Lääkkeellisen raskaudenkeskeytyksen käyttöönotto TYKS:n naistenklinikassa

Ensimmäiset raskaudenkeskeytykset progesteronin antagonistina vaikuttavalla mifepristonilla tehtiin vuonna 1982. Ranskassa ja Kiinassa mifepristoni hyväksyttiin tähän käyttötarkoitukseen vuonna 1988, Englannissa 1991 ja Ruotsissa 1992. Sen jälkeen rekisteröintiprosessi keskeytettiin poliittisista syistä. Maissa, joissa menetelmä ehdittiin hyväksyä, lääkkeellinen keskeytys mifepristonia käyttämällä on korvannut laajalti kirurgisia keskeytysmenetelmiä. Rekisteröintiprosessin lähdettyä uudelleen käyntiin mifepristoni hyväksyttiin käyttöön kymmenessä Euroopan maassa ja Israelissa vuoden 2000 alussa.

Keskeytys on suoritettu käyttäen mifepristonin ja jonkin prostaglandiinin yhdistelmää, jolloin yli 90 % sekä ensimmäisen että toisen kolmanneksen raskauksista on päättynyt täydelliseen keskeytymiseen (1,2). Vakavia sivuvaikutuksia on ollut erittäin vähän, ja ne ovat liittyneet suurelta osalta prostaglandiinin ja kipulääkkeiden vaikutuksiin (3). Kirjallisuuteen perustuva suomenkielinen yleiskatsaus aiheesta on julkaistu äskettäin (4).

Suomessa Lääkelaitos hyväksyi tammikuussa 2000 mifepristonin käytettäväksi raskaudenkeskeytyksiin ensimmäisen ja toisen raskauskolmanneksen aikana, synnytyksen käynnistämiseen sikiökuoleman yhteydessä sekä kohdunkaulan pehmentämiseen ennen kirurgista raskaudenkeskeytystä. Ensimmäisen raskauskolmanneksen keskeytyksissä mifepristoni on rekisteröity käytettäväksi ennen 7 viikon raskausikää (49 vrk); annossuositus on 600 mg. Ensimmäiset lääkkeelliset keskeytykset tehtiin alkukesällä 2000.

TYKS:n naistenklinikassa lääkkeellinen raskaudenkeskeytys otettiin käyttöön 30.5.2000. Toiminnan alkaessa päätettiin tehdä sadasta ensimmäisestä lääkkeellisestä keskeytyksestä seurantatutkimus, jossa tarkasteltaisiin menetelmän käynnistämiseen liittyviä ongelmia, menetelmän tehoa ja komplikaatioita ja sen hyväksyttävyyttä suomalaisissa olosuhteissa. Eettinen toimikunta hyväksyi tutkimuksen suorittamisen.

Ennen menetelmän käyttöönottoa oli tehtävä melkoisesti valmistavaa työtä. Avohoidon lääkäreille lähetettiin toiminnan alkaessa kirjallinen tiedote toimintaorganisaatiosta, lääkkeellisen keskeytyksen suorittamistavoista ja ohjeet potilaalle annettavasta informaatiosta. Naistenklinikan lääkäreille ja avohoidon gynekologeille pidettiin koulutus- ja informaatiotilaisuus menetelmästä ja sen käyttöönotosta. Naistentautien poliklinikan henkilökuntaa koulutettiin antamaan puhelimitse informaatiota suoraan potilaille. Potilaita varten laadittiin kirjallinen tiedote, jossa vertailtiin lääkkeellistä ja kirurgista keskeytystä. Toiminnan aloittamisesta tiedotettiin myös lehdistön kautta.

