Suomessa väestön yleinen kolesterolitavoite on alle 5 mmol/l (vastaa LDL-kolesterolipitoisuutta < 3 mmol/l) (1). Tavoite juontuu muun muassa suuresta amerikkalaisesta MRFIT-seurantatutkimuksesta, jossa suositeltavaksi pitoisuudeksi määriteltiin alle 5,2, kohtalaisesti kohonneeksi 5,2–6,2 ja kohonneeksi yli 6,2 mmol/l (2).

Tavoitetta on vuosikymmenien aikana kritisoitu liian tiukaksi. On vedottu havainnoiviin tutkimuksiin, joissa on usein havaittu niin sanottu U- tai J-käyrä – eli myös pieneen kolesterolipitoisuuteen liittyvä suurentunut kuolemanvaara (3,4,5).

Esimerkiksi tuoreessa noin 180 000 keskimäärin 61-vuotiasta henkilöä käsittävässä rekisteritutkimuksessa paras kymmenen vuoden ennuste näytti olevan niillä, joiden LDL-kolesterolipitoisuus oli 2,6–4,9 mmol/l (6). Se siis haastoi yleisen hoitosuosituksen ja kolesterolitasoa koskevan ajatuksen ”mitä matalampi ja mitä pitempään, sitä parempi”. Käsitys on syntynyt kolesterolilääketutkimusten mutta myös etnisten ja geneettisten tutkimusten perusteella (7).

Kolesterolipitoisuuden ja kuolemanvaaran suhdetta mutkistaa se, että useisiin tekijöihin liittyy sekä pienempi kolesterolipitoisuus että suurentunut kuolemanvaara ilman, että näillä olisi keskinäistä syy-seuraussuhdetta. Tällaisia tekijöitä voivat olla vajaaravitsemus, krooninen tulehdustila, piilevä krooninen sairaus tai gerastenia (8,9,10,11,12,13,14).

On esimerkiksi jo pitkään tiedetty, että kolesterolipitoisuus voi pienentyä vuosia ennen syövän diagnosointia (8). Tämän on arvioitu johtuvan sairauden vaikutuksesta kolesterolitasoon – ei kolesterolin vaikutuksesta sairastumisriskiin. Luotettava kolesterolin ja kuolemanvaaran suhdetta selvittävä havainnoiva tutkimus edellyttääkin sekoittavien tekijöiden hallintaa ja riittävän pitkää seuranta-aikaa.

Johtajatutkimuksessa on seurattu vuosina 1919–1934 syntyneitä johtavassa asemassa olleita miehiä varhaisesta keski-iästä (keskimäärin 42 vuotta) kuolemaan saakka, enimmillään 61 vuoden ajan (15). Ensimmäisen kolesterolimittauksen aikaan tutkittavat olivat kliinisesti terveitä. Mittauksia on jatkettu yli 80 vuoden ikään saakka. Tutkimuskysymyksemme oli, liittyykö alle 5 mmol/l:n kolesterolipitoisuuteen viivästynyt kuolemanvaara ja siten pitempi elämä.

Aineisto ja menetelmät

Johtavissa asemissa olevat miehet kävivät Työterveyslaitoksen toteuttamissa johtajatarkastuksissa vuosina 1964–1973. Heitä oli alun perin 3 490 eri puolilta Suomea, noin puolet pääkaupunkiseudulta (15,16,17). Tähän analyysiin oli saatavissa tiedot 3 277 miehestä (94 %).

Seurannan alkuvaiheen (1964–1980) mittaukset perustuvat kliinisiin tutkimuksiin, vuosina 2000–2011 tehtyihin kirjekyselyihin (mukana lääkityskysely) sekä satunnaisotoksien kliinisiin tutkimuksiin vuosina 2002–2003 (n = 650) ja 2010–2011 (n = 502). Kuolleisuus 31.1.2025 saakka on saatu Digi- ja väestötietovirastosta henkilötunnuksen perusteella.

Seurannalle ja siihen liittyville kliinisille tutkimuksille on Hyksin sisätautien klinikan eettisen toimikunnan luvat. 39 vuoden seurantatulokset on julkaistu aiemmin (17).

Ensimmäisellä käynnillä vuosina 1964–1973 miehet olivat keskimäärin 42-vuotiaita ja kliinisesti terveistä. Käynnillä kerättiin seuraavat riskitekijätiedot: pituus, paino, tupakointihistoria, verenpaine, seerumin kolesteroliarvot sekä 1 tunnin glukoosirasituskokeen tulos. Alkuvaiheessa kysyttiin myös omaa arviota terveydentilasta 5-portaisella asteikolla (n = 2 698); kolesteroliryhmien välillä ei ollut merkitsevää eroa (p = 0,61).

