Lasten vakavat pneumokokki-infektiot - kuinka vakavia?

Tautia sanotaan invasiiviseksi (lat. invadere, tunkeutua), jos sen aiheuttaja penetroituu pintasolukkoa syvemmälle. Mikrobin invasiivisuus merkitsee, että taudinaiheuttaja saadaan tunnistetuksi verestä, selkäydin- tai nivelnesteestä tai muusta elimistön steriilistä nesteestä. Myös kudosviljelypositiivisuus osoittaa, että tartunta on tunkeutunut elimistöön; se on ollut invasiivinen.

Koska invasiiviset tartunnat ovat yleensä pintainfektoita vaarallisempia, niitä kutsutaan usein vakaviksi. Pneumokokkitautien suhteen asia ei ole yksioikoinen. Toisin kuin aikuisilla, joilla pneumokokkemia on vakava tila (1), lasten Streptococcus pneumoniae -infektiot eivät aina ole vaarallisia ja poikkeavat siinä suhteessa oleellisesti vaikkapa meningokokki- ja Hib- (b-tyypin Haemophilus influenzae) tartunnoista. Tunnetuin esimerkki on bakteremia (walk-in bacteremia, piilobakteremia), jossa nopeasti sairastuneen, korkeakuumeisen pikkulapsen veriviljelystä kasvaa pneumokokki, mutta lapsi paranee usein ilman mikrobilääkettäkin (2). Turkulainen kokemus oli, että invasiivisista pneumokokkitaudeista 18 % oli sellaisia, joissa lapsi oli lähetetty kotiin, useimmiten ilman mikrobilääkitystä (Jussi Mertsola, henkilökohtainen tiedonanto, 2003).

Jo kauan saatavilla ollut 23-valenttinen pneumokokkipolysakkaridirokote ei ilmeisesti tehoa pikkulapsissa, joskaan asiaa ei ole tutkittu huolellisesti. Kolmisen vuotta sitten saapui maahamme seitsenvalenttinen konjugaatti, ja se toimii hyvin vaikeimpia pneumokokki-infektioita vastaan jo imeväisiässä (3). Rokote on kuitenkin kohtuuttoman kallis; suositeltu neljän annoksen sarja maksaa n. 340 euroa, enemmän kuin kaikki lasten muut rokotukset yhteensä. Rajusta mainonnasta huolimatta ainoastaan Yhdysvallat ja Kanada ovat hyväksyneet konjugaatin yleiseen rokotusohjelmaansa. Sielläkin myönnetään, etteivät kustannus-hyötyanalyysin vaatimukset oikein täyty (4,5).

Suomi on niin rikas maa, että järjestelmällisiin pneumokokkikonjugaattirokotuksiin on oltava varaa, jos toimiva ja lääketieteellisesti perusteltu rokote on saatavilla. Sen vuoksi tarkastelimme, kuinka pneumokokkitartunnat käyttäytyvät meidän aikamme suomalaisilla lapsilla. Akuutti otiitti, jonka yleisin tunnistettu aiheuttaja peumokokki on, ei riitä rokotuksen yleisen käytön perusteeksi, sillä välikorvatulehdusta vastaan ei konjugaattikaan oikein toimi, kuten on todettu Suomessa (6,7), Yhdysvalloissa (8) ja Israelissa (9).

Aineisto ja menetelmät

Husin laboratoriosta kerättiin kaikki alle 16-vuotiaiden lasten ja nuorten veri- tai likvorivijelypositiiviset pneumokokki-infektiot vuosilta 1989-2001. Omista tiedostoistamme löysimme yhden potilaan, jonka aivokudoksesta pneumokokki oli löytynyt vasta obduktionäytteestä. Potilastiedot kerättiin sairauskertomuksista. Tiedot käsiteltiin tilasto-ohjelmalla (Statview). Pneumokokkikannat lähetettiin tartuntatautilain mukaisesti Kansanterveyslaitokseen, jossa serotyyppi tunnistettiin lateksiagglutinaatio-, vastavirtaelektroforeesi- ja kapselin turpoamismenetelmillä. Tyypitykset tehtiin Kansanterveyslaitoksen pneumokokkireferenssilaboratoriossa Oulussa.