AINEISTO JA MENETELMÄT

Lääkkeellisen raskaudenkeskeytyksen vasta-aiheiksi katsottiin Pharmaca Fennican tekstin mukaisesti yli 40 vuoden ikä (yli 35 v ja runsas tupakointi), merkittävä perussairaus (astma, sydänvika, verenpainetauti, diabetes, maksan, munuaisen tai lisämunuaisen toimintahäiriö, epilepsia, hyytymishäiriö), kortisonihoito, allergia keskeytyslääkkeiltä kohtaan tai kohdunulkoinen raskaus. Mikäli vasta-aiheita ei ollut ja lääkkeellisen keskeytyksen muut edellytykset täyttyivät, potilas sai valita keskeytysmenetelmän saatuaan perusteellisen informaation.

Britannian ja Ruotsin lähes kymmenvuotisen kokemuksen perusteella asetimme lääkkeellisen keskeytyksen ylärajaksi 9 viikon (63 vrk) gestaatioiän, vaikka menetelmän teho saattaa hieman heikentyä ylärajaa lähestyttäessä (5). Noin 40 % keskeytyksistä osuu 7. ja 9. viikon välille, joten ylärajan asettaminen 7 viikkoon olisi sulkenut pois lääkkeellisen keskeytysmahdollisuuden huomattavalta osalta potilaista. Koska aiemmat tutkimukset osoittivat vakuuttavasti, että keskeytyksen onnistumisen kannalta ei ole eroa, käytetäänkö Pharmacassa esitetyn 600mg:n annoksen asemesta 200mg:n annosta (6,8), valittiin pienempi annos. Prostaglandiiniksi valittiin lähinnä kustannussyistä misoprostoli, jonka annos on 0,4 mg (2 tablettia) Valitsimme heti alussa vaihtoehdon, jossa potilaat ottavat misoprostolin kotona (7,8). Mikäli keskenmeno lähtisi käyntiin jo mifepristonin ottamisen jälkeen - kuten tapahtuu 1-5 %:ssa tapauksista (4) - ja vuoto olisi runsasta, misoprostoli tuli ottaa suun kautta.

Poliklinikalla suoritettiin gynekologinen tutkimus ja kaikukuvaus lähinnä raskauden keston varmistamiseksi, otettiin klamydianäyte ja tehtiin veriryhmämääritys, jos sitä ei oltu aikaisemmin tehty TYKS:ssa. Mikäli potilaalla oli kohdunsisäinen ehkäisin, se poistettiin. Potilas nielaisi lääkärin tai hoitajan nähden mifepristonitabletin ja sai mukaansa kaksi misoprostolitablettia ja ohjeen niiden asettamisesta syvälle emättimeen noin 36 tunnin kuluttua (klo 6.00-7.00). Potilaalle annettiin suullinen ja kirjallinen selostus keskenmenon kulusta ja lääkkeelliseen keskeytykseen liittyvistä verenvuodoista, vatsakivuista, pahoinvoinnista ja ripulista. Potilaalle kirjoitettiin lääkemääräys kipulääkkeestä, useimmin parasetamolin ja kodeiinin yhdistelmästä (esim. 2 tablettia kolmesti päivässä), ja häntä kehotettiin ottamaan kipulääkettä jo ennen misoprostolia. Potilasta kehotettiin myös varmistamaan, että joku läheinen henkilö on paikalla tai helposti tavoitettavissa sinä päivänä, jolloin misoprostoli otetaan. Sairauslomaa kirjoitettiin 1-3 vrk misoprostolin ottamispäivästä lukien. Samalla korostettiin, että potilas voi ottaa halutessaan milloin tahansa yhteyttä naistentautien poliklinikkaan tai päivystykseen, ja annettiin niiden yhteystiedot. Rh-negatiiviset potilaat saivat poliklinikalla anti-D-immunoglobuliinin 2 vuorokauden kuluttua mifepristonin ottamisesta ja samalla oli mahdollista ottaa misoprostoli. Jälkitarkastus suoritettiin 2-3 viikon kuluttua poliklinikalla.

