1. Lääkärilehti
  2. Ajassa
  3. Farmakogenetiikan haasteet lasten lääkehoidossa
Tiede­pääkirjoitus 8/2016 vsk 71 s. 547

Farmakogenetiikan haasteet lasten lääkehoidossa

Kuvituskuva 1

Kalle Hoppu

professori, ylilääkäri

Myrkytystietokeskus, HYKS

Kuvituskuva 2

Johanna Sistonen

FT, tutkija

Blueprint Genetics, Helsinki

   

Farmakogenetiikka on lisännyt ymmärrystämme lääkeaineenvaihdunnan ja lääkevasteen yksilöllisistä eroista (11 Pelkonen O, Turpeinen M. Lääkeaineenvaihdunnan perinnölliset erot. Duodecim 2008;124:1275–82.) ja tuonut lupauksen entistä yksilöllisemmästä lääkehoidosta (22 Ranki-Pesonen M, Niemi M. Farmakogeneettinen tieto avuksi yksilöllisten lääkeannosten määritykseen. Duodecim 2008;124:1269–71.). Lapsen kehitys vaikuttaa lääkevastetta määrittäviin tekijöihin, mutta myös geneettisten tekijöiden ilmentymiseen (33 Leeder JS, Kearns GL. Interpreting pharmacogenetic data in the developing neonate: the challenge of hitting a moving target. Clin Pharmacol Ther 2012;92:434–6.). Farmakogeneettiset genotyypit ovat olemassa jo syntyessä, mutta ne ekspressoituvat vasta myöhemmin. Lääkevasteeseen vaikuttavien geenien ekspressio yleensä lisääntyy syntymän jälkeen ja saavuttaa täyden tason viikkojen, kuukausien tai vuosien kuluessa.

Polymorfinen CYP2C19-entsyymi on esimerkki tästä genotyypin ja fenotyypin diskordanssista. CYP2C19 metaboloi mm. pantopratsolia, jota annetaan refluksitaudin hoitoon myös vastasyntyneille ja imeväisikäisille. Aikuisilla pantopratsolin puhdistuma on suhteessa funktionaalisten CYP2C19-alleelien lukumäärään. Yksilöillä, joilla on toimimaton varianttialleeli (CYP2C19*2), systeeminen pantopratsolialtistus on jopa viisinkertainen normaaliin verrattuna. Yksilönkehitys vaikuttaa pantopratsolin eliminaatioon siten, että tarvittava annos suurenee ensimmäisten elinkuukausien aikana puhdistuman nopeutuessa. Geneettisesti nopean ja hitaan metaboloijan pantopratsolin eliminaatiossa ei ensimmäisen elinkuukauden aikana ole eroa, mutta kolmen kuukauden jälkeen ero jo näkyy (33 Leeder JS, Kearns GL. Interpreting pharmacogenetic data in the developing neonate: the challenge of hitting a moving target. Clin Pharmacol Ther 2012;92:434–6.,44 Ward RM, Tammara B, Sullivan SE ym. Single-dose, multiple-dose, and population pharmacokinetics of pantoprazole in neonates and preterm infants with a clinical diagnosis of gastroesophageal reflux disease (GERD). Eur J Clin Pharmacol 2010;66:555–61.).

Tutkimukset eri-ikäisten lasten aineistoista ovat ensiarvoisen tärkeitä.

Kipu- ja yskänlääkkeenä käytetty kodeiini kuvastaa hyvin farmakogenetiikan tärkeyttä lasten lääkehoidossa ja toisaalta sen haasteita. Kodeiini on aihiolääke, jonka polymorfinen CYP2D6-entsyymi muuttaa elimistössä vaikuttavaksi aineeksi, morfiiniksi. Aikuisella suun kautta otetusta kodeiinista metaboloituu morfiiniksi 6–10 %, mutta CYP2D6-entsyymin aktiivisuuden mukaisesti morfiinia voi muodostua selvästi enemmän (erittäin nopeat metaboloijat; n. 7 % suomalaisista) tai morfiini voi jäädä kokonaan muodostumatta (hitaat metaboloijat, n. 2,5 % suomalaisista) (55 Paile-Hyvärinen M, Niemi M, Isohanni M, Olkkola K, Backman JT. Kodeiinin sudenkuopat ja uudet vasta-aiheet. Suom Lääkäril 2014;69:2385–8.).

Kanadassa täysiaikainen, normaalisti syntynyt vauva kuoli yllättäen 13. päivänä syntymän jälkeen. Tutkimuksissa paljastui, että vauva kuoli morfiinimyrkytykseen, jonka oli aiheuttanut äidille episiotomiakipuun määrätty parasetamoli-kodeiiniyhdistelmävalmiste. Genotyyppimäärityksessä äiti osoittautui erittäin nopeaksi CYP2D6-metaboloijaksi, ja vauva sai siten äidinmaidosta toistuvasti ison annoksen morfiinia (66 Koren G, Cairns J, Chitayat D, Gaedigk A, Leeder SJ. Pharmacogenetics of morphine poisoning in a breastfed neonate of a codeine-prescribed mother. Lancet 2006;368:704.). Koska vastasyntyneen kyky eliminoida morfiinia on ensimmäisten viikkojen aikana huono, jo pienetkin määrät voivat kumuloitua ja aiheuttaa haittavaikutuksia.

