Voimakas IgE-vaste maidolle imeväisiässä ennustaa hidasta toipumista maitoallergiasta
Lähtökohdat
Tutkimuksen tarkoituksena oli selvittää sitä, voidaanko ihopistokokeen ja seerumista mitatun maidolle spesifisen IgE-pitoisuuden avulla ennustaa toleranssin kehittymistä maidolle.
Menetelmät
Lapsia, jotka olivat maitoaltistuksessa saaneet joko välittömiä (n = 95) tai viivästyneitä (n = 67) reaktioita, seurattiin neljän vuoden ikään asti. Diagnostisen altistuksen yhteydessä tehtiin ihopistokoe maidolla ja otettiin seeruminäyte IgE-määrityksiä varten. Yliherkkyys maidolle varmistettiin vuosittain maitoaltistuksella.
Tulokset
Lapsilla, joiden altistusreaktiot olivat viivästyneitä, kehittyi toleranssi maidolle nopeammin kuin niillä lapsilla, joiden altistusreaktiot olivat välittömiä. Lapsille 2-, 3- ja 4-vuotiaina tehdyissä maitoaltistuksissa 64, 92 ja 96 prosenttia lapsista sieti maitoa, mikäli altistusreaktio oli viivästynyt. Välittömästi reagoineista lapsista vain 31, 53 ja 63 prosenttia oli kehittänyt toleranssin maidolle. Lisäksi lievä reaktio ihopistokokeessa ja alhainen maidolle spesifisen IgE:n pitoisuus ennustivat toleranssin kehittymistä. Lapsista, jotka paranivat maitoallergiasta neljän vuoden ikään mennessä, 83 prosentilla paukaman koko oli ihopistokokeessa pienempi kuin 5 mm. Myös maidolle spesifisen IgE:n pitoisuudet olivat alhaisia lapsilla, joilla toleranssi maidolle kehittyi; 82 prosentilla näistä lapsista IgE-pitoisuus oli alle 2 kU/l.
Päätelmät
Ihopistokoe ja seerumin maidolle spesifisen IgE:n pitoisuudet ovat käyttökelpoisia arvioitaessa toleranssin kehittymistä maitoallergisilla lapsilla.
Lehmänmaitoallergia on yksi yleisimmistä lasten ruoka-allergioista. Yliherkkyyttä maidolle esiintyy noin 2-3 prosentilla imeväisistä (1,2,3,4). Suurin osa eli 53-64 prosenttia reaktioista on IgE-välitteisiä (1,2,3,4). IgE-välitteiset reaktiot ovat tyypillisesti välittömiä ja ilmenevät kahden tunnin kuluessa altistuksesta. Viivästyneet reaktiot ilmenevät tunneissa tai päivissä ja välittyvät muiden immunologisten mekanismien kautta.
Tämän tutkimuksen tarkoituksena oli selvittää sitä, miten ihopistokokeen tulosten ja maidolle spesifisen IgE:n avulla pystytään ennustamaan maitoallergian kulkua. Diagnoosi tehtiin kaikille lapsille alle yhden vuoden iässä, ja seurantaa jatkettiin neljän vuoden ikään asti.
POTILAAT JA MENETELMÄT
Tutkimukseen osallistui 180 lasta, joilla yliherkkyys lehmänmaidolle oli diagnosoitu ennen yhden vuoden ikää (5). Tutkimus toteutettiin kahdessa yliopistosairaalassa, ja lapset otettiin mukaan tutkimukseen neuvoloiden (33 %), yleislääkäreiden (33 %) ja erikoislääkäreiden vastaanottojen (34 %) kautta. Yliherkkyys lehmänmaidolle diagnosoitiin lumekontrolloidulla kaksoissokkoaltistuksella. Altistuksen yhteydessä tehtiin ihopistokoe maidolla ja otettiin seeruminäyte IgE-määrityksiä varten. Altistusta ei tehty neljälle lapselle, jotka olivat saaneet anafylaktisen reaktion maidosta. Näillä neljällä todettiin positiiviset reaktiot ihopistokokeessa ja kohonneet IgE-vasta-ainepitoisuudet maidolle. Diagnoosin teon jälkeen perheille tarjottiin mahdollisuutta osallistua tutkimukseen, jossa lapsi satunnaistettaisiin saamaan joko soijapohjaista korviketta tai herapohjaista, hydrolysoitua korviketta (6). 170 lasta osallistui tutkimukseen, ja 162 lasta seurattiin neljän vuoden ikään asti (taulukko 1).
