Lääkityksen, potilaan ja lääkärin ominaisuuksien vaikutus lipidihoidon tavoitteiden saavuttamiseen

Lipiditasapainon hoidon hyödyt valtimotautien ehkäisyssä on toistuvasti osoitettu, ja uusimmat eurooppalaiset suositukset asettavat tavoitteiksi seerumin kolesterolipitoisuuden alle 5,0 mmol/l ja LDL-kolesterolipitoisuuden alle 3,0 mmol/l (1). Nämä tavoitteet toteutuvat kuitenkin edelleenkin puutteellisesti. Tuoreen kotimaisen selvityksen mukaan vain vajaa puolet lipidien lääkehoitoa tarvitsevista saa sitä (2). Eikä lääkitystä saavienkaan tilanne näytä parhaalta mahdolliselta: sadalle apteekkiin lipidilääkereseptiä uusimaan tulevalle tehty kysely viittasi siihen, että vain 11-33 %:lla lääkehoitoa saavista seerumin kolesterolitaso on tavoitealueella (3). Samansuuntaisia tuloksia on raportoitu äskettäin myös Yhdysvalloista ja Norjasta (4,5,6).

Hoitotavoitteiden saavuttamiseen on vaikuttamassa kolme tekijää, potilas, lääkäri ja annettava hoito. Selvitimme näiden tekijöiden vaikutuksia lipidilääkehoidossa olevilla potilailla.

Aineisto ja menetelmät

Tutkimukseen otettiin mukaan lipidipotilaita hoitavia, asiasta kiinnostuneita avohoitolääkäreitä eri puolilta Suomea 10 terveyskeskuksesta ja 24 työterveysasemalta. Alkuperäi- senä tavoitteena oli saada kerätyksi 1 000 potilasta, noin 20 po-tilasta/lääkäri. Mukaan tulleet lääkärit saivat 2-4 viikon ajaksi käyttöönsä Cholestech-lipidimittauslaitteen, jolla voidaan helposti sormenpäästä otetusta verinäytteestä mitata kokonaiskolesteroli, HDL-kolesteroli, triglyseridit ja laskennallisesti LDL-kolesteroli, ja saada näin mahdollisimman ajantasaiset lipidiarvot. Cholestech-laite on validoitu ja se on todettu käyttökelpoiseksi lipidihoidon seuraamiseen (7). Lääkäreihin ottivat yhteyttä Cholestech-laitteiden hankinnassa avustaneen lääkeyrityksen (Pfizer Oy) paikalliset lääke-esittelijät (9 naista, 2 miestä), jotka antoivat opastuksen laitteen käytössä.

Lääkäreitä pyydettiin mittaamaan vastaanotolle tulevilta, jo lipidilääkityksessä olevilta potilailtaan, lipidit 12 tunnin paaston jälkeen Cholestech-laitteella ja samalla täyttämään (anonyymisti) lyhyt, kirjoittajien suunnittelema kyselylomake lääkärin ja potilaan ominaisuuksista, lipidilääkityksestä, lipiditavoitteista kyseisen potilaan kohdalla ja myös potilaan oma kokonaiskolesterolin tavoite. Samaan lomakkeeseen merkittiin myös tehdyn lipidimittauksen tulokset.

Tutkijoille palautetuista lomakkeista saadut tiedot analysoitiin NCSS-2000-tilasto-ohjelmalla käyttäen ristiintaulukointia, varianssianalyysiä, t-testiä ja logistista regressioanalyysiä. Analyyseissä hyvän hoitotasapainon raja-arvoina käytettiin eurooppalaisten suositusten arvoja, kokonaiskolesteroli < 5,0 mmol/l ja LDL-kolesteroli < 3,0 mmol/l (1).

