Keski-Suomen keskussairaalassa vuosina 1983-1990 ja 1991-1998 hoidetut myeloomapotilaat

Multippeli myelooma on pahanlaatuinen, monoklonaalinen eli yhdestä solusta lähtöisin oleva veritauti, jossa maligni plasmasolukanta lisääntyy luuytimessä ja useimmiten tuottaa paraproteiinia sekä osteoklasteja aktivoivia tekijöitä. Viimeksi mainitut voivat aiheuttaa luuston mineraalikatoa, syöpymäpesäkkeitä, patologisia murtumia ja hyperkalsemiaa. Paraproteiini on monoklonaalinen immunoglobuliini tai sen osa, ja se on mitattavissa seerumista tai virtsasta (ns. M-komponentti).

Myeloomien osuus kaikista syövistä on hieman yli 1 % ja pahanlaatuisista veritaudeista noin 15 %. Sen vuosittainen ilmaantuvuus kehittyneiden länsimaiden valkoihoisessa väestössä on 3-4/100 000 (1). Mitään yksittäistä taudille altistavaa tekijää ei tunneta, mutta säteilyn on todettu lisäävän sairastumisvaaraa. Myös geneettisillä tekijöillä voi olla merkitystä myelooman synnyssä.

Myelooma on pääasiassa vanhojen ihmisten tauti. Vain hyvin harvoin se todetaan alle 40-vuotiaalla, mutta ilmaantuvuus suurenee nopeasti 50 ikävuoden jälkeen, ja noin puolet sairastuneista on yli 70-vuotiaita. Suomen Syöpärekisteriin ilmoitetaan vuosittain keskimäärin noin 250 uutta myeloomapotilasta (2).

DIAGNOSTIIKKA JA HOITO

Luustokipu on myelooman yleisin oire. Iäkkäällä henkilöllä se voidaan helposti tulkita väärin tuki- ja liikuntaelinrappeumasta johtuvaksi. Varsin usein potilas lähetetään fysikaaliseen hoitoon tai fysiatrin tai ortopedin konsultaatioon. Joskus diagnoosi selviää vasta leikkauksen yhteydessä. Tuolloin plasmasolukasvain on aiheuttanut joko patologisen murtuman tai nikamaluhistuman, ja pahimmillaan tämä voi johtaa parapareesiin. Myelooma voi olla piilossa anemian ja koholla olevan laskon takana. Sitä ei pidä unohtaa myöskään selviteltäessä syitä potilaan munuaisten vajaatoimintaan. Etenkin kevytketjut voivat vaurioittaa munuaistubuluksia, ja kuivuminen, hyperkalsemia ja mahdollisesti annetut röntgenvarjoaineet vielä pahentavat vaurioita. Hyperurikemia on potilailla yleistä, kihtiä sen sijaan esiintyy harvoin. Infektiot ovat myeloomapotilailla tavallisia, mikä johtuu vasta-ainetuotannon ja soluvälitteisen immuniteetin heikentymisestä. Tavallisimpia ovat hengitysteiden bakteeri-infektiot.

