Suuren uusiutumisriskin melanoomapotilaiden kuvantamisseuranta kannattaa

Uusia ihomelanoomia todettiin Suomessa vuonna 2016 yhteensä 1 947. Kaikki levinneisyysasteet huomioiden suhteellinen viiden vuoden elossaolo-osuus on lähes 90 % (1).

Tärkeimmät ennustetekijät diagnoosivaiheessa ovat melanooman paksuus (millimetreinä, Breslow’n mitta), haavautuminen sekä levinneisyys lähi-imusolmukkeisiin tai muualle. Myös intralymfaattiset lähipesäkkeet (in-transit-metastaasit ja satelliitit) heikentävät ennustetta. Nämä tekijät määräävät levinneisyysasteen American Joint Committee on Cancer (AJCC) levinneisyysasteluokittelussa. (2) Lisäksi miessukupuoli, korkea ikä ja syövän sijainti vartalolla, pään alueella tai kaulalla heikentävät ennustetta (3).

Suurin osa taudin uusiutumista todetaan ensimmäisten 2–3 vuoden aikana, mutta harvinaisissa tapauksissa vasta kymmenenkin vuoden kuluttua (4,5). Melanooma voi uusiutua paikallisesti tai metastasoida alueellisiin imusolmukkeisiin tai kauemmaksi. Korkean levinneisyysasteen melanooma uusiutuu todennäköisemmin kaukometastaaseina (6,7).

Melanoomalle ei ole kansainvälisesti yhdenmukaisia kuvantamisseurantasuosituksia. Suositukset pohjautuvat pitkälti sairauden levinneisyysastekohtaiseen uusiutumisriskiin, retrospektiivisiin tutkimuksiin ja asiantuntijamielipiteisiin. Yhteistä suosituksille on intensiivisempi kuvantamisseurannan tarve korkeamman levinneisyysasteen taudissa (8,9,10,11).

Tämän tutkimuksen tavoitteena oli kuvata, kuinka suuri osa melanooman uusiutumisista havaittiin seurantaohjelman rutiinikuvauksissa ja kuinka suuri osa oirelähtöisissä kuvauksissa.

Aineisto ja menetelmät

Aineistonamme oli Tampereen yliopistollisen sairaalan syövänhoidon vastuualueelle vuosina 2012–2014 lähetteellä tulleet melanoomapotilaat, joita oli yhteensä 190. Poissulkukriteereitä olivat levinneisyysasteen IV tauti, lyhyt seuranta-aika (< 2,5 kk), melanooma limakalvolla, seuranta muualla tai muu samanaikainen syöpäsairaus. Jäljelle jäi 100 potilasta, joista kerättiin seurantatiedot.

Ihomelanooman levinneisyysaste luokiteltiin tutkimuksen seurantavuosina käytössä olleen AJCC:n seitsemännen version mukaisesti sekä nykyisin käytössä olevan kahdeksannen version mukaisesti, jotta tulokset olisivat hyödynnettävissä prospektiivisesti (2,12). Tauti oli histologisesti varmistettu ja tarvittavat leikkaukset tehty ennen seurannan aloittamista. Seuranta ja kuvaukset tapahtuivat TAYS:ssa 2012–2017 käytössä olleen seurantaprotokollan mukaisesti (taulukko 1).

Luokittelimme potilaista lähetepäivämäärästä alkaen TAYS:ssa tehdyt kuvantamistutkimukset seuraavasti:

a) seurantaohjelman kuvaukset

b) oire- tai löydösperusteiset kuvaukset

c) ylimääräiset kuvaukset

d) toisen erikoisalayksikön kuvaukset.

Seurantaprotokollan mukaisesti rutiinikuvantaminen oli aiheellista vain levinneisyysasteissa IIC–IIIC. Kuvauksista analysoitiin päivämäärät ja löydökset sekä jatkotutkimukset. Vääriksi positiivisiksi löydöksiksi määriteltiin epäilyttävät löydökset, jotka eivät jatkotutkimuksissa osoittautuneet syöpään liittyviksi.