Tutkimukseen otettiin 100 ensimmäistä lääkkeelliseen keskeytykseen tullutta potilasta. Heille jaettiin kyselylomake ja vuotokortti, ja vastaukset saatiin kaikilta. Kyselyssä tiedusteltiin keskeytysmenetelmän sivuvaikutuksia, keskenmenon tapahtuma-aikaa ja menetelmän hyväksyttävyyttä. Tästä syystä jälkitarkastukset suoritettiin naistentautien poliklinikalla.

TULOKSET

Tutkimusaikana 30.5.-10.10.2000 yhteensä 199 potilasta hakeutui TYKS:n naistentautien poliklinikalle raskaudenkeskeytykseen. Lääkkeellinen raskaudenkeskeytys oli vasta-aiheinen 48 tapauksessa (24 %). Niistä 151 potilaasta, joille lääkkeellinen keskeytys olisi ollut suoritettavissa, 100 (66 %) valitsi sen. Heistä 51 % oli synnyttänyt aiemmin, ja ensimmäinen raskaus oli kyseessä 37 %:lla. Kaikkiaan 22 %:lle potilaista oli suoritettu aikaisemmin kirurginen raskaudenkeskeytys. 20-vuotiaista ja nuoremmista potilaista merkittävästi useampi valitsi kirurgisen keskeytyksen kuin lääkkeellisen. Iän lisääntyessä lääkkeellisen keskeytyksen suosio kasvoi (kuvio 1).Tilastollisesti iän vaikutus valintaan oli merkitsevä (khi2=17,4; p = 0,0016; df = 4). Gestaatioiältään suurimmat ryhmät olivat 6 ja 7 viikon raskaudet (kuvio 2).

Valtaosa otti misoprostolin kotona (94 %); heistä 80 % emättimeen. Kuudessa tapauksessa keskenmeno tapahtui jo mifepristonin ottamisen jälkeen ja 92 keskenmenoa tapahtui misopristolin ottamisen jälkeen. Kaikkiaan lääkkeellinen keskeytys onnistui 98 %:ssa tapauksista; kahdessa tapauksessa jouduttiin suorittamaan kirurginen keskeytys lääkkeellisen epäonnistuttua. Täydellinen keskeytys onnistui 94 %:ssa tapauksista. Misoprostolin ottamisen jälkeen keskenmenoon kului keskimäärin 4 tuntia (mediaani; vaihteluväli 1-120 tuntia). Kuviossa 3 esitetään keskeytymisaika. Kymmenen potilasta ei tiennyt, milloin keskenmeno oli tapahtunut.

Kyselyyn vastanneista suurin osa (77 %) koki kipulääkityksen riittäväksi ja 8 % ei tarvinnut lainkaan kivun lievitystä. Kipulääkityksen riittämättömyys sinänsä ei aiheuttanut poliklinikkakäyntejä. Merkittäviä sivuvaikutuksia raportoi 30 % potilaista. Tavallisin oire oli pahoinvointi ja oksentelu (90 %), ja viisi potilasta ilmoitti näiden oireiden alkaneen jo mifepristonin ottamisen jälkeen. Potilaista 13 % otti yhteyttä puhelimitse ja 5 % saapui poliklinikalle päivystysluontoisesti runsaan vuodon, mahakipujen, pahoinvoinnin tai ripulin vuoksi. Nämä yhteydenotot tapahtuivat misoprostolin ottamisen jälkeen. Kuudelle potilaalle tehtiin kaavinta 1-21 vrk misoprostolin ottamisen jälkeen (taulukko 1). Kahdella heistä raskaus jatkui; muita kaavinnan syitä olivat residua ja runsas vuoto. Potilaat tulivat joko sovittuun jälkitarkastukseen tai päivystyksenä vuodon vuoksi. Eräällä potilaalla oli vielä 11 vrk misoprostolin ottamisesta runsas vuoto ja sairaalaan tullessa hemoglobiiniarvo 59 g/l; kaavinnan yhteydessä annettiin punasoluja. 37 %:lla keskenmenoon liittynyt vuoto kesti alle kaksi viikkoa, kun taas 67 %:lla vuoto kesti yli 2 viikkoa. Useimmilla esiintyi hyytymiäkin 10-11 vrk:n ajan.

