Korkea LDL-kolesteroli aiheuttaa ateroskleroottista valtimotautia vaikuttaen sekä tautiprosessin käynnistymiseen että sen etenemiseen (1). Mendelistisissä satunnaistamistutkimuksissa paitsi LDL-kolesterolin myös korkeiden triglyseridi- ja lipoproteiini a (Lp(a)) -pitoisuuksien on osoitettu aiheuttavan sepelvaltimotautia (2,3).

Uusimmissa eksomisekvensointitutkimuksissa on tunnistettu yhteensä 444 lipiditasoihin vaikuttavaa geenivarianttia 250 eri geenilokuksesta (4). Toisin sanoen dyslipidemiat syntyvät hyvin monenlaisilla geneettisillä mekanismeilla. Elintapojen ja genetiikan välisellä vuorovaikutuksella on vaikutus altiutteen sairastua valtimotautiin ja lisäksi sillä voi olla vaikutusta lipidejä alentavien lääkkeiden vasteeseen (3).

Tehokkaalla dyslipidemian hoidolla pystytään ehkäisemään valtimotautitapahtumia. Statiinilääkityksellä LDL-kolesterolipitoisuus pienenee 30–40 %, valtimotautitapahtumat vähenevät noin 20 % ja kokonaiskuolleisuus 25 % (5). Euroopan Kardiologisen Seuran (ESC) ja Euroopan Ateroskleroosiyhdistyksen yhteisen hoitosuosituksen mukaan LDL-tavoite valtimotautia sairastavalla potilaalla on < 1,4 mmol/l ja vähintään pitoisuuden puolitus lähtötasosta. Näin pyritään pysäyttämään ateroskleroottinen tautiprosessi.

Primaaripreventiossa myös erityisen suuren riskin potilaiden LDL-tavoite on sama kuin valtimotautipotilaiden. Tähän ryhmään kuuluvat diabetesta sairastavat joilla on kohde-elinvaurio, tyypin 1 diabetesta sairastavat joiden taudin kesto on yli 20 vuotta, vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavat (GFR < 30 ml/min/1,73 m²) ja ne joilla Finriski-laskurin mukaan valtimotaudin riski on 15 % tai suurempi (5). Useimmiten hoitotavoitteeseen päästään ensisijaisesti käytettävällä tehokkaalla statiinilla ja tarvittaessa statiinin rinnalle lisättävällä etsetimibillä.

Toisinaan perinteisillä lääkkeillä ei päästä hoitotavoitteeseen tai lääkkeistä tulee haittavaikutuksia, joiden takia niitä ei voida käyttää. PCSK9:n (proprotein convertase subtilisin/kexin 9) estäjät ja inklisiraani ovat uusia ja tehokkaita lääkkeitä hyperkolesterolemian hoitoon. Edellä mainittujen jo kliinisessä käytössä olevien lääkkeiden lisäksi markkinoille on tulossa useita uudentyyppisiä dyslipidemioiden hoitoon tarkoitettuja lääkkeitä, joista on saatu lupaavia tuloksia.

PCSK9:n estäjät ja inklisiraani

PCSK9-proteiini kiinnittyy soluissa LDL-reseptoriin, jolloin LDL-reseptorin kierrätys solun pinnalle estyy, ja siten LDL-reseptorien määrä solun pinnalla pienenee ja LDL-kolesterolipitoisuus plasmassa suurenee (6). PCSK9:n estäjät estävät PCSK9-proteiinin kiinnittymisen LDL-reseptoriin, jolloin LDL-reseptori pystytään kierrättämään takaisin solun pinnalle, ja LDL-kolesterolipitoisuus plasmassa pienenee (7).

PCSK9:n estäjistä markkinoilla ovat monoklonaaliset vasta-aineet alirokumabi ja evolokumabi, jotka laskevat LDL-pitoisuutta 50–60 % statiinihoidosta riippumatta. Molemmat PCSK9:n estäjät vähensivät tutkimuksissa päätetapahtumia 15 % (NNT 63 alirokumabilla ja NNT 50 evolokumabilla), ja alirokumabilla kokonaiskuolleisuus väheni 15 % (NNT 167) (8,9). Evolokumabilla kokonaiskuolleisuudessa ei ollut eroa (9). Mediaaniseuranta-aika oli alirokumabilla 2,8 vuotta ja evolokumabilla 2.2 vuotta (8,9).

