Paikallisen rintasyövän hoidon valinta

Koska rintasyövät todetaan entistä varhaisemmassa vaiheessa, paikallisten kainaloon leviämättömien rintasyöpien osuus on lisääntynyt. Vuonna 1980 Tampereen yliopistollisen sairaalapiirin rintasyöpäpotilaista noin 55 %:lla oli paikallinen rintasyöpä, ja vuonna 1990 vastaava osuus oli noin 70 %. Maassamme todetaan vuosittain yli 2 500 uutta rintasyöpää, joista siis yli 1 500 on paikallisia. Näiden potilaiden pitkäaikaisennuste on hyvä, yli 70 % heistä on elossa 10 vuoden kuluttua leikkauksella ja/tai sädehoidolla hoidettaessa (1).

Viime vuosina on satunnaistetuilla hoitotutkimuksilla osoitettu, että osa paikallista rintasyöpää sairastavista potilaista hyötyy ennakkoon annetusta liitännäislääkehoidosta eli adjuvanttilääkehoidosta (2,3). Jos kaikkia paikallista rintasyöpää sairastavia potilaita hoidettaisiin adjuvanttihoidoilla, hoidettaisiin suurta osaa potilaista turhaan; valtaosalla tauti ei uusisi ilman liitännäishoitoakaan. Pohdittaessa hoidon hyötyjä, haittoja ja kustannuksia on ilmeistä, että kaikkia paikallista rintasyöpää sairastavia ei voida eikä ole tarpeen hoitaa adjuvanttihoidoilla (4). Onkin tarkoituksenmukaista pyrkiä löytämään taudin biologiaan ja/tai potilaaseen liittyvien ennustetekijöiden avulla ne potilaat, joiden uusimisriski on korkea ja jotka todennäköisemmin hyötyvät hoidosta. Tällöin ei hoideta turhaan niitä, jotka eivät hoitoa tarvitse, ja voidaan hoitaa mahdollisimman tehokkaasti ne, jotka hoitoa tarvitsevat. Rintasyövän biologiaan liittyviä prognostisia tekijöitä tunnetaan useita (5). Niiden ennusteellinen arvo on osoitettu toistaiseksi vain retrospektiivisilla aineistoilla.

Viime aikoina on arvovaltaisissa kansainvälisissä lehdissä käsitelty paikallisen rintasyövän adjuvanttihoitoa ja ennustetekijöitä (6,4,7). TAYS:ssa uudet tutkimustulokset on otettu huomioon hoidon suunnittelussa. Seuraavassa esittelemme käytännön, jota TAYS:ssa noudatetaan, kun paikallista rintasyöpää sairastavalle potilaalle valitaan hoitoa. Artikkelissa on tarkoitus selvittää, miten aiemmin Duodecim-lehdessä (8) tarkemmin kuvaaviamme ennustekijöitä on hyödynnetty kliinisessä hoitopäätösten teossa.

LEIKKAUSHOITO

Leikkaushoidossa noudatetaan Suomen Akatemian vuonna 1990 esittämiä valintakriteereitä (9) siten, että läpimitaltaan alle 3 cm:n suuruiset kasvaimet (tai suuremmatkin, jos rinnan koko sallii) leikataan säästävästi segmenttiresektiolla ja kainalorauhasten tyhjennyksellä. Varmaan syöpädiagnoosiin pyritään jo ennen leikkausta mammografian, kaikututkimuksen ja ohutneulabiopsian avulla, jotta leikkaustapa voitaisiin suunnitella etukäteen potilaan toiveiden mukaiseksi. Mikäli säästävän leikkaustavan valintakriteerit (kasvain paikallinen, läpimitta <= 3 cm, syöpä ei multrisentrinen) eivät täyty, potilaalle suositellaan rinnan ja kainaloimusolmukkeiden poistoa. Intraduktaaliseksi epäillyissä syövissä ja erityisesti, jos mammografiassa näkyvä mikrokalkkialue on laaja, suositellaan edelleen rinnan poistoa. Vuonna 1990 TAYS-piirin kaikista rintasyöpäpotilaista leikattiin säästävästi 51 % (99/194). Paikallista rintasyöpää sairastaneista leikattiin säästävästi 70 % (95/135). Mikäli kainalosta löytyy histopatologisessa tutkimuksessa etäpesäkkeitä, ei rintaa poisteta uusintaleikkauksella, vaan etäpesäkkeiden olemassaolo otetaan huomioon muuta hoitoa suunniteltaessa.