Tulokset

Tutkimukseen varattuna aikana keväällä 2000 kyselylomake ja lipidimittauksen tulokset saatiin yhteensä 48 lääkärin 676 potilaasta; näin ollen tavoitteesta saavutettiin 68 %. Lääkäreistä 52 % oli naislääkäreitä ja 41 % alle 40-vuotiaita. Potilaiden kliiniset piirteet on esitetty taulukossa 1 ja muu kuin lipidilääkitys taulukossa 2. Potilaista valtaosa, 61 % oli miehiä, 37 % kaikista oli >= 60-vuotiaita. Naislääkärien potilaista oli naisia merkitsevästi suurempi osa kuin mieslääkärien potilaista (47,2 % vs 25,5 % mieslääkäreillä, p < 0,0001) ja yli 60-vuotiaita (46,9 % vs 27,0 %, p < 0,0001). Suurin osa potilaista kuului primaariprevention piiriin, 20,1 %:lla oli sepelvaltimotauti (sairastettu sydäninfarkti, angina pectoris tai anamnestinen invasiivinen koronaaritaudin hoito), 13,8 %:lla oli diabetes. Potilaiden muita riskitekijöitä, kuten tupakointia ja kohonnutta verenpainetta, ei kartoitettu, eikä tässä selvityksessä sellaisenaan otettu kantaa potilaalla olevan lipidilääkityksen alkuperäisiin aiheisiin.

Vaikka lipidimittaustulosten keskiarvot olivat varsin hyvät (taulukko 1), olivat lipidiarvot tavoitteiden ulkopuolella kuitenkin huomattavalla osalla potilaista. Niistä, joilla ei ollut sepelvaltimotautia (n = 540), 35,8 %:lla kokonaiskolesteroli oli alle 5 mmol/l ja 51,5 %:lla LDL-kolesteroli alle 3 mmol/l. Sepelvaltimotautia sairastavilla vastaavat luvut olivat paremmat, 53,7 % ja 62,7 %. Tuloksen ei pitäisi kokonaiskolesterolin osalta olla kiinni lääkäristä, sillä 86,2 % heistä ilmoitti tavoitetasoksi < 5 mmol/l. Sen sijaan LDL-kolesterolitavoitteissa oli enemmän hajontaa: 23,7 % piti tavoitteena alle 2,5-2,6 mmol/l, 32,6 % alle 3 mmol/l (nämä yhteensä 56,3 %), 41,1 % piti tavoitteena aiempaa alle 3,5 mmol/l rajaa. Potilaan mahdollinen sepelvaltimotauti ei vaikuttanut suositetun tavoitteen prevalenssiin. Potilaiden mielipiteiden kirjo oli laaja, mutta yhteenlaskettuna 47,1 % (285/605) piti tavoitteena kokonaiskolesteroliarvoa alle 5 mmol/l, sen lisäksi 28,1 %:lla (170/605) tavoitteena oli 5 mmol/l. Toisin sanoen kolmella potilaalla neljästä käsitys näyttää vastaavan nykyisiä lipidisuosituksia.

Käytössä olleen lipidihoidon vaikutuksia kolesterolitasoihin tutkittiin eri tavoin. Koska 97 %:lla potilaista oli lipidilääkkeenä statiini (13 käytti betsafibraattia ja gemfibrotsiilia), tehtiin analyysit vain näistä, kunhan myös lääkeannos oli ilmoitettu (n = 588, 88 % käyttäjistä). Statiinien käyttöajan mediaani oli 399 päivää (kvartiilien väli 131-792 päivää). Eri statiinien jakauma, kunkin lääkkeen pienimmän tablettivahvuuden osuus ja LDL-kolesterolitavoitteen saavuttaminen on esitetty taulukossa 3. Uusinta statiinia, serivastatiinia käytti vain kolme potilasta, joten se on jätetty pois tulosesityksistä. Tavoitteeseen pääsy oli oleellisesti samaa luokkaa niillä, jotka olivat käyttäneet lääkettä yli 6 kuukautta. Koska eri statiinien milligrammamäärät eivät ole yhteismitallisia kolesterolivaikutuksen suhteen, esitetään tulokset vielä lovastatiiniyksikköinä (20 mg lovastatiinia = 1) kuviossa 1, josta käy ilmi lääkeannoksen vaikutus tavoitetasoon.