Alirokumabitutkimukseen osallistuivat yli 39-vuotiaat henkilöt, jotka olivat sairaalahoidossa sepelvaltimotautikohtauksen takia ja LDL-pitoisuus oli 1,8 mmol/l tai yli statiinihoidosta huolimatta (8). Evolokumabitutkimukseen osallistuivat 40–85-vuotiaat, joilla oli valtimotauti ja statiinilääkityksestä huolimatta LDL-pitoisuus 1,8 mmol/l tai yli sekä yksi lisäriskitekijä tai kaksi vähäisempää riskitekijää (9).

Inklisiraani on kaksijuosteinen siRNA-molekyyleihin kuuluva lääke, joka vaimentaa maksasoluissa PCSK9-proteiinin synteesiä estämällä sen translaatiota. Tämä lisää LDL-reseptorin kierrätystä ja ilmentymistä maksasolujen pinnalla, jolloin LDL-kolesterolin soluun otto lisääntyy ja LDL-kolesterolin määrä verenkierrossa vähenee noin 50 % (10). Tietoa vaikutuksista sydän- ja verisuonitautitapahtumiin tai -kuolleisuuteen ei vielä ole.

PCSK9:n estäjiä tai toissijaisesti inklisiraania tulisi harkita valtimotautia sairastaville potilaille ja familiaalista hyperkolesterolemiaa (FH) sairastaville potilaille, joiden LDL-kolesteroli ei ole hoitotavoitteessa suurimmalla siedetyllä statiiniannoksella ja etsetimibillä tai jotka eivät haittavaikutusten takia pysty käyttämään statiineja.

Alirokumabi ja evolokumabi annostellaan ihon alle pistoksena kahden viikon välein, mutta niitä voidaan myös käyttää kerran kuukaudessa annettavalla pistoksella. Nämä lääkkeet on tarkoitettu potilaan itsensä pistettäväksi asianmukaisen opetuksen jälkeen. Inklisiraania annostellaan pistoksena ihon alle hoidon alussa, kolmen kuukauden kuluttua ja tämän jälkeen kuuden kuukauden välein. Inklisiraani on tarkoitettu terveydenhuollon ammattilaisen annettavaksi.

PCSK9:n estäjät ja inklisiraani ovat hyvin siedettyjä lääkkeitä eikä niiden käytön ole todettu aiheuttavan muun muassa lihashaittoja. Tunnetuimmat haittavaikutukset ovat pistospaikkojen reaktiot.

Statiinit maksavat Kela-korvattuna noin 12–20 euroa vuodessa (ilman korvausta noin 30 euroa). Alirokumabi, evolokumabi ja inklisiraani puolestaan maksavat Kela-korvattuina noin 2 000–3 300 euroa ja ilman Kela-korvausta noin 5 400–5 600 euroa vuodessa. Potilaalle alirokumabi, evolokumabi tai inklisiraani maksavat Kelan määräämän lääkekaton verran, 592,16 euroa vuodessa. Kela-korvaukseen tarvitaan lääkärinlausunto B sisätautien, endokrinologian tai kardiologian erikoislääkäriltä tai näiden alojen erikoissairaanhoidon yksiköistä. Myös muun hoitavan lääkärin laatima B-lausunto hyväksytään, kun siihen on liitetty edellä mainittujen alojen erikoislääkärin tai erikoissairaanhoidon yksikön antama kirjallinen konsultaatiovastaus hoitosuunnitelmasta. Jatkohakemuksissa hyväksytään hoitavan lääkärin antama lääkärinlausunto. Valtimotautia tai familiaalista hyperkolesterolemiaa sairastavat saavat rajoitetun peruskorvauksen PCSK9:n estäjille ja inklisiraanille tai alemman erityiskorvattavuuden PCSK9:n estäjille tietyin edellytyksin. Korvattavuuskriteerit on esitetty taulukossa 1.