Maitoaltistus
Yliherkkyys maidolle diagnosoitiin tutkimuksen alussa lumekontrolloidulla kaksoissokkoaltistuksella (5). Mikäli välitöntä reaktiota ei todettu kahteen tuntiin, altistusta jatkettiin kotona viiden päivän ajan. Lumekorvikkeena käytettiin Peptidi-Tuttelia. Maitoaltistuksessa käytettiin Piltti-korviketta sekoitettuna Peptidi-Tutteliin (1:1). Lume- ja maitokorvikkeiden altistusjärjestys oli satunnaistettu. Lapsen katsottiin sietävän maitoa, mikäli reaktioita ei esiintynyt viiden päivän aikana. Lapsille tehtiin vuosittain kliininen tutkimus ja avoin maitoaltistus, jotta havaittaisiin mahdollinen toleranssin kehittyminen.
Soijapohjaisen ja hydrolysoidun korvikkeen käyttö
Lehmänmaitotuotteita vältettiin lapsen ruokavaliossa, kunnes toleranssin kehittyminen maidolle oli varmistettu altistustestillä. Kahden ensimmäisen elinvuoden aikana lapsille annettiin joko soijapohjaista korviketta tai hydrolysoitua korviketta maitotuotteiden sijaan. Muita ruoka-aineita, jotka haastattelun tai ihopistokokeen perusteella olisivat voineet aiheuttaa yliherkkyysreaktioita, vältettiin.
Maidolle spesifinen IgE
Ensimmäisen maitoaltistuksen yhteydessä otettiin seeruminäyte, josta määritettiin UniCAP 100 -automaattianalysaattorilla (Pharmacia Diagnostics, Uppsala, Ruotsi) maidolle spesifinen IgE.
Ihopistokoe
Ihopistokoe tehtiin maidolla käsivarsien sisäpinnalle samaan aikaan kuin ensimmäinen maitoaltistus (± 2 viikkoa). Ihopistokokeen tulos ilmoitettiin paukaman keskimääräisenä halkaisijana (mm).
Tilastolliset menetelmät
Ryhmien välisiä keskiarvoja verrattiin t-testillä tai Wilcoxonin järjestystestillä. Frekvenssien eroja tutkittiin khi2-testillä tai Fisherin tarkalla nelikenttätestillä. Tutkimusten diagnostista osuvuutta tutkittiin receiver operator characteristic -analyysillä (ROC-analyysi) (8).
Tulokset
170 lasta osallistui tutkimukseen, mutta seurannan aikana 5 perhettä muutti alueelta ja 3 perhettä kieltäytyi tutkimuksesta muista syistä. Kolme perhettä kieltäytyi lapsen altistamisesta maidolle neljän vuoden iässä, koska aiemmissa altistuksissa oli tullut vakavia reaktiota ja heillä kaikilla oli korkeat maidolle spesifiset IgE-arvot (yli 15 kU/l). Nämä kolme lasta otettiin mukaan tutkimukseen ja heidän katsottiin reagoivan maidolle vielä neljän vuoden iässä. 12 perhettä kieltäytyi osallistumasta tutkimukseen 4 vuoden iässä, koska heidän lapsensa sietivät maitoa. Nämä lapset otettiin myös mukaan tutkimukseen ja luokiteltiin parantuneiksi neljän vuoden iässä. Tieto maitoallergian kehityksestä diagnoosihetkestä 4 vuoden ikään asti oli saatavilla 162 lapsesta.