Kolesterolimittaukseen käytettiin eri metodia 1960–1970-luvulla kuin nykyisin. Tulokset on korjattu nykymittausten mukaisiksi (18).

Lähtövaiheen lisäksi kolesterolimittaus tehtiin osalle miehistä vuosina 1974–1975, 1979–1980, 1986, 2000, 2003, 2007 ja 2011. Seurantatulokset ovat satunnaisia sikäli, että lähtövaiheen kolesteroli ei ohjannut uusintamittauksia. Osa tiedoista on kirjekyselyissä itse ilmoitettuja.

Myöhemmän iän kolesterolitason ja lähtövaiheen jälkeisen muutoksen yhteyttä kuolleisuuteen tutkittiin erikseen niillä, jotka vastasivat vuoden 2000 kyselyyn ja joiden sen aikainen kolesteroliarvo oli tiedossa (n = 1 302). Heistä 244 (18,7 %) ilmoitti käyttävänsä statiinilääkitystä.

Tilastolliset analyysit tehtiin NCSS-tilasto-ohjelmalla (ncss.com). Kolesterolitason luokittelun lähtökohtana oli väestötason suositus < 5 mmol/l (1) ja sen jälkeen 1 mmol/l portaittain: 1) < 5 mmol/l (n = 224), 2) 5–6 mmol/l (n = 803), 3) > 6–7 mmol/l (n = 1 170), 4) > 7 mmol/l (n = 1 080). Lisäksi katsottiin erikseen ne, joiden kolesterolitaso oli alle 4 mmol/l (n = 22).

Vuoden 2000 kolesterolitaso jaettiin kvartiileihin: < 4 (n = 323), > 4–5 (n = 323), > 5–6 (n = 323) ja > 6 mmol/l (n = 323). Myös lähtövaiheen kolesterolitason pienenemä vuoteen 2000 jaettiin kvartiileihin: < 0,4, 0,4–1,3, 1,3–2,2 ja > 2,2.

Ryhmiä vertailtiin Mann-Whitneyn U-, Ancova- ja khiin neliö -testeillä. Kuolleisuutta vertailtiin Kaplan-Meierin eloonjäämiskäyrillä (Logrank-testi) ja Coxin regressioanalyysilla (soveltuvuus varmistettiin). Riskisuhteet (5–6 mmol/l vertailuryhmänä = 1,0) ja 95 %:n luottamusvälit (LV) vakioitiin iän lisäksi lähtövaiheen painoindeksillä, tupakoinnilla, systolisella verenpaineella ja glukoosirasituksen tuloksella. Lähtövaiheen kolesterolitason vaikutus analysoitiin myös jatkuvana muuttujana (per 1 keskihajonta [SD]). P-arvo < 0,05 oli tilastollisesti merkitsevä.

Tulokset

Aineiston lähtövaiheen tietoja on taulukossa 1. Ensimmäisen käynnin mediaanivuosi oli 1968 (vaihteluväli 1964–1973). Ensimmäisessä mittauksessa iän mediaani oli 42 vuotta (interkvartaaliväli 38–45), sen osalta kolesteroliryhmät olivat verrannolliset. Kolesterolin lisäksi riskitekijöissä todettiin merkitsevät ikävakioidut erot ryhmien välillä.

Kolesterolipitoisuuden kehitys seurannan aikana on kuviossa 1. Kun matalimman kolesterolitason ryhmän keskiarvo pysytteli 5 mmol/l:ssa, muissa ryhmissä keskiarvo pieneni selvästi vuoden 2000 jälkeen. Tähän vaikuttivat kuolemien aiheuttama valikoituminen ja yleinen väestötason muutos (19). Taustalla oli epäilemättä myös statiinilääkityksen yleistyminen 2000-luvulla, etenkin ryhmissä, joissa lähtövaiheen kolesterolitaso oli korkea (kuvio 2).

Seuranta-ajan (kuolemaan tai 31.1.2025 saakka) mediaani oli 40 vuotta (vaihtelu 1–61 vuotta). Koko seuranta-aikana miehistä kuoli 93,6 % (n = 3 068), alkuvaiheen ryhmissä pienimmästä kolesterolipitoisuudesta suurimpaan 88,4 %, 92,7 %, 93,9 % ja 95,1 % (p = 0,001).

