Glaukooma (silmänpainetauti eli viherkaihi) on yksi yleisimmistä näkövammaisuuteen ja sokeuteen johtavista sairauksista. Sitä sairastaa noin 70 miljoonaa ihmistä maailmassa (1).

Silmän pinnalle annosteltava epäselektiivinen beetasalpaaja timololi on ollut jo 40 vuotta yksi glaukooman peruslääkkeistä. Markkinoille on hiljattain tullut lisäksi joukko uusia glaukooman hoidon yhdistelmälääkkeitä, joissa on mukana timololi ja prostaglandiinianalogi (taulukko 1).

Lääkärien tulisi tarkastella paikallisesti käytettävien silmätippojen mahdollisia systeemisiä vaikutuksia arvioidessaan potilaiden lääkehoitoja. Erityisesti yhdistelmävalmisteiden sisältämä timololi voi jäädä helposti huomioimatta (2). Sitä sisältävistä yhdistelmätipoista on viime aikoinakin julkaistu artikkeleita, joissa ei ole otettu huomioon sydämeen kohdistuvia haittavaikutuksia (3,4), Tämän on arveltu ainakin osittain johtuvan valikoivasta tai puutteellisesta raportoinnista ja tulkinnasta (5,6).

Silmätipan timololista yli 80 % imeytyy systeemisesti ja ensikierron metabolia vältetään. Näin timololia sisältävät silmätipat voivat aiheuttaa vakavia systeemisiä haittavaikutuksia, kuten oireista bradykardiaa, johtumishäiriöitä sydämessä, ortostaattista hypotensiota ja pyörtymisiä (6). Timololi-hoidon aloittaa yleensä silmälääkäri, mutta lääkehoitojen haittavaikutusten seuranta kuuluu kaikille hoitaville lääkäreille.

Vaikutus kammionestekiertoon

Silmän etu- ja takakammion täyttävä kammioneste (n. 200 µl) tuo ravinteita silmän eri osiin ja ylläpitää riittävää painetta silmässä (kuva 1). Kammionestettä muodostuu n. 2,5 µl/min silmän takaosassa sädekehän siliaarisoluissa. Kammioneste kulkeutuu takakammiosta mykiön ja värikalvon välistä etukammioon, josta se poistuu kammiokulmassa sijaitsevien trabekkelivyöhykkeen (n. 90 %) ja ns. uveoskleraalisen poistumistien (n. 10 %) kautta laskimoverenkiertoon (7).

Kammionestekiertoon voidaan vaikuttaa lääkeaineilla joko vähentämällä sen eritystä takakammioon tai edistämällä sen poistumista etukammiosta, minkä seurauksena silmänpaine laskee. Timololin arvellaan vähentävän kammionesteen muodostusta salpaamalla beeta₂-reseptoreita sädekehän epiteelisoluissa (8).

Bradykardia ja eteis-kammiojohtumisen häiriöt

Sinusbradykardia alle 60 lyöntiä minuutissa on yleinen ja harmiton hyväkuntoisella nuorella (9). Vanhemmilla potilailla se voi johtaa vakavaan sairaalahoitoa vaativaan oireistoon. Timololi-silmätippahoitoon mahdollisesti liittyviä haittavaikutuksia ovat bradykardia, eteis-kammiokatkos ja sairas sinus -oireyhtymä (6,10) (kuva 2A), jotka lisäävät potilaan kaatumisriskiä (11). Siksi kaikilta potilailta tulee ottaa EKG ennen timololi-hoidon aloitusta ja tarvittaessa myös hoidon aikana (taulukko 2).

Satunnaistetut lumekontrolloidut kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että silmätippana annosteltu timololi hidastaa merkitsevästi sydämen sykettä sekä levon että rasituksen aikana (13,14). Tutkimuksissa käytettiin lisäksi vaihtovuoroista tutkimussuunnitelmaa, jossa jokainen potilas sai yhdellä periodilla vain lumetta. Osalla potilaista leposyke ei juurikaan hidastu, mutta toisilla se saattaa hidastua jopa yli 10 yksikköä minuutissa.