Kahden vuoden ikään mennessä toleranssi kehittyi 44 prosentille (77/162), kolmen vuoden ikään mennessä 69 prosentille (111/162) ja 4 vuoden ikään mennessä 77 prosentille (124/162) lapsista. Mikäli ihopistokokeessa imeväisenä todettiin voimakas reaktio tai seeruminäytteessä runsaasti maidolle spesifisiä IgE-vasta-aineita, oli toleranssin kehittyminen 4 vuoden ikään mennessä epätodennäköisempää (kuvio 1). Kahden vuoden iässä lapset, joilla maidolle spesifisen IgE:n pitoisuus oli diagnoosivaiheessa alhainen (alle 0,35 kU/l),
59 prosenttia (47/80) sieti maitoa. Mikäli IgE-pitoisuus oli yli 0,35 kU/l, vain 30 prosentille (23/76) lapsista oli kehittynyt toleranssi maidolle. Neljän vuoden iässä vastaavasti 93 prosenttia (74/80) alhaisen IgE-pitoisuuden ryhmästä ja 59 prosenttia (44/74) IgE-välitteisestä ryhmästä sieti maitoa. ROC-analyysissä diagnoosin tekohetkellä mitattu IgE-arvo 2 kU/l oli käyttökelpoinen arvioitaessa, kenellä lapsista edelleen ilmenisi yliherkkyys maidolle neljän vuoden iässä. 82 prosentilla (95/116) lapsista, joilla kehittyi toleranssi maidolle, IgE-pitoisuus oli alle 2 kU/l. Lapsista, joilla todettiin pysyvä maitoyliherkkyys, 71 prosentilla (25/35) IgE-arvo oli yli 2 kU/l.
ROC-analyysissä todettiin myös, että diagnoosin tekohetkellä mitattu pieni (alle 5 mm) paukama ihopistokokeessa ilmeni 83 prosentilla (103/124) lapsista, joille kehittyi toleranssi maidolle neljän vuoden ikään mennessä. Lapsista, joilla todettiin edelleen yliherkkyys maidolle, 74 prosentilla (28/38) paukaman koko ihopistokokeessa oli yli 5 mm.
Reaktion tyyppi kaksoissokkoaltistuksessa ennusti selvästi maitoallergian kulkua. Lapsille 2-, 3- ja 4-vuotiaina tehdyissä maitoaltistuksissa 64, 92 ja 96 prosenttia lapsista sieti maitoa, mikäli altistusreaktio oli viivästynyt. Välittömästi reagoineista lapsista vain 31, 53 ja 63 prosenttia oli kehittänyt toleranssin maidolle. Lapsilla, joiden reaktiot olivat välittömiä, todettiin useammin positiivinen tulos ihopistokokeessa ja korkeammat IgE-pitoisuudet kuin lapsilla, joiden reaktiot olivat viivästyneitä. Vain kolme lasta, joiden reaktio oli diagnoosivaiheessa viivästynyt, ei sietänyt maitoa edelleenkään neljän vuoden iässä. Kahdella näistä lapsista ihopistokoe ja spesifiset IgE-vasta-aineet olivat diagnoosivaiheessa negatiiviset, mutta tulivat seurannan aikana positiivisiksi ja kaikki kolme lasta reagoivat 4 vuoden iässä maitoaltistukseen välittömästi positiivisella reaktiolla.
POHDINTA
Vaikka ihopistokokeen ja spesifisten IgE-vasta-aineiden merkitys maitoallergian diagnostiikassa on varsin rajallinen (9), on niillä merkitystä ennustettaessa toleranssin kehitystä (10). Lapsen maitoallergian ennustetta voidaan jo diagnoosin teon yhteydessä arvioida mitattujen vasta-ainepitoisuuksien, ihopistokokeen tulosten ja altistuksessa ilmenneiden oireiden perusteella.
Myös australialainen ryhmä on todennut diagnoosivaiheen maidolle korkean spesifisen IgE-pitoisuuden ja välittömän reaktion liittyvän pysyvään yliherkkyyteen (11). Lapsilla, joilla yliherkkys säilyi, IgE-pitoisuudet olivat tutkimuksen alussa sekä lopussa huomattavasti korkeammat kuin niillä lapsilla, jotka tutkimuksen lopussa sietivät maitoa. Muissakin tutkimuksissa on todettu seurannan alussa matalia maidolle spesifisiä vasta-ainepitoisuuksia niillä lapsilla, jotka sietivät maitoa seurannan lopussa (7,12).