Sairauden uusiutuminen luokiteltiin paikalliseksi tai kaukometastasoinniksi. Paikallisiksi uusiutumiksi tulkittiin melanooman uusiutuminen primaariarven alueella, in-transit-metastaaseina tai lähi-imusolmukkeissa. Jos samanaikaisesti todettiin sekä paikallinen uusiutuma että kaukometastasointi, huomioitiin vain jälkimmäinen. Potilaan seuranta-aika päättyi kaukometastaasin toteamiseen, potilaan seurannan siirtyessä muualle tai tutkimuksen seuranta-ajan päättymiseen.

Ristiintaulukoinnit, frekvenssijakaumat ja taudittoman elossaoloajan kuvaaja Kaplan–Meier-menetelmällä tehtiin SPSS-ohjelman versiolla 25.

Tulokset

Potilaiden mediaaniseuranta-aika oli 2,9 vuotta (kvartiiliväli 1,4–3,6 v); taustatiedot esitellään taulukossa 2. Miesten melanoomissa todettiin diagnoosivaiheessa enemmän ennustetta heikentäviä tekijöitä. Pinnallisesti leviävä melanooma oli kummallakin sukupuolella yleisin histologinen alatyyppi.

Seuranta-aikana 31 potilaan melanooma uusiutui (taulukko 3). Yhteensä uusiutumia todettiin 46 (25 kaukometastasointia, 21 paikallisuu-siutumaa). Uusiutumia todettiin eniten levinneisyysasteissa IIC ja III, lukuun ottamatta levinneisyysasteluokkaa IIIA. Melanooma uusiutui nopeammin potilailla, joilla oli lähtötilanteessa korkeampi levinneisyysaste (kuvio 1). Kaukometastaaseja todettiin keuhkoissa (n = 17), maksassa (n = 8), kaukoimusolmukkeissa (n = 3), keskushermostossa (n = 3) ja luustossa (n = 1).

Melanooman uusiutumista 23 (50 %) todettiin seurantakuvauksessa, 16 oireperusteisessa kuvauksessa ja 3 ylimääräisessä kuvauksessa. Neljällä potilaalla uusiutuminen todettiin kuvauksen sijaan seurantakäynnillä kliinisen tilan ja biopsian perusteella.

Kaukometastaaseista suurin osa, 15 (60 %) todettiin seurantakuvauksessa ja 7 oirelähtöisessä kuvauksessa. Paikallisuusiutumia todettiin lähes yhtä paljon seurantakuvauksessa ja oireperusteisessa kuvauksessa (8 vs. 9).

Tietokonetomografiatutkimuksissa todettiin kaukometastaaseista 18 (72 %), keuhkojen röntgenkuvauksessa 3 ja vatsan kaikututkimuksessa 1. Vastaavasti suurin osa paikallisuusiutumista todettiin paikallisen imusolmukealueen kaikututkimuksessa (n = 11) ja toiseksi eniten TT-kuvauksessa (n = 6). Kaikkiaan 124 TT-kuvauksesta 19 % johti paikallisuusiutuman tai kaukometastaasin toteamiseen.

Seuranta-aikana potilaille tehtiin 779 kuvantamistutkimusta, joista suurin osa (n = 446, 57 %) oli seurantatutkimuksia. Ylimääräisiä kuvantamistutkimuksia kertyi 205 (26 %) ja oireperusteisia 94 (12 %); 34 (4,4 %) oli muiden erikoisalaklinikoiden ohjelmoimia. Lähes 70 % oireperusteisista kuvantamisista tehtiin levinneisyysasteissa IIC–IIIC. Yleisimpiä kuvantamismenetelmiä olivat paikallisten imusolmukealueiden kaikukuvaus (n = 233, 30 %) ja keuhkojen röntgenkuvaus (n = 223, 29 %). TT-tutkimuksia kertyi 124 (16 %), mukaan lukien 21 positroni-emissiotomografiatutkimusta (PET-TT).