Potilaat jaettiin kahteen ryhmään: aiemmin terveisiin sekä niihin, joiden perussairaus saattoi altistaa pneumokokki-infektiolle. Tartunnat jaoteltiin viiteen ryhmään. Bakteremiaksi määrittelimme tapaukset, joissa lapsen yleiskunto pysyi hyvänä kaiken aikaa, infektio rauhoittui nopeasti ja sairaalahoitoaika oli kaksi tai kolme päivää. Tähän ryhmään hyväksyimme myös viisi potilasta, joiden sairaalahoito oli pidempi, mutta ei pneumokokkitaudin vuoksi; syitä olivat mm. ripuli, perussairauden edellyttämä suonensisäinen lääkitys ja edeltävä leikkaus. Sepsiksiksi (vaikeaksi sepsikseksi) määriteltiin veriviljelypositiiviset, henkeä uhkaavat taudit, joissa paikallista infektiota ei ollut osoitettavissa, mutta jotka edellyttivät tehohoitoa tai joissa potilas menehtyi. Lapsella oli meningiitti, jos kliininen tila sopi tautiin, selkäydinnesteessä oli leukosyyttejä vähintään 100 yen 106/l ja/tai pneumokokki kasvoi verestä, likvorista tai aivokudoksesta. Keuhkokuume edellytti radiologin toteamaa tulehdusinfiltraattia ja positiivista veriviljelyä. Muu paikallinen infektio (selluliitti, artriitti yms.) edellytti yhden anatomisen paikan affektiota ja pneumokokin tunnistamista sieltä tai veriviljelystä.

Tulokset

Potilaita oli kaikkiaan 81 (poikia 60%, tyttöjä 40%), mutta tautitapauksia 85. Koko aineiston ikämediaani oli 1,5 vuotta ja keskiarvo 2,8 vuotta. Sukupuolieroa ei ollut imeväisiässä, mutta sen jälkeen poika:tyttö -suhde kasvoi lähes kaksinkertaiseksi (1,7). Kuten kuvio 1 osoittaa, bakteremia oli kaikista infektioista tavallisin; potilaita oli 43 (53 %). Sepsis oli harvinainen, vain kahdella (3 %) lapsella, meningiitti sen sijaan jo 14:llä (17 %). Keuhkokuume diagnosoitiin 19:lla (23 %) ja muu paikallinen infektio kolmella (4%) lapsella. Alle puolivuotiaita oli 13 %, alle kaksivuotiaita 60 %.

Vuodenaikavaihtelu oli melkoinen, sillä 40 % tautitapauksista ilmaantui yhden kevätkuukauden (maaliskuu) ja kahden syyskuukauden (loka-marraskuu) aikana. Sekä aiemmin terveiden että pneumokokkitartunnoille tavallista alttiimpien lasten tautijakauma esitetään taulukossa 1. Muita paikallisia infektioita olivat selluliitti sekä nilkka- ja kyynärnivelartriitit.

Kongenitaalinefroosia potevalla tytöllä oli kolme bakteremiaa kuukauden välein, mutta ne reagoivat aina hoitoon hyvin. Ensimmäinen bakteremia oli serotyyppi 14:n aiheuttama, toinen ja kolmas tyyppi 23:n. Muuan poika koki kolme meningiittiepisodia, joista ainakin ensimmäinen oli tyyppi 14:n aiheuttama. Pojalla oli likvoritilaan ulottuva fisteli, joka on tunnettu pneumokokkitaudille altistava tekijä.