Lapsilla, jotka reagoivat välittömästi maitoaltistuksessa, on tyypillisesti positiiviset ihopistokokeen tulokset ja korkeat maidolle spesifisen IgE:n pitoisuudet. Mikäli reaktiotapa on altistuksessa viivästynyt, ovat ihon pistokokeen tulokset ja maidolle spesifisen IgE:n pitoisuudet yleensä negatiiviset.
Välittömästi ilmenevät oireet ovat usein nokkosihottumaa tai ihon punoitus- tai turvotusreaktioita, kun taas viivästyneet reaktiot ilmenevät tyypillisesti ruoansulatuskanavan oireina tai atooppisen ihottuman vaikeutumisena. Hollannissa tehdyssä tutkimuksessa (13) suolisto-oireet sekä pienet IgE-pitoisuudet kuvastivat toleranssin nopeampaa kehitystä kuten tässäkin tutkimuksessa.
Muna-allergian kulku muistuttaa maitoallergian kulkua. Esiintyvyys 2,5-vuotiailla lapsilla on 1,6 prosenttia (14), ja toleranssi kehittyy lähes vastaavasti. Jos munalle spesifinen IgE-pitoisuus on alhainen (alle 2 kU/l), toleranssi kehittyy yli kahdelle kolmasosalle. Mikäli pitoisuudet ovat korkeat (yli 2 kU/l), toleranssi kehittyy vain vajaalle puolelle (15). Munalle spesifisten IgE-pitoisuuksien on todettu olevan jo alun perin alhaisemmat niillä lapsilla, joilla toleranssi kehittyy kuin niillä, joilla allergia säilyy. Jos ihopistokokeessa syntynyt paukama on alussa negatiivinen, toleranssi munalle kehittyy todennäköisemmin kuin niillä, joilla on positiivinen reaktio (16).
Kala- ja pähkinäallergian ennuste on huonompi kuin maito- ja muna-allergian. Dannaeus (15) totesi tutkimuksessaan pähkinä- ja kala-allergian säilyvän tai jopa voimistuvan iän myötä. Asia on selitetty siten, että molempien allergeenien pienemmän molekyylikoon vuoksi ne läpäisevät suolen limakalvon helpommin ja päätyvät sitä kautta verenkiertoon. Pähkinäallergian voimistuminen iän mukana voi johtua myös ristireagoinnista lehtipuiden siitepölyallergian kanssa. Vaikka pähkinäallergian kulku poikkeaa maito- ja muna-allergian kulusta, niin siinäkin negatiivinen tai pieni reaktio ihon pistotestissä viittaa parempaan ennusteeseen kuin voimakas reaktio (17,18).
YHTEENVETO
Tämä seurantatutkimus osoittaa, että lapsilla toleranssin hidas kehittyminen maidolle liittyy voimakkaaseen IgE-vasteeseen imeväisiässä ja välittömiin altistusreaktioihin. Viivästyneesti ilmaantuvat suolisto-oireet maitoaltistuksessa, pieni (alle 5 mm) paukaman koko ihon pistotestissä ja matalat (alle 2 kU/l) maidolle spesifiset IgE-arvot maitoallergian alussa ennustavat toleranssin kehittymistä neljän vuoden ikään mennessä.
- 1
- Høst A, Halken S. A prospective study of cow milk allergy in Danish infants during the first three years of life: clinical course in relation to clinical and immunological type of hypersensitivity reaction. Allergy 1990;45:587-96.
- 2
- Bock SA. Prospective appraisal of complaints of adverse reactions to foods in children during three years of life. Pediatrics 1987;79:683-8.
- 3
- Saarinen KM, Juntunen-Backman K, Järvenpää A-L, ym. Supplementary feeding in maternity hospitals and the risk of cow´s milk allergy: a prospective study of 6 209 infants. J Allergy Clin Immunol 1999;104:456-61.
- 4
- Schrander JJP, van der Bogart JPH, Forget PP, Schrander-Stumpel CTRM, Kuijten RH, Kester ADM. Cow´s milk protein intolerance in infants under 1 year of age: prospective epidemiological study. Eur J Pediatr 1993;152:640-4.
