi – siinä missä ahdistuneisuuskin – myös helpottuneisuus ja onni ovat tavallisia normaalin elämän tuntemuksia.
KIRJALLISUUTTA
1 Weinberger DR. Anxiety at the frontier of molecular medicine. N Engl J Med 2001;344:1247–1249.
2 Francis D, Diorio J, Liu D, Meaney MJ. Nongenomic transmission across generations of maternal behavior and stress responses in the rat. Science 1999;286:1155–1158.
3 Low K, Crestani F, Keist R ym. Molecular and neuronal substrate for the selective attenuation of anxiety. Science 2000;290:131–134.
Pekka Leinonen