Myeloomapotilaan hoidon tavoitteena on oireettomuus ja hyvä elämänlaatu mahdollisimman pitkään. Taudin etenemisen estämiseen ja tautisolukon pienentämiseen käytetään solunsalpaajia, sädehoitoa ja erilaisia tukihoitoja. Hoito on aiheellista aloittaa, kun potilaalla on taudista oireita tai taudin todetaan seurannassa etenevän. Tavallisimmin hoito aloitetaan melfalaanin ja prednis(ol)onin yhdistelmällä (M + P); lääkkeet annetaan suun kautta neljänä päivänä neljän viikon välein. Tätä hoitoa on käytetty myeloomaan jo lähes 30 vuoden ajan, se on hyvin siedetty ja onnistuu yleensä kotioloissa. Jos vastetta ei saada tai se loppuu, on Suomessa yleensä siirrytty syklofosfamidin, vinkristiinin, lomustiinin, melfalaanin ja metyyliprednisonin yhdistelmään (MOCCA). Tällöin kaksi ensin mainittua lääkettä annetaan ensimmäisenä päivänä lyhyenä infuusiona ja muut suun kautta yhteensä seitsemän päivän ajan; hoito toistetaan viiden viikon välein. Tämä hoito voidaan usein aloittaa poliklinikassa ja jatkaa loppuun kotona. Suomessa on MOCCA-tyyppinen hoito ollut käytössä 1970-luvun lopulta alkaen. Myöhemmin 1980-luvulla tuli käyttöön vinkristiinin, doksorubisiinin ja deksametasonin yhdistelmähoito (VAD), jossa solunsalpaajat annetaan suoneen. Hoito kestää neljä päivää, ja se annetaan sairaalassa neljän viikon välein. VAD-hoitoa käytetään, jos alkyloivilla aineilla ei saada aikaan vastetta, ja se on käytössä myös ensihoitona ennen suunniteltua intensiivihoitoa. Hoitovaste saadaan noin 60 %:lle myeloomapotilaista. Vaste voidaan saavuttaa toistuvastikin, mutta lopulta maligni klooni kehittyy niin, ettei sairaus enää reagoi solunsalpaajahoitoon. Tällöinkin voi pelkkä suuriannoksinen kortikosteroidihoito jarruttaa taudin etenemistä.

Melfalaani-prednisoloniyhdistelmä on edelleen myelooman käypä hoito, eivätkä erilaiset monilääkeyhdistelmät ensi linjan hoitoina ole osoittautuneet sitä paremmiksi pitkäaikaisennusteen kannalta. Potilaiden odotettavissa oleva elinaika diagnosoinnin jälkeen on edelleenkin keskimäärin vain 3-4 vuotta (3). Taudin kulku ja potilaiden elinajat vaihtelevat kuitenkin suuresti, muutamasta kuukaudesta useisiin vuosiin. Perinteiselläkin hoidolla noin 10 % potilaista elää yli kymmenen vuotta, pieni osa jopa yli 20 vuotta. Tiina Oivasen tutkimuksessa 70-vuotiaiden ja sitä nuorempien suomalaisten myeloomapotilaiden kokonaiselinajan mediaani oli 49 kuukautta ja yli 70-vuotiaiden 31 kuukautta. Paras ennustearvo oli hemoglobiinitasoon ja luuytimen plasmasolumäärään perustuvalla luokituksella (4). Toistaiseksi ainoa parantava hoitomahdollisuus on onnistunut allogeeninen kantasolujensiirto, mutta sitä voidaan tarjota vain hyvin harvoille myeloomapotilaille. Esteinä ovat usein potilaan ikä tai luovuttajatilanne, ja lisäksi huomattavat toimenpideriskit ovat rajoittaneet tämän hoitomuodon käyttöä. Selvästi suuremmalle osalle myeloomapotilaista voidaan antaa intensiivihoitoa, jossa käytetään autologista kantasolujensiirtoa tukihoitona.

Interferonia on tutkittu myelooman hoidossa vuodesta 1979 alkaen. Useita kontrolloituja tutkimuksia on julkaistu 1990-luvulla, jolloin interferoni tuli myös laajempaan kliiniseen käyttöön. Interferonia on käytetty ainoana lääkkeenä, yhdistettynä induktiohoitoon sekä ylläpitohoitona solunsalpaajahoidon jälkeen. Sen on useimmissa tutkimuksissa todettu pidentävän hoitovastetta mutta ei juurikaan elinaikaa. Ongelmana ovat usein olleet myös hankalat sivuvaikutukset etenkin iäkkäillä potilailla. Tämän vuoksi interferonista ei ole tullut myelooman vakiohoitoa (5). Autologisen kantasolujensiirron jälkeen interferoni (3 MU kolmesti viikossa) kuitenkin pidentää intensiivihoidolla saavutetun hoitovasteen kestoa ja myös potilaan elinaikaa jonkin verran (3).

Muita mahdollisia hoitoja voisivat olla esimerkiksi bisfosfonaatit, talidomidi, antiestrogeenit sekä myeloomarokotteet (6).