Vakioimattomat kuolleisuuskäyrät seurannan aikana ovat kuviossa 3. Siinä näkyy, miten pienimmässä kolesteroliryhmässä kuolleisuus on johdonmukaisesti vähäisintä. Ikävakioitu kokonaisseuranta-aika oli alle 5 mmol/l ryhmässä 40,1 vuotta (SE 0,9), ja sitä seuraavissa ryhmissä 38,9 (0,5), 37,5 (0,4) ja 36,8 (0,4) vuotta (p < 0,001). 90 vuoden iän koko ryhmässä saavutti 779 miestä (23,8 %), heidän osuutensa pienimmästä suurimpaan kolesteroliryhmään 35,3 %, 26,7 %, 21,0 %, ja 22,2 % (p < 0,001). 22 miehen ryhmässä, jonka kolesteroli oli alle 4 mmol/l (keskimäärin 3,7 mmol/l, SE 0,1), seuranta-aika oli 41,0 vuotta (SE 2,8) ja 90 vuoden iän saavutti 31,8 %.

Kolesteroliryhmien kuolleisuutta koko seuranta-aikana vertailtiin Coxin regressioanalyysilla (taulukko 2). Kun alkuvaiheen kolesteroliryhmän 5–6 mmol/l riskisuhde oli 1,0, alle 5 mmol/l:n ryhmällä oli muilla riskitekijöillä vakioituna 17 % (riskisuhde 0,83, 95 %:n LV 0,69–0,99) pienempi kuolemanvaara. Jatkuvana muuttujana alkuvaiheen kolesterolin riskisuhde (per 1 SD ja riskitekijöillä vakioituna) oli 1,04 (95 %:n LV 1,003–1,08; p = 0,037).

Vuonna 2000 mitattu kolesterolitaso (ilman statiinilääkitystä) ei merkitsevästi ennustanut kuolleisuutta vuoteen 2025. Sen sijaan ryhmällä, jonka kolesteroli oli ilman lääkitystä pienentynyt eniten (> 2,2 mmol/l) alkuvaiheesta vuoteen 2000, oli 28 % suurempi kuolemanvaara (riskisuhde 1,28, 95 %:n LV 1,08–1,52) pienimpään muutokseen (< 0,4 mmol/l) verrattuna.

Päätelmät

Tässä enimmillään 61 vuotta seuratussa miesjoukossa ei kuoleman ja kolesterolitason välillä todettu U- tai J-käyrää, kun alimman kolesterolipitoisuuden rajana oli alle 5 mmol/l.

Lähes koko joukon kuolemaan johtaneen seurannan aikana parhaiten selvisi ryhmä, jonka kokonaiskolesterolitaso varhaisesta keski-iästä lähtien oli matalin. Tässä ryhmässä oli myös eniten 90 vuoden ikään eläneitä. Tulokset säilyivät muilla tavanomaisilla riskitekijöillä vakioituina. Korkeimpaan kolesterolitasoon verrattuna elinaikahyöty oli 3,3 vuotta, mikä on varsin merkittävä.

On myös huomattava, että korkeamman kolesterolitason ryhmissä voimakkaasti yleistyneen statiinihoidon voi olettaa parantaneen ryhmien ennustetta.

Poikkeuksellisen pitkän seurantatutkimuksemme tulokset ovat sopusoinnussa useiden aiempien tutkimusten kanssa. PCSK9-proteiinin geenin loss-of-function-mutaatioon liittyy syntymästä lähtien muuta väestöä matalampi kolesterolitaso ja ateroskleroottisen valtimotaudin tehokas estyminen (20). Luonnonkansoilla on elintapojen vuoksi matala LDL-kolesterolitaso, ja heillä valtimotauti on harvinainen. Riski kuitenkin kasvaa, jos elintavat muuttuvat ja kolesterolitaso kohoaa (21).

Satunnaistetuissa lääketutkimuksissa, joissa LDL-kolesterolipitoisuutta on yleensä myöhäisessä keski-iässä pienennetty eri menetelmin, myös seuranta-ajan kokonaiskuolleisuus on pienentynyt (22,23). Seuranta on kestänyt tyypillisesti alle 20 vuotta.

Toisaalta tulokset ovat näennäisessä ristiriidassa viime vuosikymmenten havainnoivien tutkimusten kanssa, joissa matalampaan kolesterolitasoon on liittynyt huonompi ennuste (3,4,5,6). Nämä tutkimukset on yleensä tehty keski-ikäisillä tai sitä vanhemmilla valikoimattomissa väestökohorteissa. Vaikka analyyseja on pyritty vakioimaan eri tekijöillä, tuloksia kuitenkin todennäköisesti selittää piilevä sairaus tai gerastenian tyyppinen tilanne käänteisen kausaliteetin kautta: eri tilat, kuten syövän oireeton vaihe, voivat sekä alentaa kolesterolitasoa että lisätä kuolemanvaaraa ilman keskinäistä syy-yhteyttä (8,9,10,11,12,13,14,24). Ensimmäisten vuosien tapahtumien jättäminen pois analyysista ei riitä poistamaan harhaa.