LIITÄNNÄISHOIDOT

Sädehoito

Säästävän leikkauksen jälkeisen sädehoidon on todettu vähentävän paikallisia uusiutumia (10,11), ja tämän takia adjuvanttisädehoito on liitetty säästävään leikkaukseen. Sädehoidolla ei sen sijaan ole osoitettu olevan vaikutusta eloonjäämiseen tai etäpesäkkeiden ilmaantumiseen (10,11). Sädehoidon rutiininomainen antaminen onkin kyseenalaista varsinkin pienissä (läpimitta <= 2 cm), paikallisissa, hyväennusteisissa syövissä, joissa uusimisriski ylipäätään on alle 10 %. Näiden potilaiden osuus on mammografiaseulontojen myötä koko ajan kasvanut (12). Säästävän leikkauksen jälkeen annettavan sädehoidon tarpeellisuutta selvittäviä tutkimuksia on parhaillaan menossa maailmalla useita (6). TAYS:ssa sädehoitoa saavat säästävän leikkauksen jälkeen muut potilaat paitsi ne, joilla on pieni (<= 2 cm), paikallinen, hyväennusteinen (gradus I tai II, PR+, S-vaiheen solujen osuus <= 7 %) rintasyöpä. Heille tarjotaan tilaisuutta osallistua satunnaistettuun tutkimukssen, jossa osa tutkituista saa sädehoitoa ja osa ei. Pois= 4 cm).

Sädehoidon hyötyjen ja haittojen tutkiminen pienissä paikallisissa rintasyövissä on tarpeen, sillä hoidosta hyötyvien osuus on varsin vähäinen ja toisaalta haitoille joudutaan altistamaan kaikki. Jos ennustetekijöiden avulla voidaan tunnistaa hoidosta hyötyvä ryhmä, myös kustannusten säästö on huomattava; ennustetekijämääritysten aiheuttamat kustannukset säästyvät moninkertaisesti sädehoitokulujen vähentyessä. Arviomme mukaan neljän potilaan sädehoitokustannukset vastaavat noin sadan potilaan ennustetekijämääritysten aiheuttamia kustannuksia.

Liitännäislääkehoidon valinnan perusteet

Kaikki paikallista rintasyöpää sairastavat potilaat ohjataan onkologin konsultaatioon, jossa arvioidaan potilaan leikkauksen jälkeisen hoidon tarve ja suunnitellaan seurannan toteutus. Näin varmistetaan yhdenmukainen liitäntälääkehoitojen valinta, ja samalla potilaat voidaan ohjata koordinoidusti meneillään oleviin hoitotutkimuksiin.

Hoidon valinta perustuu syövän uusiutumistodennäköisyyttä kuvaavien ennustetekijöiden antamaan informaatioon. Potilaaseen liittyvien tekijöiden (yleistila, fyysiset ja psyykkiset oireet, sosiaalinen tila jne.) ennusteellista merkitystä rintasyövässä ei ole juuri tutkittu. Yksittäisen potilaan hoidon valinnassa ne ovat kuitenkin ratkaisevan tärkeitä ja päätöksentekoa ohjaavia. Primaarikasvaimen koon sekä syöpäsolujen histologisia ja biologisia ominaisuuksia kuvaavien ennustetekijöiden merkitystä on tutkittu retrospektiivisillä aineistoilla runsaasti, ja näitä tutkimuksia on esitelty seikkaperäisemmin aiemmin (8). Kainaloimusolmukestatus ja primaarikasvaimen koko ovat edelleen tärkeimmät ennustetekijät. Myös paikallisessa, kainaloon leviämättömässä rintasyövässä imusolmukestatustieto ja nimenomaan sen luotettavuustaso on tärkeä. Mitä vähemmän imusolmukkeita on tutkittu, sitä epäluotettavampi kainalostatus on. Epävarmaksi jäänyt kainalotilanne ohjaa hoitopäätöstä tehtäessä hoitovalintaa liitännäishoidon suuntaan, vaikka muut ennustetekijät eivät tätä tukisikaan. Tuumorin koko patologin mittaamana ja tutkittujen kainaloimusolmukkeiden määrä sekä mahdollisesti myös verisuoni- tai imutieinvaasio ovat tärkeitä tietoja hoitopäätöstä tehtäessä. Uusiutumisriskin on todettu olevan verrannollinen primaarituumorin kokoon. Läpimitaltaan alle 1 cm:n suuruisissa rintasyövissä 20 vuoden uusiutumisluku on 14 %, 1,1-2,0 cm:n tuumoreissa jo 31 % (1,13). Kasvaimen histopatologisista piirteistä ennustearvoa on eniten kasvaimen erilaistumisasteella eli graduksella, ja se tulisikin aina sisällyttää patologin lausuntoon.