Pratt työtovereineen (15) julkaisi retrospektiivisen tapaussarjatutkimuksen, jossa timololi-tippoja käyttävillä potilailla oli suurimmillaan lähes kaksinkertainen riski joutua bradykardian takia sairaalahoitoon puolen vuoden aikana timololi-hoidon aloittamisen jälkeen. On tärkeää huomata, että tähän tulokseen päädyttiin, vaikka tutkimuksessa ei otettu huomioon potilaan CYP2D6-genotyyppistatusta (ks. haittavaikutuksen riskiä lisäävät tekijät) tai muuta lääkitystä (taulukko 3), jotka lisäävät timololi-tippoja käyttävän potilaan bradykardiariskiä (16).

Annostelu silmätippoina ja kaatumisriskin lisääntyminen

Kaatumisen riski kasvaa potilaan ikääntyessä, ja suurin osa glaukoomapotilaista on yli 65-vuotiaita. Jopa joka kolmas tässä ikäryhmässä kaatuu ainakin kerran vuodessa ja 80 vuotta täyttäneistä joka toinen. Kaatumisesta voi aiheutua vakavakin vamma, mikä heikentää elämänlaatua huomattavasti. Vuosittain noin 6 % yli 65-vuotiaista tarvitsee yhteiskunnan tukemaa palvelua kaatumisen takia (17). Asia on myös terveystaloudellisesti hyvin merkittävä, sillä kalleimman murtuman eli lonkkamurtuman hoito maksaa Suomessa kokonaisuudessaan yli 20 000 euroa/ potilas (18).

Osalla potilaista kaatumisen merkittävä syy on lääkehaitta (17,19). Glynn ym. (20) osoittivat noin 500 glaukoomapotilasta käsittävässä tutkimuksessa, että beetasalpaajasilmätippoja käyttävillä potilailla oli yli kolminkertainen riski kaatua ja joutua sen takia käyttämään terveyspalveluja. Prospektiivisen kaatumisriskiä selvittävän kliinisen tutkimuksen mukaan epäselektiivisen beetasalpaajan käyttö (ryhmästä oli suljettu pois timololi-silmätippoja käyttävät potilaat) lisäsi kaatumisriskiä tilastollisesti merkitsevästi (riskisuhde 1,41). Timololi-silmätippoja käyttävien potilaiden riskisuhde oli lähes sama, mutta ei tilastollisesti merkitsevä (1,37; 95 %:n luottamusväli 0,99–1,90) (21).

Mielenkiintoinen havainto oli myös se, että masennuslääkkeiden käyttö osaltaan lisäsi kaatumisriskiä tilastollisesti merkitsevästi (21). On mahdollista, että havainnon taustalla on joidenkin masennuslääkkeiden aiheuttama CYP2D6-entsyymin estyminen, jolloin plasman timololi-pitoisuus voi suurentua (6). Tällaisia masennuslääkkeitä ovat erityisesti fluoksetiini ja paroksetiini sekä osa trisyklisistä masennuslääkkeistä, kuten desipramiini ja nortriptyliini (22).

Potilasesimerkkejä kirjallisuudesta

Esittelemme tässä kolme julkaistua potilastapausta, joissa potilaiden kaatumisriski oli lisääntynyt ja syy-yhteys timololi-silmätippoihin oli ilmeinen. Sen sijaan neljännen julkaisun potilaan tapauksessa ei aluksi osattu epäillä timololi-tippaa bradykardian aiheuttajana.

Toistuvat kaatumiset (23)

Miespotilas (74 v), joka sairasti eturauhassyöpää, verenpainetautia ja jolla oli glaukooma, oli kaatunut viikoittain kahden viime vuoden aikana. Viiden viime vuoden aikana hänellä oli ollut usein huimausta seisomaan noustessa. Potilaalla oli lääkityksenä losartaani, asetyylisalisyylihappo sekä glaukooman hoitona latanoprosti- ja 0,5-prosenttiset timololi-silmätipat (viimeksi mainittua kahdesti päivässä kumpaankin silmään).