- 5
- Vanto T, Juntunen-Backman K, Kalimo K, ym. The patch test, skin prick test, and serum milk-specific IgE as diagnostic tools in cow´s milk allergy. Allergy 1999;54:837-42.
- 6
- Klemola T, Vanto T, Juntunen-Backman K, Kalimo K, Korpela R, Varjonen E. Allergy to soy formula and to extensively hydrolyzed whey formula in infants with cow´s milk allergy: a prospective, randomized study with follow-up to the age of 2 years. J Pediatr 2002;140(2):219-24.
- 7
- James JM, Sampson HA. Immunologic changes associated with the development of tolerance in children with cow milk allergy. J Pediatr 1992;121:371-7.
- 8
- Beck JR, Shultz EK. The use of relative operating characteristic (ROC) curves in test performance evaluation. Arch Pathol Lab Med 1986;110:13-20.
- 9
- Käypä hoito -suositus: Lasten ruoka-allergia. Duodecim 2004;120(12):1524-38.
- 10
- Vanto T, Helppilä S, Juntunen-Backman K, Kalimo K, Klemola T, Korpela R, Koskinen P. Prediction of the development of tolerance to milk in children with cow's milk hypersensitivity. J Pediatr 2004;144:218-22.
- 11
- Hill DJ, Firer MA, Ball G, Hosking CS. Natural history of cow´s milk allergy in children: immunological outcome over 2 years. Clin Exp Allergy 1993;23:124-31.
- 12
- Sicherer SH, Sampson HA. Cow´s milk protein-specific IgE concentrations in two age groups of milk-allergic children and in children achieving clinical tolerance. Clin Exp Allergy 1999;29:507-12.
- 13
- Schrander JJP, Oudsen S, Forget PP, Kuijten RH. Follow-up study of cow´s milk protein intolerant infants. Eur J Pediatr 1992;151:783-5.
- 14
- Boyano-Martinez T, Garcia-Ara C. Prediction of tolerance on the basis of quantification of egg white -specific IgE antibodies in children with egg allergy. J Allergy Clin Immunol 2002;110:304- 9.
- 15
- Dannaeus A, Inganäs M. A follow-up of children with food allergy, Clinical course in relation to serum IgE- and IgG-antibody levels to milk, egg and fish. Clin Allergy, 1981;11:533-9.
- 16
- Ford RPK, Taylor B. Natural history of egg hypersensitivity. Arch Dis Child 1982;57:649-52.
- 17
- Bock SA, Atkins FM. The natural history of peanut allergy. J Allergy Clin Immunol 1989;83:900-4.
- 18
- Hourihane JO´B, Roberts SA, Warner J. Resolution of peanut allergy: case-control study. BMJ 1998;316:1271-5.
English summary: PREDICTION OF THE DEVELOPMENT OF TOLERANCE TO MILK IN CHILDREN WITH COW'S MILK HYPERSENSITIVITY
Background
Cow´s milk hypersensitivity (CMH) occurs in about 2-3% of infants in unselected cohorts. It has been reported to be immunoglobulin E (IgE)-mediated in 53-64% of these cases. However, in these studies, different diagnostic criteria, IgE cutoff levels, and different methods of IgE measurement were used. In prospective follow-up trials, CMH has been reported to persist to the age of 3 years in 13-49% of the children. There are conflicting reports of the usefulness of the skin prick test (SPT) or the specific IgE antibody levels in predicting the persistence of cow´s milk (CM) allergy.
Methods
The purpose of this study was to determine whether SPT results or IgE antibodies to CM in infancy could predict the development of clinical tolerance in children with CMH. The children were followed prospectively to the age of 4 years.
The diagnosis of CMH was based on double-blind, placebo-controlled food challenge, and specific IgE-levels were measured by the Pharmacia UniCAP 100 System.
Results
In this prospective study, persistent CMH was shown to relate to IgE-mediated allergy with immediate symptoms in infancy. Delayed, often gastrointestinal, symptoms in a milk challenge, a negative or a small (<5 mm) wheal reaction in the SPT, and low specific (<2 kU/L) IgE levels at the onset of CMH favour the development of tolerance by the age of 4 years.
Conclusions
SPT and milk-specific IgE in the serum are useful prognostic indicators of the development of tolerance to CM in infants with CMH.