Lue myös

CYP2D6-genotyyppi ilmentyy jo parissa viikossa syntymän jälkeen (77 Blake MJ, Gaedigk A, Pearce RE ym. Ontogeny of dextromethorphan O- and N-demethylation in the first year of life. Clin Pharmacol Ther 2007;81:510–6.), mutta entsyymin aktiivisuuden on arvioitu olevan enintään neljäsosa aikuisarvosta alle 5-vuotiailla nopeilla (normaaleilla) metaboloijilla. Kodeiinin käyttäminen kipu- tai yskänlääkkeenä ei ole järkevää tässä ikäryhmässä, koska metaboloituminen vaikuttavaksi morfiiniksi on suurimmalla osalla vähäistä. Euroopan lääkevirasto EMA onkin suositellut, että kodeiinia ei pidä antaa alle 12-vuotiaille, koska teho on epäselvä ja lääkitykseen liittyy riskejä. Tunnetaan tapauksia, joissa kodeiinilla lääkitylle lapselle oli kehittynyt hengityksen vajaatoiminta kitarisaleikkauksen jälkeen, ja muutama on myös kuollut siihen. Monet näistä lapsista todettiin erittäin nopeiksi CYP2D6-metaboloijiksi. Lääkeviranomaiset päätyivät arviossaan siihen, että kodeiinin metabolia on täysin valmiiksi kehittynyt vasta 12 vuoden ikään mennessä (88 European Medicines Agency. PRAC recommends restrictions on the use of codeine for cough and cold in children 2015 (päivitetty 13.3.2015). http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Press_release/2015/03/WC500184258.pdf.,99 European Medicines Agency. Restrictions on use of codeine for pain relief in children – CMDh endorses PRAC recommendation (päivitetty 13.3.2013). http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Referrals_document/Codeine_containing_medicinal_products/Position_provided_by_CMDh/WC500144850.pdf).

Farmakogenetiikka voi mahdollistaa entistä tehokkaamman ja turvallisemman lääkehoidon tulevaisuudessa. Lapsilla farmakogeneettistä määritystä ei kuitenkaan voida hyödyntää lääkeannoksen yksilöllistämiseen, ennen kuin tunnemme siihen vaikuttavien fenotyyppien kehitysaikataulut. Sen vuoksi sekä farmakogeneettiset että farmakokineettiset ja farmakodynaamiset tutkimukset eri-ikäisten lasten aineistoista ovat ensiarvoisen tärkeitä.

Kirjoittajat
Kalle Hoppu
professori, ylilääkäri
Myrkytystietokeskus, HYKS
Johanna Sistonen
FT, tutkija
Blueprint Genetics, Helsinki
Kirjallisuutta
1
Pelkonen O, Turpeinen M. Lääkeaineenvaihdunnan perinnölliset erot. Duodecim 2008;124:1275–82.
2
Ranki-Pesonen M, Niemi M. Farmakogeneettinen tieto avuksi yksilöllisten lääkeannosten määritykseen. Duodecim 2008;124:1269–71.
3
Leeder JS, Kearns GL. Interpreting pharmacogenetic data in the developing neonate: the challenge of hitting a moving target. Clin Pharmacol Ther 2012;92:434–6.
4
Ward RM, Tammara B, Sullivan SE ym. Single-dose, multiple-dose, and population pharmacokinetics of pantoprazole in neonates and preterm infants with a clinical diagnosis of gastroesophageal reflux disease (GERD). Eur J Clin Pharmacol 2010;66:555–61.
5
Paile-Hyvärinen M, Niemi M, Isohanni M, Olkkola K, Backman JT. Kodeiinin sudenkuopat ja uudet vasta-aiheet. Suom Lääkäril 2014;69:2385–8.
6
Koren G, Cairns J, Chitayat D, Gaedigk A, Leeder SJ. Pharmacogenetics of morphine poisoning in a breastfed neonate of a codeine-prescribed mother. Lancet 2006;368:704.
7
Blake MJ, Gaedigk A, Pearce RE ym. Ontogeny of dextromethorphan O- and N-demethylation in the first year of life. Clin Pharmacol Ther 2007;81:510–6.
8
European Medicines Agency. PRAC recommends restrictions on the use of codeine for cough and cold in children 2015 (päivitetty 13.3.2015). http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Press_release/2015/03/WC500184258.pdf.
9
European Medicines Agency. Restrictions on use of codeine for pain relief in children – CMDh endorses PRAC recommendation (päivitetty 13.3.2013). http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Referrals_document/Codeine_containing_medicinal_products/Position_provided_by_CMDh/WC500144850.pdf

Etusivulla juuri nyt

Ajassa
Korona tyhjensi luentosalit

Periaatteessa kaikki on muuttunut, kertoo Lauri Salaja.

Ajassa
”Vastaamon tietomurto on herätys terveydenhuollolle”

Terveydenhuollon tietoturvaa pitää jatkuvasti arvioida, sanoo Lääkäriliiton terveyspoliittinen asiantuntija Lauri Vuorenkoski.

Ajassa
Lääkärilehti voi myöhästyä

Lääkärilehden postitus myöhästyi keskiviikkona.

Kolumni
Osaamattomuuden ylistys

Kukaan ei osaa, eikä voi osata kaikkea, kirjoittaa Miila Halonen.

Pääkirjoitus
Kollegiaalisuus ulottuu myös verkkoon

Kollegiaalisuusohjeet velvoittavat meitä käyttäytymään toisiamme kohtaan asiallisesti, kirjoittaa Jan Schugk.

Ajassa
Viikko täyttyi etäluennoista ja kloonauksesta

Lääkärilehti seuraa Ronja Vaaraman ­lääketieteen opintoja.