Mies- ja naislääkärien välillä havaittiin mielenkiintoinen ero hoitovasteessa ja lääkevalinnoissa. Mieslääkärien potilailla sekä kolesteroli- että LDL-kolesteroliarvo oli todennäköisemmin tavoitteessa (taulukko 4). Atorvastatiini oli merkitsevästi useammin käytössä, jos lääkärinä oli mies, ja fluvastatiini, lovastatiini tai simvastatiini, jos lääkärinä oli nainen (kuvio 2). Potilaiden oma käsitys hoitotavoitteesta ei merkitsevästi eronnut lääkärin sukupuolen mukaan (p = 0,28).

Lipiditavoitteisiin pääsyyn vaikuttavia tekijöitä tutkittiin vielä askeltavan logistisen monimuuttujamallin avulla. Päätemuuttujana oli sekä kokonais- että LDL-kolesterolin oleminen tavoitealueella (35,1 %:lla kaikista). Itsenäisiä selittäviä tekijöitä olivat potilaan sepelvaltimotauti (lisäsi todennäköisyyttä), sukupuoli (pienensi) ja mielipide alle 5 mmol:n/l tavoitekolesterolitasosta (lisäsi), atorvastatiinihoito (lisäsi) ja fluvastatiinihoito tai lovastatiinihoito (pienensi) (taulukko 5). Tuloksia testattiin vielä herkkyysanalyysillä siirtämällä lipidirajoja 0,5 mmol/l ylös- tai alaspäin; monimuuttuja-analyysien tulokset eivät oleellisesti muuttuneet.

Pohdinta

Merkitseviksi lipiditavoitteiden saavuttamista sääteleviksi tekijöiksi osoittautui sekä potilaaseen että käytetyn lipidihoidon tehokkuuteen liittyviä tekijöitä. Sekä potilaat että lääkärit suhtautuivat hoitoon yleensä myönteisesti, mutta erityisesti potilaan mielipide näytti auttavan hoitotavoitteeseen pääsyä. Mielenkiintoinen löydös oli se, että lääkärin sukupuoli saattaa vaikuttaa tulokseen lääkitysvalinnan kautta.

Käytännön elämässä lipidilääkeannoksia ja lipiditasojen yhteyksiä on aiemmin tutkittu vähän. Norjassa 3 935 avohoitopotilaasta tehty tutkimus antoi samantyyppisen tuloksen oman tutkimuksemme kanssa (6): hoitotavoitteet jäivät saavuttamatta, koska käytettiin liian pieniä statiiniannoksia, atorvastatiinia 16,8 mg, fluvastatiinia 32,0 mg, lovastatiinia 32,0 mg, pravastatiinia 26,0 mg ja simvastatiinia 22,7 mg päivässä. Annokset olivat suurempia kuin meidän tutkimuksessamme, mutta selvästi pienempiä kuin päätetapahtumatutkimuksissa käytetty pravastatiiniannos 40 mg (WOSCOPS, CARE ja LIPID-tutkimukset) ja simvastatiiniannos keskimäärin 27 mg päivässä (4S). Varovaista lääkeannostelua on epäilty myös syyksi siihen, että avohoitopotilailla tehdyssä L-TAP-tutkimuksessa jäätiin hoitotavoitteista (3,8).

Tämän tutkimuksen mukaan käytetyillä vuorokausiannoksilla paras hoitotulos oli atorvastatiinin käyttäjillä ja heikoin fluvastatiinin käyttäjillä. Varoitamme painokkaasti näiden tulosten perusteella asettamasta itse statiineja paremmuusjärjestykseen, tulos johtunee yksinkertaisesti siitä, että lääkärin mieluiten valitessa pienimmän tablettikoon tämän annoksen lipideja pienentävä teho on suurin atorvastatiinilla, pienin fluvastatiinilla ja muilla statiineilla näiden väliltä (9). Syyksi pienimmän tablettikoon valintaan olemme aiemmin epäilleet lääkärien ja potilaiden viehtymystä kevyimpään mahdolliseen hoitoon (3); tämä sopii hyvin arkikokemukseen. Taloudelliset tekijät ovat todennäköisesti myös vaikuttamassa, joskin samantyyppinen tulos tulee esille myös Norjassa (6), jossa potilaat eivät juuri itse vastaa lipidihoidon kustannuksista.