Mikrobilääkityksistä yleisimmin käytettyjä olivat suonensisäinen kefuroksiimi (n = 33) tai penisilliini (n = 24); joskus turvauduttiin keftriaksoniin (n = 7). Kuusi lasta sai prokaiinipenisilliiniä lihakseen, yksi hoidettiin oraalisella penisilliinillä kotona. Seitsemässä tapauksessa vaihdettiin laajakirjoisempaan lääkitykseen, yhtä monessa kirjoa kavennettiin, kun bakteeriviljelytieto oli saatu. Lääkitystä jatkettiin suun kautta penisilliinillä (n = 33), amoksisilliinillä (n = 10) tai (1. polven) kefalosporiinilla (n = 8). Muutamaa lasta hoidettiin makrolideilla. Yksittäistapauksissa oli käytetty hyvin laajaa lääkekirjoa (vankomysiini + rifampisiini/kloramfenikoli, ampisilliini + netilmysiini, kefuroksiimi + klindamysiini/vankomysiini.

Aiemmin terveiden ja infektioille alttiiden lastenerot

Aiemmin terveiden (n = 58, 72 %) ja taudille alttiiden (n = 23, 28 %) lasten välillä oli eroavuuksia (taulukko 1). Aiemmin terveiden mediaani-ikä oli 1,25 vuotta, taudille alttiiden yllättäen suurempi, 3,8 vuotta. Ero oli merkitsevä (p = 0,0008).

Aiemmin terveiden lasten taudit olivat yleisyysjärjestyksessä bakteremia 50%:lla (n = 29), keuhkokuume 29%:lla (n = 17), meningiitti 16 %:lla (n = 9) sekä muu paikallinen infektio 5%:lla (n = 3). Yksikään ei sairastunut sepsikseen.

Taudille altistuneista seitsemän sairasti syöpää, viidellä oli veritauti (sferosytoosi, aplastinen anemia), kehitysvammaisia oli kolme, kahdella oli synnynnäinen immuunipuutos, kahdella (bronkopulmonaarisen dysplasian jälkeinen) astma, kahdella vaikea sydänvika, yhdellä kongenitaalinefroosi ja yhdellä synnynnäinen fisteli likvoritilaan. Neljältä lapselta oli poistettu perna veritaudin vuoksi.

Bakteremia, joka oli 61 %:lla (n = 14), oli yleisin infektio näilläkin lapsilla; meningiitin sairasti 22 % (n = 5), keuhkokuumeen 9 % (n = 2) ja sepsiksen 9 % (n = 2) perussairaista lapsista. Yksikään ei sairastanut pneumokokki-infektiotaan alle puolivuotiaana, ja alle kaksivuotiaitakin oli vain 30 % (kuvio 1).

Bakteremiaa ilmaantui kaikissa ikäryhmissä, mutta se painottui alle nelivuotiaisiin. Jos lapsi oli entuudestaan terve, meningiitti oli selkeästi pikkulasten (< 18 kk) tauti, sillä vain yksi sairastui täytettyään neljä vuotta. Perussairailla tilanne oli päin vastainen: kaikki viisi tautitapausta ilmaantuivat kaksivuotiaana tai sen jälkeen. Keuhkokuume tavallistui lapsen täytettyä puolitoista vuotta.

Tappavuus

Taudin tappavuus oli kaikkiaan 6 %, viisi lasta. Kaksi heistä (3 kk ja 11 kk) kuoli meningiittiin, toiset kaksi (9 kk:n ja 4,5 vuoden ikäiset) sepsikseen, yksi (3,5 v) keuhkokuumeeseen.

Tappavuus oli aiemmin terveiden ryhmässä vain 3,5 %; nämä kaksi lasta kuolivat meningiittiin. Vasta obduktio paljasti 11-kuukautisen tytön taudinaiheuttajan; pneumokokki kasvoi syvältä otetusta aivokudosnäytteestä.

