Vastoin kuin yleisesti on oletettu, pseudokinaasi toimiikin aktiivisena entsyyminä ja säätelee solujen signaalinvälitystä fosforylaation välityksellä.

Veritautien tutkimus edistyy suomalaisen tutkimusryhmän osoitettua säätelymekanismin, joka kontrolloi soluviestintää ja verisolujen muodostumista. Tutkijat selvittivät JAK2-kinaasientsyymiä ja löysivät sen niin sanotun pseudokinaasiosan toimintamekanismin.

– Vastoin kuin yleisesti on oletettu, pseudokinaasi toimiikin aktiivisena entsyyminä ja säätelee solujen signaalinvälitystä fosforylaation välityksellä, toteaa molekyyli-immunologian professori Olli Silvennoinen Tampereen yliopiston biolääketieteellisen teknologian yksiköstä.

Tutkimustulokset raportoitiin elokuussa Nature Structural & Molecular Biology -lehdessä. Vaikka JAK-kinaaseja on tutkittu hyvin aktiivisesti aiheen julkaisumäärien ylittäessä 6000 artikkelin rajan, peudokinaasiosan toimintamekanismi on jäänyt ennen professori Silvennoisen ryhmän työtä tuntemattomaksi.

Kliinisesti merkittävä havainto

– Tämä havainto on kliinisesti merkittävä, sillä se selvittää useiden veritautien syntyyn ja kehitykseen vaikuttavan mekanismin, Silvennoinen kertoo.

Sytokiinit säätelevät puna- ja valkosolujen muodostumista ja toimintaa JAK-kinaasien välittämän signaalireitin välityksellä. Tutkittu JAK2- kinaasi välittää mm. erytropoietiini-hormonin biologiset vasteet ja vastaa siten punasolujen muodostumisesta. JAK-signaalireitin poikkeava toiminta on yhdistetty useisiin sairauksiin, etenkin syöpiin ja immunologisiin sairauksiin. Viimeaikaiset tutkimukset ovatkin löytäneet JAK-kinaaseista mutaatioita, jotka aiheuttavat pahanlaatuisia veritauteja sekä immunologisia sairauksia. Nämä mutaatiot ovat keskittyneet JAK kinaasien pseudokinaasiosaan, mutta niiden toimintamekanismi on ollut tuntematon.

Nyt identifioitu pseudokinaasiosan välittämä fosforylaatio estää normaalitilanteessa JAK2:n liiallisen toiminnan. Havainto on kliinisesti merkittävä, sillä JAK2:n tautimutaatioiden osoitettiin estävän Pseudokinaasiosan säätelytoiminnon ja se selvittää siten näiden sairauksien patogeneettisen mekanismin. Tätä tietoa voidaan käyttää hyväksi kehitettäessä uusia tautispesifisiä hoitomuotoja, sillä aktiiviset entsyymit soveltuvat hyvin lääkekehityskohteiksi.

Tutkimus perustuu professori Olli Silvennoisen tutkimusryhmän pitkäaikaiseen työhön JAK-kinaasien parissa. Olli Silvennoinen kloonasi JAK2-geenin ja osoitti sen toiminnan erytropoietiinin ja interferonin signaloinnissa postdoc-kaudellaan Yhdysvalloissa 1990-luvun alussa. Suomessa työryhmän tutkimuskohteeksi muodostui pseudokinaasiosa. Nyt julkaistu työ perustuu Dr. Daniela Ungureanun kehittämiin proteiinipuhdistusmenetelmiin, jotka mahdollistivat ensimmäistä kertaa Pseudokinaasiosan toiminnan systemaattisen analysoinnin. Tutkimus on vaatinut myös tiiviin kansainvälisen yhteistyön New Yorkin, Odensen ja Baselin yliopistojen kanssa.

Kuva: Pixmac