Kun potilasta tutkittiin, hänen verenpaineensa laski seisomaan noustessa 145/95 mmHg:sta 135/87 mmHg:iin ja häntä pyörrytti. Potilaan syke oli vain 43/min. Lisätutkimukset osoittivat kallistuskokeessa voimakkaan ortostaattisen hypotension: verenpaine laski 89/74 mmHg:iin, syke hidastui 40:een/min ja potilas pyörtyi. Silmälääkärin konsultaation jälkeen timololi-silmätippojen käyttö lopetettiin, ja kallistuskokeen tulos oli sen jälkeen normaali. Vuoden seurannan aikana potilas oli oireeton.

Vakava huimaus (23)

Miespotilas (73 v) lähetettiin jatkotutkimuksiin tajuttomuuskohtauksen takia. Esitietojen mukaan hänellä oli glaukooma, insuliinihoitoinen diabetes ja hän oli sairastanut sydäninfarktin. Potilaalla oli ollut viime vuosina useita huimauskohtauksia, joihin oli liittynyt voimakasta hikoilua. Niiden aikana ei ollut mitattu matalia verensokeriarvoja.

Potilas käytti 0,5-prosenttisia timololi-tippoja kahdesti päivässä kumpaankin silmään annosteltuna. Insuliinin lisäksi hänellä oli käytössä antikoagulantti (kumariini-johdannainen) ja aflutsosiini.

Kun potilas tuli klinikalle, hänellä oli bradykardia (48/min), verenpaine oli 142/90 mmHg eikä hänellä ollut hypoglykemiaa. Hänellä ei ollut myöskään ortostaattista hypotensiota. EKG:n vuorokausiseurannassa (Holter) esiintyi useita bradykardiavaiheita. Syke oli hitaimmillaan 43/min, jolloin potilaalla oli myös tyypillinen huimauskohtaus. Silmälääkärin kehotuksesta timololi-tipat vaihdettiin latanoprostiin. Holter-seurannassa muutaman viikon kuluttua bradykardiaa ei enää todettu. Puolentoista vuoden seurantajakson aikana uusia huimauskohtauksia ei esiintynyt.

Vakava huimaus ja pyörtyily (24)

Miespotilas (60 v) tuli ensiapuun huimauksen ja pyörtyilyn takia. Hänelle oli tehty tekoläppäleikkaus viisi vuotta aiemmin, ja eteisvärinä oli todettu neljä vuotta ennen huimausta ja pyörtyilyä. Potilaalle oli 10 päivää ennen ensiapukäyntiä aloitettu glaukooman hoitoon latanoprostin ja timololin yhdistelmätippahoito (Xalcom) annoksella yksi tippa molempiin silmiin kerran päivässä (taulukko 1). Lisäksi hänellä oli käytössä varfariini.

Potilaan tullessa hänen sykkeensä oli 30/min ja verenpaine 85/50 mmHg. EKG:ssä näkyi aikaisempaan tapaan eteisvärinään liittyvät muutokset. Miehelle asennettiin väliaikainen sydämentahdistin. Tämän jälkeen EKG:ssä todettiin kammiorytmi 60/min. Potilaan hemodynamiikka parani ja sekä huimaus että pyörtyily loppuivat. Latanoprosti/timololi-silmätipan käyttö lopetettiin, ja muutaman päivän kuluttua potilaalle asennettiin pysyvä tahdistin. Potilas oli oireeton yhden ja kuuden kuukauden seurannassa.

Haastava sinusbradykardia (25)

Miespotilas (70 v) otettiin sairaalahoitoon kovan päänsäryn, kuumeen ja sekavan mielialan takia. Häneltä diagnosoitiin bakteeriperäinen meningiitti, johon aloitettiin lääkityksenä kefriaksoni, vankomysiini, ampisilliini ja deksametasoni. Kolmantena hoitopäivänä kuume ja muut oireet paranivat. Neljäntenä päivänä potilaalla todettiin sinusbradykardia (syke 40/min), johon liittyi lievää huimausta. Meningiitin takia epäiltiin kallonsisäisen paineen nousua, mutta se voitiin sulkea pois oftalmoskopian avulla. Myös EKG:n vuorokausiseurannassa (Holter) todettiin sinusbradykardia, ja syke oli hitaimmillaan 30/min. Lisäksi todettiin kolme lyhytkestoista kammiotakykardiaa. Potilaalle suunniteltiin tahdistimen asennusta.

