Väitöstutkimuksessa selvitettiin androgeenien säätelemien geenien ilmentymisen mekanismeja määrittämällä androgeenireseptorin sitoutumispaikat koko genomin laajuudelta eturauhassyöpäsoluissa.

M.Sc. Biswajyoti Sahun väitöstyössä selvitettiin androgeenien säätelemien geenien ilmentymisen mekanismeja määrittämällä androgeenireseptorin sitoutumispaikat koko genomin laajuudelta ChIP-seq -menetelmällä eturauhassyöpäsoluissa. Androgeenireseptori säätelee geenien ilmentymistä sekä androgeeneista riippuvaisessa eturauhassyövässä että pitkälle edenneessä, kastraatio-resistentissä kasvaimessa.

Tutkimuksen mukaan tumareseptorit, kuten androgeenireseptori (AR) ja glukokortikoidireseptori (GR), hyödyntävät ns. distaalista geenien säätelymekanismia, koska suuri osa reseptorien sitoutumispaikoista oli kaukana geenien transkription aloituskohdista. Fysiologinen androgeeni 5α-dihydrotestosteroni (DHT) sai aikaan agonisti-antagonisteja voimakkaamman AR:n sitoutumisen kromatiiniin ja suuremman vasteen geenien ilmentymisen muutoksissa. Agonistin sitoutumisesta seuraa siis aktiivisempi reseptorin konformaatio kuin agonisti-antagonistin, mikä johtaa eroihin sitoutumisprofiileissa ja kohdegeenien ilmentymisessä.

Työn tulokset osoittivat, että toisella transkriptiotekijällä, FoxA1:lla on kaksoisrooli AR:n toiminnan säätelijänä ja paljastivat kolme erillistä AR:n sitoutumistapaa suhteessa FoxA1:n pitoisuuteen: osalle AR:n sitoutumispaikoista FoxA1 tarvitaan pioneeritekijänä, mutta osaan paikoistaan AR voi sitoutua vain, kun FoxA1 ei ole läsnä, ja osaan AR sitoutuu FoxA1:sta riippumatta. Samat kolme luokkaa havaittiin myös androgeenien säätelemissä geeneissä.

Eturauhassyöpäpotilaiden kudosleikkeissä FoxA1-pitoisuus korreloi potilaan selviämisen kanssa siten, että matala FoxA1-pitoisuus ennusti potilaalle pidempään elinaikaa. AR:n sitoutumispaikkojen tarkastelu kahdessa eri eturauhassyöpäsolulinjassa osoitti, että FoxA1 määrittää tietylle solulinjalle spesifiset sitoutumistapahtumat. Lisäksi AR:n ja GR:n sitoutumisspesifisyys oli riippuvainen FoxA1:stä, kun niiden sitoutumispaikat määritettiin samassa solulinjassa.

Glukokortikoidit voivat myös toimia anti-androgeeneina vaimentaen AR-riippuvaista geenien säätelyä. Tätä reseptoria yli-ilmentävissä eturauhassyöpäsoluissa havaittiin AR:n sitoutumisen lisääntymistä ja solujen herkitymistä matalille androgeenipitoisuuksille. Tämä yhteys AR-pitoisuuden ja kromatiiniin sitoutumisen voimakkuuden välillä todettiin myös eturauhassyövän ksenograftinäytteillä.

M.Sc. Biswajyoti Sahun väitöskirja "Genome-wide Analysis of Androgen Receptor Function in Prostate Cancer" tarkastetaan 19.10.2012 Helsingin yliopistossa.

Kuva: Panthermedia