Tulossa olevia lääkkeitä

Bempedoiinihappo salpaa kolesterolin muodostumiseen maksassa osallistuvan entsyymin, adenosiinitrifosfaattisitraattilyaasin toiminnan ja vähentää veren kolesterolipitoisuutta, myös LDL-kolesterolin pitoisuutta sekä muita maksan muodostamia rasva-aineita. Tutkimuksissa todettu LDL-pitoisuuden pieneneminen on ollut keskimäärin 16 %, kun käytössä on ollut suurin siedetty muu lipidilääkitys (11). Lääke on tarkoitettu joko primaarisen hyperkolesterolemian tai sekamuotoisen hyperkolesterolemian hoitoon. Päätetapahtumatutkimukset ovat vielä kesken. Lääke on saanut EU-alueella myyntiluvan, mutta ei ole vielä Suomessa markkinoilla.

Evinakumabi on monoklonaalinen vasta-aine, joka tunnistaa ANGPTL3-proteiinin ja kiinnittyy siihen. ANGPTL3 hidastaa lipidejä hajottavien entsyymien toimintaa. Kiinnityttyään ANGPTL3-proteiiniin evinakumabi estää proteiinia häiritsemästä näiden entsyymien toimintaa, mikä pienentää LDL-kolesterolin pitoisuutta. Lääke on tarkoitettu harvinaisen homotsygoottisen familiaalisen hyperkolesterolemian hoitoon. LDL-kolesteroli väheni noin 47 % (12). Lääkkeen pitkäaikaisista vaikutuksista sydän- ja verisuonisairauksiin ei ole vielä tietoa. Lääkkeellä on myyntilupa EU:ssa, mutta se ei ole vielä markkinoilla Suomessa.

Ikosapenttietyyli on puhdistettu eikosapentaeenihapon (EPA) etyyliesteri, jonka on osoitettu pienentävän triglyseridipitoisuutta vähentämällä VLDL-triglyseridien synteesiä maksassa ja lisäämällä triglyseridien puhdistumaa kiertävistä VLDL-partikkeleista. Lisäksi ikosapenttietyylillä on tulehdusta ehkäiseviä, antioksidatiivisia sekä plakkia ja solukalvoja vakauttavia vaikutuksia. Lääke on tarkoitettu sydän- ja verisuonitautia sairastaville tai diabetespotilaille, joilla on vähintään yksi muu sydän- ja verisuonitautien riskitekijä. Lääke vähensi sydän- ja verisuonitautitapahtumia 25 % (13). Ikosapenttietyylille on myönnetty EU:ssa myyntilupa ja lääke on tulossa näinä päivinä markkinoille Suomessa.

Mipomerseeni on antisense-oligonukleotidi-RNA-lääke, joka sitoututuu apolipoproteiini B-100:aa koodittavaan mRNA:han. Mipomerseeni pienentää LDL-kolesteroli- ja Lp(a)-pitoisuutta 20–40 % (14,15). On osoitettu, että sillä voi olla vähentävä vaikutus sydän- ja verisuonitapahtumiin FH-potilailla (16), mutta siitä on raportoitu myös vakavia maksavaurioita. Mipomerseeni on Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto FDA:n hyväksymä lääke homotsygoottisen familiaalisen hyperkolesterolemian hoitoon, mutta Euroopan lääkevirasto ei ole toistaiseksi hyväksynyt lääkettä.

Lopuksi

PCSK9:n estäjät sekä inklisiraani ovat jo käytössä olevia, tehokkaita ja hyvin siedettyjä, mutta kalliita lääkkeitä korkean LDL-kolesterolin hoitoon valtimotautia tai FH:ta sairastaville potilaille, joilla LDL-kolesterolin hoitotavoitteeseen ei päästä statiini- ja etsetimibilääkityksellä. Ne ovat Kelan alemman erityiskorvauksen tai rajoitetun peruskorvauksen piirissä tietyin edellytyksin. Aivan uusista markkinoille tulossa olevista lääkeaineryhmistä, kuten bempedoiinihaposta tai ikosapenttietyylistä on odotettavissa lisähyötyä vaikeiden dyslipidemioiden hoidossa. Uusien lääkeaineiden laajamittainen käyttö edellyttää aina kuitenkin tutkimusnäyttöä lääkkeen vaikutuksesta valtimotautitapahtumien estossa.