Operaatiota edeltävänä iltana sairaalan päivystävä lääkäri huomasi sattumalta, että potilaan vaimo tiputti potilaalle silmätippoja, jotka osoittautuivat timololia sisältäviksi. Niitä oli tiputettu ensimmäisen kerran sairaalassa juuri ennen ensimmäistä bradykardiaepisodia. Kun silmätippojen käyttö lopetettiin, Holter-seurannassa ei enää todettu bradykardiaa.

Näissä potilastapauksissa oireiden yhdistäminen timololi-hoitoon vei jonkin aikaa, vaikka haittavaikutukset olivat timololille tyypilliset. Vastaavan kaltaisia tapausraportteja on julkaistu viime vuosina melko paljon (6). Kaikista lääkkeiden aiheuttamista vakavista haittatapahtumista kuitenkin vain hyvin pieni osa päätyy lääketieteelliseen kirjallisuuteen. Siten on hyvin todennäköistä, että timololi-silmätippojen aiheuttamat sydämeen kohdistuvat vakavat haittatapahtumat ja niiden seurannaisvaikutukset, kuten kaatumiset, saattavat olla verrattain tavallisia.

Haittavaikutusten riskiä lisäävät tekijät

Ikä

Kaatumisriski on lisääntynyt suurimmalla osalla glaukoomapotilaista korkean iän ja siihen liittyvien ikääntymismuutosten, sairauksien ja kaatumisvaaraa lisäävien lääkkeiden takia (1,17, 19). Toisaalta on hyvä muistaa raskaana olevat glaukoomapotilaat. Timololi läpäisee istukan ja voi aiheuttaa sikiölle sydämeen kohdistuvia haittavaikutuksia (26). Siksi on syytä miettiä, voisiko timololi-hoidon keskeyttää raskauden aikana. Timololi on myös yleisesti käytetty lääkeaine lasten glaukoomassa. Sen tehoa ja turvallisuutta ei kuitenkaan ole riittävästi tutkittu lapsilla (27).

Valmisteen vahvuus ja formulaatio

Timololin sydämeen kohdistuvat haittavaikutukset ovat suoraan verrannollisia sen pitoisuuteen plasmassa. Vahvuudeltaan pienempi valmiste (esimerkiksi 0,1-prosenttinen geelimäinen tuote) on siten turvallisempi vaihtoehto (14,28). On myös näyttöä siitä, että viskoosisempi geelituote, joka sisältää saman verran timololia kuin vesitippavalmiste, hidastaa sykettä vähemmän (13).

Farmakokinetiikka

Timololi-tipasta imeytyy sarveiskalvon läpi kammionesteeseen ja sitä kautta siliaarikudokseen vaikutuskohtiinsa vain pieni osa vaikuttavasta aineesta (alle 10 %) (7). Silmätipan sisältämästä timololista noin 80 % imeytyy sen sijaan nenä-nielukanavan kautta systeemiseen verenkiertoon, jolloin vältetään ensikierron metabolia (kuva 2B). Systeemistä imeytymistä voidaan vähentää painamalla kyynelpussia silmän sisäkulmassa (29).

Timololin metaboliaa maksassa katalysoi sytokromi P450-entsyymi 2D6 (CYP2D6), joka on polymorfisesti ilmentyvä (16). Suomalaisesta väestöstä noin 5–10 % on hitaita metaboloijia, ja heillä plasman timololipitoisuudet ovat suuremmat kuin nopeilla metaboloijilla (30,31). Erittäin nopeita metaboloijia on saman verran (32), ja heillä pitoisuudet ovat pienemmät. Mitä suurempi on timololin pitoisuus potilaan plasmassa, sitä enemmän sydämen maksimisyke hidastuu rasitus-EKG:ssä (33).

Lähes 20 % timololista erittyy munuaisten kautta (34). Suurella osalla iäkkäistä glaukoomapotilaista lääkeaineiden eritys munuaisten kautta on huomattavasti heikentynyt (35), ja myös tämä voi suurentaa timololipitoisuutta (kuva 2A).