Mikä sitten voisi selittää mies- ja naislääkärien lääkehoitovalintojen eroa? Sekä atorvastatiini ja fluvastatiini ovat uudempia, synteettisiä statiineja, mutta niitä on markkinoitu varsin erilaisin perustein. Atorvastatiinin mainonnassa on korostunut tehokkuus, fluvastatiinin markkinoinnissa taas taloudellisuus. Perinteisten sukupuoliroolien perusteella näiden argumenttien voisi ajatella vetoavan eri tavoin eri sukupuoliin. Pitemmälle menevään spekulointiin emme tässä raportissa ryhdy, mutta lääkärin sukupuolen on aiemmin todettu vaikuttavan hoitolinjoihin, mm. suhtautumiseen eräiden sairauksien seulontaan (10,11) ja estrogeenikorvaushoidon määräämiseen (12).

Tutkimukseen saatiin mukaan kohtuullinen osuus alun perin aiotusta potilasmäärästä, ja 676 potilaan lukumäärä voidaan katsoa riittävän suureksi luotettavien päätelmien tekoon. Vastanneiden lääkärien ikä- ja sukupuolijakauma vastannee varsin hyvin suomalaisen yleislääkärikunnan rakennetta, joskin työtehtävät painottuivat työterveyshuoltoon. On selvää, että tämäntyyppiseen tutkimukseen osallistuvat lipidihoidosta kiinnostuneet, ja näin tulos on keskimääräistä todellisuutta valoisampi lipidihoidon suhteen. On myös hyvin mahdollista, että lääkärit eivät ole kelpuuttaneet mukaan potilaitaan, joiden hoitotasot ovat olleet erityisen huonot. Lipiditavoitteiden saavuttaminen oli - joskaan ei optimaalista - joka tapauksessa selvästi parempaa kuin aiemmissa selvityksissä (2,3,4,5,6 ), varsinkin kun valtaosa potilaista oli tässä tutkimuksessa primaariprevention piirissä. Osaltaan hoitotulosta myös selittää se, että tutkimusaineistoon näyttää valikoituneen keskimääräistä enemmän atorvastatiinia käyttäneitä potilaita. Tämä taas voi johtua useistakin syistä. Monimuuttuja-analyysien tulokset eivät olleet herkkiä käytetyille lipidirajoille.

Sukupuolieroa arvioitaessa on otettava huomioon se, että naislääkäreillä oli tässä tutkimuksessa enemmän naispotilaita ja myös iäkkäämpiä potilaita. Nämä seikat saattavat selittää hoidon tehottomuutta, sillä naisten ja iäkkäiden hoito on perinteisesti nähty vähemmän tärkeäksi kuin miesten hoito sepelvaltimotaudin ehkäisyn kannalta (13,14), vaikkei perusteita tällaiselle ajattelulle olekaan. Potilaan sukupuoli oli merkitsevä selittävä tekijä huonommalle hoitovasteelle myös monimuuttuja-analyysissä.

Käytännön päätelmä kaikesta on, että tutkimuksemme ihanneasetelmassakin on aihetta edelleen kiinnittää huomiota lipidihoidon tehostamiseen. Yksi mahdollisuus tulosten korjaamiseen saattaisi olla eräiden statiinien pienimmän tablettikoon poistaminen käytöstä. Toisaalta osa potilaista pääsee tavoitteisiin pienelläkin statiiniannoksella. Toinen mahdollisuus on aloittaa lipidilääkitys mieluummin isommalla kuin pienemmällä annoksella ja pienentää annosta vasteen mukaan. Niin tai näin, keskeistä mielestämme on, että lääkärit sukupuolesta, käyttämästään statiinista ja sen annoksesta riippumatta kontrolloivat saavutetun lipidivasteen ja muuttavat hoitoa sen mukaan