Huolimatta haittavaikutuksista 88 % potilaista valitsisi uudestaan lääkkeellisen keskeytyksen. Kuusi potilaista koki, ettei ollut saanut riittävää informaatiota. Niistä 23 potilaasta, joille oli aikaisemmin tehty kirurginen keskeytys, 15 valitsisi uudelleen lääkkeellisen ja 4 kirurgisen keskeytyksen; kolmelta ei saatu vastausta ja yksi ei osannut sanoa. Taulukossa 2 esitetään eräitä tyypillisiä potilaskommentteja.

POHDINTA

Toimenpiteen onnistuminen

Aineistossamme keskeytyksistä onnistui 98 % ja osuus on samaa tasoa kuin aikaisemmissakin tutkimuksissa. Schaffin ym. tutkimuksien mukaan, joissa käytettiin samaa mifepristoniannosta ja kotona vaginaalisesti annosteltua misoprostolia 0,8 mg:n annoksena, keskeytys onnistui täydellisesti 97 %:ssa tapauksista (9). WHO:n organisoimassa tutkimuksessa, jossa käytettiin samoja lääkeannoksia kuin omassa tutkimuksessamme, selvitettiin myös raskauden keston vaikutusta onnistumiseen. Keskeytys epäonnistui kaikkiaan useammin kuin monessa aikaisemmassa raportissa, mutta sekä 200 mg:n että 600 mg:n mifepristoniannoksilla, joita seurasi 0,4 mg misoprostolia, keskeytyksistä onnistui noin 90 %. Mikäli raskauden kesto oli 56-63 vrk, keskeytyksistä onnistui vain 80 % (6).

Sivuvaikutukset

Tärkeä syy lääkkeellisen raskaudenkeskeytyksen kehittämiseen oli pyrkimys välttää operatiivisen keskeytyksen välittömiä ja myöhäiskomplikaatioita. Välittömiä komplikaatioita ovat anestesiakomplikaatiot, infektio, kohdun puhkaisu ja kohdunkaulan repeäminen. Myöhäiskomplikaatioita ovat esimerkiksi kohdunsisäiset kiinnikkeet ja arvet, joihin istukka voi kiinnittyä patologisesti seuraavassa raskaudessa, sekä kohdunkaulan löysyys, joka saattaa johtaa ennenaikaisiin synnytyksiin tai toisen kolmanneksen keskenmenoihin.

Lääkkeellisessä raskaudenkeskeytyksessä tällaisia komplikaatioita esiintyy luonnollisesti harvoin. Infektiokomplikaatioiden esiintyvyys kirurgisen keskeytyksen jälkeen on 0,1-4,7 % (9,10). Tutkimuksissa, joissa on ollut yli 500 lääkkeellistä keskeytystä, kohtutulehdusten esiintyvyys on ollut 0,09-0,5 % (10).

Toisaalta lääkkeelliseen raskaudenkeskeytykseen liittyy hankaliakin lääkesivuvaikutuksia. Tällaisia ovat supistelun aiheuttama kipu ja lääkkeiden aiheuttama pahoinvointi ja ripuli. Alavatsakipua esiintyy eri tutkimusten mukaan ja myös meidän aineistossamme yli 90 %:lla potilaista (10). Kehotimmekin potilaita ottamaan kipulääkityksen jo ennen misoprostolia. Pahoinvointia esiintyy tutkimusten mukaan 40-60 %:lla, oksentelua 14-34 %:lla ja ripulia 10-25 %:lla potilaista (6,9). Päänsärkyä esiintyy noin 30 %:lla, huimausta 10-30 %:lla ja ruumiinlämmön nousua joka kolmannella potilaista (6,9).