Tappavuus oli nelinkertainen, 13%, taudille alttiiden keskuudessa, mutta tapauksia oli vain kolme: sepsikseen menehtyivät 4,5-vuotias Townes-Brock -syndroomaa sairastava tyttö sekä pulmonaalistenoosia (Blalock-Taussigin leikkaus oli tehty) poteva 9-kuukautinen tyttö. Keuhkokuumeeseen kuoli 3,5-vuotias kehitysvammainen poika, jolla oli mannoosia sitovan lektiinin puute.

Rokotus epäonnistui kolme kertaa. Lapset oli rokettu polysakkaridirokotteella (konjugaattia ei vielä ollut saatavissa). Pulmonaalistenoosia sairastava tyttö kuoli sepsikseen, kaksi muuta toipuivat.

Seitsemän lapsen bakteremiaan liittyi kuumekouristus. Tehohoitovuorokausia kertyi kaikkiaan 40. Koska sairaalahoitopäiviä oli yhteensä 503, keskivertoluku tautitapausta kohden oli 6,2 vuorokautta.

Toipuminen

Kuten sopi odottaa, meningiitti vaati pitkäkestoisimman sairaalahoidon, keskimäärin 14 vuorokautta, mutta vaihtelua oli yhdestä päivästä peräti 75 vuorokauteen. Perusterveiden ja -sairaiden välillä ei ollut suurta eroa. Keuhkokuumetta hoidettiin keskimäärin kahdeksan päivää (vaihtelu 0-19 vrk). Muiden tautien hoitoaika vaihteli.

Koska C-reaktiivisen proteiinin (CRP) määritykset ovat vakiinnuttaneet asemansa suomalaisessa infektiotautien hoidossa (10), selvitimme, käyttäytyikö CRP eri tavoin aiemmin terveiden ja taudille altistuneiden keskuudessa ja erosivatko taudit toisistaan. Eroa ei juuri ollut, arvo oli suurimmillaan noin 150 mg/l. Jos lapsi toipui, CRP normaalistui suunnilleen viikossa riippumatta alttiudesta taudille tai kliinisestä sairaudesta. Tämä on hyvä uutinen kliinikolle.

Konjugaattirokotteen mahdollinen hyöty

Konjugaattirokote kattaa pneumokokin 90 serotyypistä seuraavat seitsemän: 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F ja 23F. Koska tiedossa oli 61:n (71 %) tautitapauksen serotyyppi, oli mielenkiintoista selvittää, kuinka moni olisi estynyt, jos rokotteen teho olisi ollut 100 %.

Tautitapaukset olivat peräti 24 eri serotyypin aiheuttamia (taulukko 2). Kolme yleisintä olivat serotyypit 14 (n = 9), 6B (n = 8) ja 23F (n = 6). Vaikka ne kaikki kuuluvat konjugaattiin, infektioista olisi estynyt kaikkiaan vain 57 % (35/61). Meningiiteistä olisi estetty 50 % (4/8), mutta (veriviljelypositiivisista) keuhkokuumeista jo 60 % (9/15) ja bakteremioista ja sepsiksistä 67 % (24/36). Kolmen kuolemaan johtaneen pneumokokkitaudin serotyyppi oli tiedossa (6B, 11, 19F). Kaksi niistä olisi ehkä voitu estää rokottamalla. Toisaalta, 10 % tautitapauksista oli alle puolivuotiailla, joilla konjugaattikaan ei oikein vielä tehoa. Kaiken kaikkiaan, lasten järjestelmällinen rokottaminen olisi estänyt enintään 50 % tämän aineiston pneumokokki-infektioista.

Rokotus olisi mahdollisesti ehkäissyt myös veriviljelynegatiivisia pneumokokkikeuhkokuumeita, jotka eivät kuuluneet tämän tutkimuksen piiriin. Pitkä kokemuksemme on, että todennäköiset pneumokokkikeuhkokuumeet, joissa nähdään selkeä tiivistymä thoraxkuvassa, ovat kuitenkin harvinaisia 2000-luvun Suomessa. Tämän olemme oppineet etsiskeltyämme tietoisesti tällaisia tapauksia erään toisen tutkimuksen (11) vuoksi.