Biologisista ennustetekijöistä ovat useiden tutkimusten perusteella osoittautuneet hyödyllisimmiksi hormonireseptorimääritykset (ER, PR), sekä solujakaantumisaktiviteetin määrittäminen (virtaussytometrinen S-vaiheen osuus). Kasvaimen metastaattista potentiaalia kuvaava katepsiini D näyttää myös lupaavalta ennustetekijältä (14,15). ERBB2:n eli Her-2/neu -onkogeenin määrittämisellä on uusimpien tutkimusten perusteella paitsi ennusteellista merkitystä, myös merkitystä hormoni- ja sytostaattivasteen ennustamisessa (16,17).

Olemme TAYS:ssa yhdistäneet ennustetekijämääritysten tulokset ja muodostaneet taudin biologista aggressiivisuutta kuvaavan luokituksen. Tavoitteena on ollut antaa onkologille hoitopäätöstä varten helposti tulkittavassa muodossa olevaa informaatiota. Tätä varten erotellaan ääripäät eli matalan uusiutumisriskin syövät (biologinen aggressiivisuusluokka 1) ja korkean uusiutumisriskin syövät (biologinen aggressiivisuusluokka 3). Ensin mainittuun luokkaan kuuluvat ne syövät, joissa pahanlaatuisuuspiirteitä on yksi tai ei yhtään ja jälkimmäiseen ne, joissa kaikki tai useimmat ennustetekijät osoittavat pahanlaatuisia biologisia ominaisuuksia. Seikkaperäisemmin yksittäisten ennustekijöiden merkitys on kuvattu aiemmin Duodecimissa ilmestyneessä artikkelissa (8).

Edellä olevan perusteella suosittelemme liitännäislääkehoitoa potilaille, joilla ennustetekijöiden perusteella on korkea uusimisriski (taulukko 1). Korkean uusimisriskin omaavia paikallista rintasyöpää sairastavia potilaita oli TAYS-piirin vuoden 1990-1991 aineistosta noin 25 %.

Liitännäislääkehoitomuodon valinta

Lääkehoitona käytetään premenopausaalisilla potilailla CMF-sytostaattikuuria (syklofosfamidi 500 mg/m2, metotreksaatti 40 mg/m2, fluorourasiili 500 mg/m2) 6 kertaa 3 viikon välein ja post-menopausaalisilla antiestrogeenihoitoa (tamoksifeeni 20 mg/vrk) 3 vuoden ajan. Perimenopausaalisten ja nuorten postmenopausaalisten potilaiden lääkevalinnassa otetaan lisäksi huomioon estrogeenireseptoristatus siten, että reseptorinegatiivisille potilaille suositellaan CMF-hoitoja ja positiivisille tamoksifeenia.

Postmenopausaalisilla potilailla käytettyä antiestrogeenia siedetään yleensä hyvin, ja se aiheuttaa harvoin sivuvaikutuksia ja niistä johtuvia hoidon keskeyttämisiä. Tamoksifeenin pitkäaikaisvaikutuksista maksaan tai kohdun limakalvoon on viime aikoina puhuttu, mutta tutkimustulokset aiheesta ovat toistaiseksi varsin rajallisia. Toisaalta tamoksifeenilla on kuvattu olevan edullisia vaikutuksia mm. lipidiaineenvaihduntaan ja luuntiheyteen. CMF-kuurien haittavaikutuksia ovat pahoinvointi, oksentelu, ruokahaluttomuus ja muut ruoansulatuskanavan oireet. Nykyisin näiden haittojen hallinta on mahdollista 5HT-3-antagonistien avulla ja sytostaattien haitoista johtuvia hoidon keskeyttämisiä esiintyy harvoin. CMF-kuurien aiheuttama hiusten lähtö on varsin harvinaista. Ongelmaksi muodostuukin pahoinvointilääkkeiden aiheuttama lisäkustannus.