Lääkesivuvaikutusten lisäksi menetelmän haittana voi olla pitkittynyt vuoto ja vaara joutua kuitenkin kaavintaan. Ranskalaisten tutkimusten mukaan vuoto kestää keskimäärin 9 vrk (vaihteluväli 1-32 vrk), kun taas amerikkalaisissa tutkimuksissa vuoto kesti 14-17 vrk (vaihteluväli 1-69 vrk) (10). Yli 15 000 mifepristonikeskeytyksen aineistossa kaavinnan tarve oli 0,8 % ja verensiirron 0,11 % (11). On ilmeistä, että menetelmää käyttöön otettaessa kaavintoihin saatetaan ryhtyä tarpeettoman herkästi.

Toimintalinja

Laadimme kirjallisuuden perusteella toimintalinjamme, jossa määriteltiin kanta raskauden keston ylärajaan, lääkeannoksiin ja misoprostolin ottamiseen kotona emättimeen. Mifepristonin pitoisuudet veressä on todettu samanlaisiksi 100-600 mg:n annosten jälkeen (4), joskaan kohtulihaksesta pitoisuuksia ei ole tutkittu. Misoprostolin annos ja antotapa ovat tutkimuksissa vaihdelleet ilman suurta vaikutusta tuloksiin tai sivuvaikutuksiin, joskin vaginaalisella annolla näyttäisi olevan parempi teho ja vähemmän sivuvaikutuksia (12). Myöskään ottoajankohta ei näyttäisi olevan kriittinen, koska hoitotulokset ovat samat, otettiinpa misoprostoli yksi, kaksi tai kolme päivää mifepristonin jälkeen (13).

Potilaat ovat eri tutkimusten mukaan pitäneet etuna misoprostolin ottamista kotona (7,9). Kun tarjosimme Rh-negatiivisille potilaille mahdollisuutta tulla poliklinikalle anti-D-immunoglobuliinia ja samalla misoprostolia varten, valitsi valtaosa heistäkin misoprostolin ottamisen kotona. Tärkeä peruste kotona tapahtuvaa lääkkeenottoa ja myöhempää keskenmenoa ajatellen on tietosuojakysymys. Mikäli toiminta tapahtuisi sairaalassa, joutuisivat potilaat odottelemaan poliklinikalla tai osastolla, joilla on vaikea järjestää intimiteettisuojan vaatimaa yksityisyyttä. Ehkä lievää astmaa sairastavien potilaiden kannattaisi kuitenkin ottaa misoprostoli sairaalaseurannassa.

Aineistossamme 24 % potilaista ei päässyt lääkkeelliseen keskeytykseen ennalta päätettyjen vasta-aiheiden vuoksi. Suuri osa vasta-aiheista on todellisuudessa todentamatta, ja niiden taustalla on pääasiassa se, että tutkimukset on yleensä suoritettu alle 40-vuotialle terveille potilaille. Voikin olettaa, että terveen yli 40-vuotiaan naisen raskaudenkeskeytys lääkkeellisesti ei ole vaarallisempi kuin kirurginen keskeytys. Sama koskee diabeetikkoa, jonka sairaus hyvin tasapainossa ja terveys muuten hyvä. Monet muutkin vasta-aiheet ovat relatiivisia, ja tässä suhteessa kokemus saattaa antaa uutta näkemystä.

Lääkkeellisen keskeytyksen kulmakivet ovat hyvä potilaan neuvonta ja lupa päivystysluonteiseen yhteydenottoon tarvittaessa. Tämän vuoksi informaatio annetaan sekä suullisesti että kirjallisesti. Koska keskeytys ei aina onnistu, kuuluu potilaalle suorittaa jälkitarkastus. Tässä tutkimuksessa kaikki potilaat otettiin jälkitarkastukseen poliklinikalle, jossa tehtiin gynekologinen ja tarvittaessa myös kaikututkimus. Jälkitarkastuspaikaksi voidaan myös harkita terveyskeskusta, neuvolaa tai lähetteen antaneen lääkärin vastaanottoa, joissa voidaan suorittaa ainakin raskaustesti. Metotreksaattia ja misoprostolia keskeytyksissä käytettäessä on todettu, että vaikka 97 % potilaista sai täydellisen keskenmenon, beeta-HCG hävisi vasta keskimäärin 33 vrk:n kuluttua (vaihteluväli 4-90 vrk) (14). Sen vuoksi lienee suositeltavaa suorittaa vaginaalinen kaikututkimus noin kahden viikon kuluttua misoprostolin annosta.