Pohdinta

Lasten invasiivisten pneumokokkitartuntojen kliininen kuva on kaksijakoinen: joka toinen lapsi (taulukko 1) on niin lievästi sairas, että paranisi varmaan usein spontaanisti. Vakavien pneumokokkitautien sijasta olisikin parempi puhua pneumokokki-infektioista (12,13). Se kertoo, että kysymys voi olla myös varsin vähäpätöisestä sairastumisesta.

Vaikka tämä tutkimusasetelma ei sallinut ilmaantuvuuslaskelmia, tuloksillamme on suora yhteys niihin. Varmistettujen pneumokokki-infektioiden vuotuinen ilmaantuvuus on Suomessa 0-4-vuotiailla 24 per 100 000 ja alle kaksivuotiailla 45 per 100 000 (14,15). Jos nuo luvut jakaa kahdella, saa kohtuullisen tarkan käsityksen vaikeahkojen ja vaikeiden pneumokokkitautien yleisyydestä. Luvut ovat suunnilleen neljännes kiistattomammin vakavien Hib-tautien ilmaantuvuudesta (16,17).

Tämän selvityksen suurimpia yllätyksiä oli, että invasiiviset pneumokokkitartunnat - ainakin sairaalahoidossa varmennetut - ovat niinkin harvinaisia kuin ovat. Meidän oli koottava kaikki veri- ja likvorieristykset peräti 13 vuoden ajalta (eikä hukkaprosentti varmaan ollut suuri) saadaksemme kokoon edes 85 tautitapauksen sarjan. Se on vain 6-7 potilasta vuodessa, maan suurimmassa lastensairaalassa. Vaikka useimmat pneumokokkikeuhkokuumeista ovat veriviljelynegatiivisia (11), ja vaikka todennetullakin pneumokokkikeuhkokuumeella on useammat kuin yhdet kasvot (18), yleisestä kansantaudista ei siis ole kysymys.

Harvoja poikkeuksia lukuunottamatta vain meningiitti on nykyisistä pneumokokki-infektioista todella pelottava. Tuo tauti sekä tappaa että vammauttaa. Tappavuus on Suomessa 14%, Afrikassa 45 % (19). Jopa Suomessa kuulo vaurioituu 50 %:lla sairastuneista (20). Onneksi meningiitti on hyvin harvinainen, vain 1-2 tapausta vuodessa 100 000 lapsen väestössä.

Pneumokokki-infektioihin liittyvät seikat, kuten resistenssi penisilliiniä ja makrolideja kohtaan, markkinoilla oleva ja kehitteillä olevat 9- ja 11-valenttiset konjugaattirokotteet sekä pneumokokkien vallitsevuus nenänielussa (nielukantajuus), ovat aktiivisen tutkimuksen kohteena. Tutkimuksissa liikutellaan suuria rahamääriä, ja taloudelliset intressit ovat merkittäviä. On olemassa vaara, että realiteetit voivat hämärtyä, so. ongelman suuruutta liioitellaan.