Farmakokineettiset yhteisvaikutukset muiden lääkeaineiden kanssa

Jos potilas on genotyypiltään hidas CYP2D6-metaboloija, hänen elimistönsä timololipitoisuus voi suurentua hyvin paljon jo hoidon alussa. Toisaalta on tärkeää muistaa, että jos genotyypiltään nopea tai erittäin nopea CYP2D6-metaboloija alkaa käyttää timololin kanssa yhtä aikaa voimakasta CYP2D6-entsyymin estäjää, kuten paroksetiinia, hänen nopea fenotyyppinsä muuttuu hitaaksi metaboloijaksi ja ortostaattisen hypotension riski kasvaa (taulukko 3) (28).

Farmakodynaamiset yhteisvaikutukset muiden lääkeaineiden kanssa

Verapamiili: Verapamiilia ei tulisi käyttää beetasalpaajien kanssa yhtä aikaa, koska sillä on additiivinen vaikutus beetasalpaajista johtuviin rytmihäiriöihin, kuten bradykardiaan ja eteiskammiojohtumisen pidentymiseen (36). Sama pätee diltiatseemiin. Kirjallisuudessa on raportoitu vaikeista rytmihäiriötapauksista, kun potilas on käyttänyt verapamiilia timololi-tippahoidon kanssa (6). Muiden kalsiuminestäjien kanssa tulee noudattaa varovaisuutta (taulukko 3).

Systeemisesti käytettävät beetasalpaajat: Suomessa noin 40 %:lla kroonista verenpainetautia sairastavista on käytössä beetasalpaaja (40). Australialaisessa tutkimuksessa 23 %:lla timololi-silmätippoja käyttävistä 75–84-vuotiaista oli yhtä aikaa käytössä myös systeeminen beetasalpaaja (37). Toisessa tutkimuksessa silmänpaine laski vähemmän potilailla, joilla oli samanaikaisesti käytössä systeeminen beetasalpaaja (38). Lisäksi heillä oli useammin bradykardiaa. Osasyynä kahden beetasalpaajan yhtäaikaiseen käyttöön eri käyttöaiheilla voi olla potilastietojen puutteellinen kirjaaminen. Kun Jampel ym. (41) tutkivat yleislääkärien potilastietoja glaukoomapotilaista, vain noin puolessa tapauksista oli maininta beetasalpaajasilmätippojen samanaikaisesta käytöstä.

Muistisairaat potilaat

Tuoreen tutkimuksen mukaan beetasalpaajat lisäsivät vaikea-asteista muistisairautta sairastavien vanhusten toiminnanvajausta sydäninfarktin jälkeen (42). Aineiston analysoinnissa käytettiin validoitua fyysisen toimintakyvyn mittaria. On myös näyttöä, että timololi-silmätipat voivat aiheuttaa vanhuspotilaille sekavuutta ja hallusinaatioita (43,44). Siksi on syytä harkita muistisairaan potilaan timololi-silmätippahoidon vaihtamista toiseen silmänpainetta laskevaan valmisteeseen, joka ei sisällä beetasalpaajaa.

Lopuksi

Yleisesti ajatellaan, että paikallinen lääkitys suojaa potilasta lääkkeen systeemisiltä haittavaikutuksilta. Suuri osa silmätipan timololista kuitenkin imeytyy systeemiseen verenkiertoon. Potilasta tulee opastaa painamaan kyynelpussia silmän sisäkulmassa ja pitämään silmät kiinni parin minuutin ajan tipan annostelun jälkeen. Tämä vähentää systeemistä imeytymistä silmän pinnalta.

Ennen timololihoidon aloitusta on aina rekisteröitävä EKG, jotta rytmihäiriöihin liittyvät vasta-aiheet voidaan sulkea pois. Koska useimmat potilaat ovat iäkkäitä, heillä voi olla useita liitännäissairauksia. Potilaan muu lääkitys on siksi huolellisesti tarkistettava ja tunnistettava vaikuttava aine kauppanimien takaa. Verapamiilia, diltiatseemia tai systeemisiä beetasalpaajia ei tulisi ollenkaan määrätä yhtä aikaa timololi-silmätippojen kanssa. CYP2D6-genotyypitys ennen hoidon aloittamista on myös suotavaa, jos se on saatavilla. Erityistä varovaisuutta on noudatettava käytettäessä CYP2D6-entsyymin estäjiä (esim. paroksetiini ja fluoksetiini), koska ne voivat merkittävästi nostaa timololin pitoisuuksia plasmassa.