Vähintään yksi väärä positiivinen kuvantamislöydös todettiin 49 potilaalla. Vääriä positiivisia löydöksiä todettiin paikallisten imusolmuke-alueiden kaikututkimuksissa yhteensä 26 (11 % kyseisistä kaikututkimuksista), TT-kuvauksissa 23 (19 % TT-kuvista), vatsan kaikututkimuksissa 18 (10 % vatsan kaikututkimuksista) ja keuhkoröntgenkuvauksissa 14 (6 % keuhkokuvauksista). Imusolmukealueen kaikututkimuksessa todettu väärä positiivinen löydös oli usein epäselvä niukkakaikuinen muutos tai edellisestä tutkimuksesta kasvanut imusolmuke.

Yleensä kuvantamislöydös johti myös johonkin jatkotutkimukseen. Väärä positiivinen löydös johti 22 lisäkuvantamiseen, 34 kontrollikuvantamiseen ja 10 biopsiaan. Yhdellä potilaalla väärä positiivinen löydös johti solunsalpaajahoitoon, joka myöhemmin keskeytettiin.

Pohdinta

Vajaan kolmen vuoden mediaaniseuranta-aikana 31 %:lla TAYS:ssa seurannassa olleista melanoomapotilaista todettiin melanooman uusiutuminen. Suuren uusiutumisriskin potilaiden seuranta on tarkoitus keskittää erikoissairaanhoitoon. Näin lyhyellä seuranta-ajalla melanooman uusiutuminen lähes kolmanneksella kuvastaa sitä, että erikoissairaanhoitoon – ja tähän tutkimukseen – valikoituneilla potilailla uusiutumisriski on suuri.

Tutkimuksessamme merkittävin osa melanooman uusiutumista todettiin seurantaohjelman kuvauksissa (50 %) ja vain hieman yli kolmasosa oireperusteisissa kuvauksissa. Aiemmissa seurantatutkimuksissa melanooman uusiutumista 33–67 % todettiin oirelähtöisissä kuvauksissa (7,13,14,15). Suurella osalla (47–63 %) melanoomapotilaista kaukometastaattinen tauti on toteamisvaiheessa kuitenkin oireeton, jolloin uusiutuminen havaitaan todennäköisemmin rutiiniseurannassa (6,7). Oire tai kliininen löydös johti todennäköisemmin paikallisuusiutuman kuin metastaattisen taudin toteamiseen tässä ja aiemmissakin seurantatutkimuksissa (7,13,14,15).

Tutkimuksemme seuranta-aikana levinneisyysasteen IIA melanooman seuranta toteutettiin erikoissairaanhoidossa. Sen jälkeen TAYS:n seurantaohjelmaa on päivitetty, ja levinneisyysasteen IIA melanooman seuranta on nykyisin perusterveydenhuollon vastuulla (16). Tutkimuksessamme levinneisyysasteen IIA melanooman uusiutumisriski oli huomattavasti pienempi kuin levinneisyysasteissa IIB–IIIC, joten tuloksemme vahvistaa nykyistä seurantasuosituskäytäntöä. Levinneisyysasteiden IIB–III taudin seurantaohjelma on pysynyt lähes ennallaan, joten tutkimustuloksemme on hyödynnettävissä myös nykyisen seurantaohjelman aikana (16).