Konjugaattirokote on osoittanut toimivuutensa invasiivisia pneumokokkitartuntoja vastaan (21,22). Pikkulasten rokottaminen on, ehkä hieman yllättävästi, ehkäissyt myös jopa 65 vuotta täyttäneiden tauteja (23), mikä kaiketi selittyy lapsissa vähentyneen nielukantajuuden perusteella. Toisaalta, tähän rokotukseen saattaa liittyä myös muita kuin hintaongelmia. Mielenkiintoisin on syrjäyttämisilmiö (replacement), joka on ainakin teoriassa vaarallinen (9,24): rokotus vaihtaa nieluun konjugaatille vieraita pneumokokkityyppejä. Tällaisten pneumokokkien aiheuttamat otiitit tavallistuivat Pirkanmaalla 33 % (6), ja sama ilmiö on havaittu muuallakin. Toistaiseksi ei kuitenkaan ole osoitettu, että asialla olisi käytännön merkitystä (21). Sen vuoksi konjugaattirokote on aiheellinen hyvin tunnistetuille riskiryhmille (13). Lasten yleiseksi rokotukseksi ei pneumokokkikonjugaattia oteta myöskään 2005 alkavassa uudistetussa ohjelmassa. Raha ei tietenkään ollut ainoa päätöksen takana oleva syy, mutta se vaikutti asiaan. Jos hintaa saadaan alennetuksi tulevaisuudessa, asiaa on pohdittava uudelleen. Kanadassa on laskettu, että järjestelmällisellä rokotuksella estettäisiin yksi kuolemantapaus joka toinen vuosi, vaikka maassa syntyy 340000 lasta vuodessa (5). Laskelma sopii hyvin meidän tuloksiimme. On kuitenkin painotettava, että rokotuksilla pyritään muuhunkin kuin kuolemien estoon.

Konjugaattia laajempikirjoisempaa ja halvempaa polysakkaridirokotetta olisi varmaan hyödynnettävä nykyistä enemmän. Se toimii kohtalaisen hyvin ikääntyvässä väestössä ja luultavasti myös imeväisiän ohittaneissa lapsissa (luotettavaa tietoa ei ole) (25, 26,27). Ainakin Helsinki onkin jo aloittanut eläkeikäisten rokotukset. Pikkulapsilla voitaisiin hyödyntää mahdollisuutta laukaista T-soluvaste 1-2 konjugaattirokoteannoksella, minkä jälkeen rokotuksia jatkettaisiin polysakkariditehostein (28,29). Tällainen lähestymistapa saattaisi olla käypä vaihtoehto pneumokokkitautien estossa. Huomionarvoinen oli sekin tämän tutkimuksen tieto, että vaikeimmat tautitapaukset ilmaantuivat taudille alttiiden ryhmässä yleensä vasta toisen elinvuoden jälkeen (kuvio 1). Heitä saattaisi suojata halpa polysakkaridirokotekin.

Rokotuksiakin tehokkaampi keino estää pikkulasten pneumokokki-infektioita olisi luopua nykymuotoisesta päiväkotihoidosta, joka suurentaa alle kaksivuotiaiden infektioriskin 36-kertaiseksi (30). Tuollaisen eron rinnalla eivät kummankaan pneumokokkirokotteen hyödyt taida paljon painaa.

ENGLISH SUMMARY: CLINICAL SEVERITY OF INVASIVE PNEUMOCOCCAL INFECTIONS OF CHILDREN. AN ANALYSIS OF 85 CASES IN FINLAND.

All children aged 0-15 years in whom an invasive pneumococcal infection was identified with positive isolation were analysed in terms of whether their illness was clinically severe. The patients had been treated at the Helsinki University Hospital, Hospital for Children and Adolescents, during the years 1989-2001. In all, 85 cases were found of which 53% were bacteremia without identifiable focus, 23% bacteremic pneumonia, 17% meningitis, 4% focal infection, and 3% septicaemia. The median age was 1.5 years; 28% of children had an underlying condition. The majority of patients were treated with parenteral penicillin or cefuroxime. The overall case fatality was 6%, the only fatal disease (n = 2) among previously healthy children being meningitis. The manifestations were caused by 24 pneumococcal serotypes of which 50%, at most, would potentially have been prevented with routine use of a conjugate vaccine. We conclude that, at present, the majority of pneumococcal infections in Finland are not clinically very severe, and that the vaccine should primarily be given to well-known risk groups. The present incidence rates should be divided roughly by two to get an impression of the frequency of clinically severe pneumococcal infections in children.