Lääkekustannukset eivät sinänsä ole poikkeuksellisen suuret. Kuusi CMF-kuuria maksaa yhteensä noin 800 mk ja vaatii 6 poliklinikkakäyntiä. Pahoinvoinnin estolääkkeet lisäävät jonkin verran lääkekustannuksia. Kokonaiskustannukset voidaan mitata poliklinikkakäyntien hinnalla, joka TAYS:n vuoden 1992 hintojen mukaan oli noin 800 mk käynniltä. Tamoksifeenin hinta 3 vuoden ajalta on noin 8 300 mk, eikä potilaan tarvitse tavanomaista useammin käydä sairaalan poliklinikassa.

POHDINTA

Rintasyövän leikkaustavan valinnasta on olemassa varsin selkeät ohjeet. Sädehoidon ja liitännäislääkehoidon käytöstä paikallista rintasyöpää sairastavilla ei ole selkeitä ohjeita, ja siksi hoitokäytäntö ei ole Suomessa vakiintunut. Tähän mennessä julkaistut liitännäishoitotutkimukset on tehty huomioimatta uusia ennustetekijöitä tai siten, että on otettu huomioon vain ER-reseptoristatus (3). Täysin selvää tehokkaimmaksi todistettua ennustetekijöihin pohjautuvaa hoitokäytäntöä ei siten ole voitu luoda.

Hyöty-haitta-analyysin perusteella on ilmeistä, ettei hyväennusteisia pienen uusiutumisriskin kasvaimia pitäisi hoitaa liitännäishoidoilla. On arvioitu, että vain 3 % alle 10 %:n uusimisriskin potilaista hyötyisi lisähoidosta (7). Huonon ennusteen potilasryhmässä taudin uusimistodennäköisyys saattaa olla jopa 50-60 %, ja silloin hoidosta hyötyy valikoimattomien aineistojen perusteella 15-20 % (eloonjäämisellä mitattuna).

Kasvaimen biologisia ominaisuuksia on opittu tuntemaan ja mittaamaan yhä paremmin ja niiden soveltaminen kliiniseen käytäntöön on meneillään. Satunnaistettujen hoitokokeilujen tuloksia ei ole vielä käytössä, mutta osan ennustetekijöistä on tulkittu mittaavan sen verran luotettavasti taudin uusiutumisriskiä, että niitä voidaan käyttää hoidon valinnassa (6). Tärkeämpää kuin tieto siitä, tuleeko potilaalla menemään hyvin vai huonosti, on kuitenkin se, hyötyykö potilas annetusta hoidosta vai ei. Näin ollen tutkimustyön tulisi keskittyä hoidon tehoa ennustavien tekijöiden selvittämiseen.

Lukuisten ennustetekijöiden kanssa kliinikko tuntee olevansa vaikeuksissa. Ennustetekijävalikoima tulee lisääntymään ja muuttumaan koko ajan eikä hoitopäätösten tekeminen muutu välttämättä helpommaksi. Hoitopäätöstä ei myöskään voida tehdä pelkästään tautiin liittyvien tietojen varassa, sillä hoidon kohteena ei ole vain syöpä, vaan potilas kokonaisuutena. Potilasperäiset syyt, kuten yleistila, ikä, muut sairaudet tai potilaan omat toiveet saattavat antaa aiheen poiketa biologisten ennustetekijöiden viitoittamalta hoitotieltä.

Yhtenäiset hoitolinjat helpottavat käytännön hoitopäätösten tekoa. Lisäksi on todettu, että suunnitelman mukainen hoito sinänsä parantaa ennustetta ja on potilaan edun mukaista (18). Kaikkien potilaiden ohjaaminen onkologille hoitopäätöksen tekoa varten varmistaa potilaalle mahdollisuuden päästä neuvottelemaan erilaisista hoitovaihtoehdoista. Vaikka kuvaamamme hoitosuositukset on luotu pääasiassa tautiin liittyvien tekijöiden perusteella, on selvää, että yksilölliset potilasperäiset hoidon valintaan vaikuttavat tekijät on otettava huomioon varsinaista hoitopäätöstä tehtäessä.

KIRJALLISUUTTA