Sen sijaan terveillä keski-ikäisillä aloitetussa, vuosikymmenien mittaisessa seurannassa käännetyn kausaliteetin vaikutus jää minimaaliseksi.

Kolesterolitasoon vaikuttavia mekanismeja tutkittiin aikoinaan tarkemmin Helsingin vanhustutkimuksessa (25). Osoittautui, että iäkkäillä matala kolesterolitaso – ilman lääkehoitoa – liittyi kolesterolin heikentyneeseen synteesiin ja imeytymiseen. Molemmat puolestaan olivat yhteydessä lisääntyneeseen kuolemanvaaran.

Tämä voi selittää nyt havaitun suurentuneen kuolemanvaaran niillä, joiden kolesterolitaso oli ilman lääkitystä laskenut eniten vuonna 2000 lähtötasoon verrattuna. Johtajatutkimuksen julkaisemattomien havaintojen mukaan kolesterolin ei-lääkkeellinen pienentyminen vuoteen 2000 mennessä oli myös merkitsevässä yhteydessä kuolemanvaaraa lisäävän gerastenian fenotyypin esiintymiseen.

Tähän tutkimukseen liittyy useita tekijöitä, jotka pitää ottaa huomioon. Tutkittavat olivat lähtövaiheessa kliinisesti terveitä miehiä, joilla on korkea sosioekonominen asema. Tämä voi rajoittaa yleistettävyyttä. Toisaalta se saattaa vähentää sekoittavia tekijöitä kolesterolin ja kuolemanvaaran yhteydestä.

Osa seurannan kolesteroliarvoista perustui tutkittavien omaan ilmoitukseen ja mittauksiin eri paikoissa. Useat mittauskohdat kuitenkin vähentävät mahdollista harhaa.

Kuolemansyitä ei ole selvitetty seurannan loppuun saakka. Ikääntyneillä kuolema kuitenkin on usein monen tekijän summa ja kokonaiskuolleisuus selkein päätetapahtuma.

Analyysi perustui kokonaiskolesteroliin – LDL-kolesterolia ei 1960-luvulla mitattu rutiininomaisesti. Kokonaiskolesterolin taso oli 1960-luvulla keskimäärin varsin korkea, ja alle 4 mmol/l:n arvoja oli vain alle yhdellä prosentilla. Tämän tutkimuksen tuloksia ei siis voi suoraan soveltaa erittäin pieniin kolesteroliarvoihin (7,26,27).

Tässä tutkimuksessa lähtövaiheen matala kolesterolitaso ei johtunut lääkityksestä. Lääketutkimuksista kertyneen tiedon perusteella ei silti ole syytä olettaa, etteikö samanlainen tulos voida saavuttaa riittävän pitkäkestoisella ja turvallisella lääkityksellä.

Tärkeä kysymys on lisäksi, ovatko lisätyt elinvuodet laadultaan hyviä. Tätä selvitettiin jo aikoinaan Johtajatutkimuksen 39 vuoden seurannassa (17,28). Matalin kolesterolitaso keski-iässä ennusti hyvää fyysisiin tekijöihin, kuten liikuntakykyyn, liittyvää elämänlaatua eläkeiässä. Sen sijaan psyykkisessä elämänlaadussa ei havaittu eroja eri kolesteroliryhmien välillä.

Lopuksi

Tässä lähes koko kohortin kuolemaan asti seuratussa miesjoukossa keski-iän matalimpaan kolesterolitasoon liittyi pitempi elämä. Vanhalla iällä kolesterolitason ei-lääkkeelliseen laskuun kuitenkin liittyi lisääntynyt kuolemanvaara.

Tulokset sopivat kertyneeseen tutkimustietoon kolesterolista, tukevat nykyisiä kolesterolisuosituksia ja kannustavat pitämään kolesterolitason matalana mahdollisimman varhain.

Sen sijaan etenkin ikääntyneillä spontaanisti alentunut kolesterolitaso voi olla vaaran merkki ja antaa aiheen syyn selvittämiseksi.

Kiitokset kaikille Johtajatutkimukseen vuosikymmenten aikana osallistuneille.