Kokemukset

Tutkimuksessamme 66 % potilaista, joille lääkkeellinen keskeytys oli mahdollinen, valitsi sen. Jälkitarkastuksessa suorittamamme kyselyn mukaan 88 % heistä haluaisi käyttää tarpeen tullen samaa keskeytysmenetelmää. Huomionarvoista on se, että mitä nuorempi potilas, sitä useammin hän valitsi kirurgisen keskeytyksen. Tärkeimmät syyt tähän päätökseen olivat, että se on helpompi ja nopeammin ohi.

Useissa klinikoissa, joissa lääkkeellinen raskaudenkeskeytys on ollut käytössä, puolet kaikista keskeytyksistä suoritetaan sen avulla. Suomessa toiminta hakee vielä uomiaan ja on sairaaloita, joissa lääkkeellistä menetelmää ei ole vielä otettu käyntiin. Menetelmä edellyttää sairaalassa päivystysvalmiutta ja valmiutta vastata yhteydenottoihin ympärivuorokautisesti. Ruotsissa, jossa menetelmä on ollut jo lähes 10 vuotta käytettävissä, kaikki sairaalat eivät tarjoa tätä vaihtoehtoa. Saksassa antiprogestiinia valmistava tehdas vetää tuotteen pois markkinoilta menekkivaikeuksien vuoksi tämän vuoden lopulla (BMJ 2000:321). Syy voi olla muukin kuin menetelmään liittyvät lääketieteelliset seikat.

Kokemuksemme mukaan mifepristoni-misoprostoliyhdistelmä on tehokas ja turvallinen raskaudenkeskeytysmenetelmä. Siihen ei liity joitakin kirurgisen keskeytyksen yhteydessä esiintyviä komplikaatioita. Lääkesivuvaikutukset ja pitkä vuoto ovat kuitenkin haittoja, joita ei liity kirurgiseen keskeytykseen. Lääkkeellistä keskeytystä ei siten voi pitää helppona vaihtoehtona. Niinpä maissa, joissa menetelmä on ollut käytössä, ei ole todettukaan raskaudenkeskeytysten lisääntyneen uuden menetelmän käyttöönoton jälkeen. On lisäksi muistettava, että raskaudenkeskeytys ei ole helppo asia naiselle, vaan siihen liittyy yleensä huomattava surutyö.

Kustannuslaskentaa ei vielä ole tehty, mutta todennäköisesti lääkkeellinen keskeytys on kirurgista edullisempaa. Kirurginen raskaudenkeskeytys TYKS:n naistenklinikalla maksaa yhden poliklinikkakäynnin kanssa noin 1 600 markkaa, ja lääkkeellisen keskeytyksen hinta saattaisi olla kahden poliklinikkakäynnin vuoksi noin 1 000 markkaa. Kustannuksia lisää kuitenkin se, että pienelle osalle potilaista joudutaan suorittamaan lopulta kirurginen varmistustoimenpide.

Uuden menetelmän käyttöönotto on johtanut siihen, että potilailla on nyt mahdollisuus valita eri keskeytysmenetelmistä. Lääkärien ja poliklinikkahenkilökunnan tulee hankkia nopeasti lisäkoulutusta, jotta potilaalle voidaan välittää tarvittavaa informaatiota valinnan tekemiseksi. Oman toimintamme nyt käynnistyttyä olemme kokeneet, että potilaat pitävät uutta vaihtoehtoa hyvänä. On mahdollista, että tulevaisuudessa 50-70% kaikista alle 9 viikon keskeytyksistä suoritetaan lääkkeellisellä menetelmällä.