AINEISTO JA MENETELMÄT

Myelooman ilmaantuvuutta ja esiintyvyyttä keskisuomalaisessa väestössä sekä hoidon sekä ennusteen kehitystä vuosina 1983-98 tutkittiin Keski-Suomen keskussairaalan sairauskertomus- ja hoitopäivätietojen pohjalta. Keski-Suomen sairaanhoitopiirin alueella asuu noin 260 000 henkilöä eli noin 5 % Suomen väestöstä.

Vuoden 1983 alusta alkaen myeloomapotilaat on hoidettu keskitetysti alueen ainoan keskussairaalan hematologisella osastolla ja poliklinikalla Jyväskylässä. Tämän ajankohdan jälkeen diagnosoidut potilaat sisältyvät tutkimukseen. Seuranta-aika päättyi 31.12.1998. Arviointi tehtiin 8 vuoden jaksoina 1983-90 ja 1991-98. Yhteensä potilaita oli 189.

Myeloomapotilaiden tiedot haettiin diagnoosinumeroiden mukaan sairauskertomuksista ja vuosittaiset hoitopäivätiedot saatiin diagnoosipoimintana ATK:lta ns. nettopäivien mukaisesti. Poliklinikkakäyntejä tai hoitoja muissa sairaaloissa ei ole otettu huomioon. Plasmasytoomapotilaat jätettiin tarkastelun ulkopuolelle.

Muuttujina tarkasteltiin mm. potilaiden ikää, sukupuolta, diagnoosivaiheen hemoglobiinitasoa ja luuytimen plasmasoluinfiltraation astetta, hoitopäivien lukumäärää ja kuolemansyitä. Tutkimus pyrki selvittämään myelooman ilmaantuvuutta ja sitä sairastavien potilaiden elinaikoja tarkastelujaksoina.

Tilastollisina menetelminä ryhmien välisissä vertailuissa käytettiin Studentin t-testiä, Mann-Whitneyn U-testiä ja khi2-testiä. Eloonjääntikäyrät laskettiin Kaplan-Meierin menetelmällä ja tilastollinen vertailu suoritettiin Log rank -testillä.

TULOKSET

Vuosina 1983-90 Keski-Suomen keskussairaalassa hoidettiin yhteensä 102 myeloomapotilasta, ja vuosina 1991-98 potilaita oli 87. Kummankin tarkastelujakson potilaiden sukupuoli- ja ikäjakaumat olivat samanlaiset. Potilaiden demografiset ominaisuudet esitellään taulukossa 1.

Vuosina 1983-90 potilaista 24 %:lla hemoglobiinipitoisuus oli alle 100 g/1 ja vuosina 1991-98 vastaavasti 39 %:lla; ero oli tilastollisesti merkitsevä (p = 0,031). Plasmasolujen infiltraatioasteluokkien jakaumat eivät eronneet vuosiryhmien välillä (p = 0,13) (taulukko 2).

Keskussairaalan sairaalahoitopäivät laskettiin taudin diagnosoimisesta potilaan kuolemaan. Vuosina 1983-90 mediaani oli 82 vrk (vaihteluväli 1-273 vrk) ja vuosina 1991-98 puolestaan 53,5 vrk (vaihteluväli 2-224 vrk); ero ei ollut tilastollisesti merkitsevä (p = 0,10).

Valtaosa eli 129 potilasta (80,6 %) menehtyi myeloomaan, yksi (0,6 %) infektioon, neljä (2,5 %) neurologiseen tautiin, kolme (1,9 %) muuhun syöpään, neljätoista (8,8 %) sydänsairauteen ja yksi potilas (0,6 %) teki itsemurhan. Kahdeksan potilaan (5 %) kuolemansyy jäi selvittämättä (7 vuosina 1983-90 ja 1 vuosina 1991-98). Vuoden 1998 lopussa potilaista oli elossa 29. Myelooman osuus kuolemansyynä oli lisääntynyt merkittävästi 74,7 %:sta 90,2 %:iin (p = 0,02).