Melanoomapotilaita seurataan useilla kuvantamismenetelmillä, joiden herkkyys ja tarkkuus etäpesäkkeiden löytämisessä vaihtelevat. Eräässä meta-analyysissä kaikututkimuksen on todettu olevan herkin ja tarkin osoittamaan imusolmukepesäkkeet (mediaaniherkkyys 96 % ja -tarkkuus 99 %) ja PET-TT löytää parhaiten kaukometastaasit (mediaaniherkkyys 86 % ja -tarkkuus 91 %) (16). Keuhkoröntgenkuvaukseen on havaittu liittyvän suurehko väärien positiivisten löydösten mahdollisuus (herkkyys 48 %, tarkkuus 78 %) (18,19). Tässä ja aiemmissakin tutkimuksissa suurin osa kaukometastaaseista todettiin TT-kuvauksessa ja valtaosa paikallisuusiutumista imusolmukealueen kaikututkimuksessa (13,20).

Kaikukuvaus oli käytetyin kuvantamistutkimus, ja samalla se tuotti melko paljon vääriä positiivisia löydöksiä. Vatsan kaikututkimus on aiemminkin osoittautunut melko tehottomaksi kuvantamistavaksi melanooman seurannassa (19,21), ja tässä tutkimuksessa 183 vatsan kaikututkimusta johti yhden uusiutuman toteamiseen. Kaikututkimuksella löydettiin kuitenkin yli puolet imusolmukkeiden paikallisuusiutumista.

Keuhkojen röntgenkuvaus oli toiseksi yleisin kuvantamistapa ja se tuotti vähiten vääriä positiivisia löydöksiä. Sillä havaittiin kuitenkin vain kolme uusiutumaa, vaikka keuhkot olivat yleisin metastaasikohde-elin.

Melanooman kirurginen hoitokäytäntö muuttui vuonna 2018, kun rutiininomaisesta imusolmuke-evakuaatiosta vartijaimusolmukemetastasoinnin toteamisen jälkeen luovuttiin (22). Hoitokäytännön muutos pohjautuu MSLT-II- ja DeCOG-tutkimuksiin (23,24). Potilailla, joille ei tehty imusolmuke-evakuaatiota, todettiin enemmän paikallisuusiutumia, mutta kokonaiselossaoloajassa ei ollut eroja. Leikkauskäytännön muututtua konservatiivisemmaksi imusolmukealueita on seurattava tarkemmin.

Melanooman uusia lääkehoitovaihtoehtoja ovat immunologiset vasta-aineet ja täsmälääkkeet. Vuoden kestävä liitännäishoito joko immunoterapialla tai täsmälääkkeillä on parantanut suuren uusiutumisriskin potilaiden ennustetta (25,26,27). Lisäksi nämä lääkehoidot ovat parantaneet levinneen melanooman ennustetta huomattavasti ja potilaiden mediaanielossaoloaika on 2–3-kertaistunut (28,29).

Näillä lääkehoidoilla potilaan ennuste on parempi, jos taudin leviäminen todetaan varhaisessa vaiheessa, kun metastaasipaikkoja on vähän, tuumorimassa on pieni ja plasman laktaattidehydrogenaasipitoisuus on pieni (30,31,32). Suurin osa tutkimuksessamme todetuista kaukometastaaseista oli oireettomia (60 %), jolloin leviämisen toteaminen varhaisemmassa vaiheessa voi parantaa näiden potilaiden ennustetta. Seurantaohjelmaa mukautetaan harkinnan mukaan huomioiden potilaan kokonaistilanne ja edellytykset aktiiviseen syöpälääkehoitoon taudin uusiutuessa.

Metastaasien toteaminen varhaisessa vaiheessa on yhä tärkeämpää, sillä uusien lääkehoitojen ansiosta osa potilaista saa jopa vuosien hoitovasteen (33). Tämä tutkimus tukee suuren uusiutumisriskin potilaiden kuvantamisseurannan nykykäytäntöä (16). Kuvantamismenetelmistä vatsan kaikututkimus ja keuhkojen röntgenkuvaus eivät juurikaan johtaneet uusiutumisten toteamiseen. Tämän vuoksi suosittelemme suuren uusiutumisriskin potilaiden seurantaa TT-kuvauksin ja tarpeen mukaan paikallisten imusolmukealueiden kaikututkimuksin.