Myelooman ilmaantuvuudeksi Keski-Suomessa vuosina 1983-90 saatiin 5,1/100 000 (95 %:n luottamusväli 4,1-6,2) ja vuosina 1991- 98 ilmaantuvuus oli 4,2/100 000 (95 %:n luottamusväli 3,2-5,3). Suomen Syöpärekisteristä saatujen tietojen mukaan vastaavat luvut olivat koko maassa 3,2/100 000 ja 2,6/ 100 000. Ilmaantuvuus vastaa muiden kehittyneiden länsimaiden tasoa. Yli 50-vuotiaiden vastaavat laskennalliset luvut Keski-Suomessa olivat 16,8/100 000 (95 %:n luottamusväli 13,5-20,8) ja 12,9/100 000 (95 %:n luottamusväli 10,2-16,3) ja koko maassa 24,5/100 000 ja 17,6/ 100 000. Myelooman esiintyvyys vuosina 1995-98 oli Keski-Suomessa 9,5/100 000 ja koko maassa 8,9/ 100 000. Uusia potilaita rekisteröitiin koko maassa vuosina 1983-98 keskimäärin 243 vuodessa ja Keski-Suomessa 14 vuodessa eli 5,8 % koko määrästä, mikä vastaa alueen väestömäärän osuutta koko väestöstä.

Vuosina 1983-90 eloonjäämistodennäköisyyden (diagnoosista kuolemaan) mediaaniin tultiin 32 kuukauden kohdalla (95 %:n luottamusväli 24-40 kk) ja vuosina 1991-98 se oli 35 kuukauden kohdalla (95 %:n luottamusväli 21-49 kk); ero ei ollut tilastollisesti merkitsevä (p = 0,46) (kuvio 1). Naisten eloonjäämisluvun mediaani koko aineistossa oli 42 kuukauden kohdalla (95 %:n luottamusväli 27-57 kk), mutta miesten eloonjäämisluvun mediaani tuli vastaan tilastollisesti merkitsevästi nopeammin, 31 kuukauden kohdalla (95 %:n luottamusväli 26-36 kk) (kuvio 2).

Familiaalinen myelooma on hyvin harvinainen: tapauksia on raportoitu vain 52 ja frekvenssiksi on laskettu 3,2 tapausta 1 000 myeloomaa kohti. Valkorotuisessa väestössä familiaalisen myelooman vuosittaiseksi insidenssiksi on arvioitu 1 tapaus 10 miljoonaa henkilöä kohti (7). Mielenkiintoista kyllä, keskisuomalaisessa aineistossa oli kaksi veljesparia, joissa kumpikin sairasti myeloomaa. Toisesta veljesparista molemmat kärsivät myös vaikeasta psykiatrisesta sairaudesta.

POHDINTA

Konservatiivisessa hoidossa myeloomapotilaiden diagnosoinnin jälkeisen eliniän mediaanin tiedetään olevan 30-36 kuukautta. Oman potilasaineistomme eloonjäänti vastasi konservatiivisesti hoidettujen isojen aineistojen tuloksia, eikä se muuttunut seurantajakson aikana. Intensiivihoidolla on saatu parempia tuloksia, ja pieni osa potilaista saattaa parantua onnistuneella allogeenisella kantasolujensiirrolla. Ensimmäinen intensiivihoito keskisuomalaiselle myeloomapotilaalle annettiin jo vuonna 1989. Intensiivihoidon saaneita oli aineistossa yhteensä 13, ja heistä 11 potilaan seuranta-aika oli tätä arviointia tehtäessä kesken. Yksi heistä sai siirteen sisarusluovuttajalta, muille tehtiin autologinen kantasolujensiirto.

Sairaalahoitopäivien määrän väheneminen seuranta-aikana kuvastanee paitsi hoidon komplikaatioiden tehokkaampaa hoitoa, myös panostamista polikliiniseen työhön ja toimivampaan työnjakoon perusterveydenhuollon kanssa. Tämä suuntaus vahvistuu yhtäältä päiväsairaalatoiminnan tehostamisen ja toisaalta alueellisen hoitoketjun valmistumisen myötä. Parantumattomasti sairaan potilaan tilanteessa elämänlaatuun vaikuttavilla tekijöillä on erittäin suuri merkitys, sekä potilaalle että hänen läheisilleen.