Mahdollisen lääkeainemolekyylin todellista tehokkuutta ei saada selville mittaamalla pelkästään yhtä vaikutustapaa.

Tietokoneavusteisen lääkeainesuunnittelun yhdistäminen kokeellisen datan kanssa aikaisessa vaiheessa lääkeaineen kehitysprosessia voi auttaa tunnistamaan tärkeimmät tehokkuuteen vaikuttavat vuorovaikutukset jo ennen käytännön hoitokokeita. Siten voidaan välttää turhien lääkeainemolekyylien testausta kalliissa potilaskokeissa. Tämän havainnon teki Tatu Pantsar väitöstutkimuksessaan.

Pantsar arvioi alkuvaiheen lääkeainekehityksen näkökulmasta mahdollisia farmakodynaamisia tehokkuusongelmia kolmen eri lääkeainekohdeproteiinin osalta. Hän huomasi, että alkuvaiheen lääkeainekehityksen yksipuolinen lähestymistapa, jossa lääkeaineen vaikutusta arvioidaan vain yhdellä mittarilla kuten entsyymiaktiivisuuden perusteella, on yleensä johtanut tehottomuuteen potilaskokeissa.

Pantsar tarkasteli kolmea proteiinia, joihin uusia lääkeaineita voitaisiin kohdistaa maksa- ja haimasyövän hoidossa. Tutkituilla lääkeainekohteilla, Aurora-kinaasi A (AurkA)-, Autotaksiini (ATX)- sekä K-Ras-proteiinilla, havaittiin sekä yksilöllisiä että yhteisiä lääkeaineiden farmakodynaamista tehokkuutta haittaavia piirteitä.

Esimerkiksi K-Ras-proteiinin eri mutaatiot saattavat vaikuttaa eri tavalla lääkeainemolekyylien tehokkuuteen. Yhteisenä piirteenä näillä potentiaalisilla lääkeainekohteilla havaittiin proteiinien välisiä vuorovaikutuksia, jotka eivät ole riippuvaisia niiden entsymaattisesta aktiivisuudesta.

Yleensä lääkeaine-ehdokkaiden tehoa arvioidaan pelkästään kohteen entsymaattiseen aktiivisuuteen vaikuttamisen kuten kinaasitoiminnan eston perusteella. Hyvä esimerkki tästä on AurkA- ja Myc-proteiinien välinen vuorovaikutus, joka ei riipu AurkAn kinaasiaktiivisuudesta. Tämän seurauksena vain ne kinaasin estäjät, jotka kykenevät estämään myös tämän vuorovaikutuksen, ovat tehokkaita tietyntyyppisessä maksasyövässä.

Tehokkuuden saavuttamiseksi on välttämätöntä tunnistaa tärkeät proteiinien väliset vuorovaikutukset jo lääkkeen suunnitteluprosessin aikana. Mahdollisen lääkeainemolekyylin todellista tehokkuutta ei saada selville mittaamalla pelkästään yhtä vaikutustapaa kuten kinaasiaktiivisuuden estoa. Lisäksi kohdeproteiinien dynamiikka ja ehdokasmolekyylin vaikutus kohdeproteiinin dynamiikkaan tunnetaan yleensä heikosti. Tehokkuuden ymmärtämiseksi ja ennustamiseksi lääkeainekohde on käsitettävä dynaamisena kokonaisuutena.

Proviisori Tatu Pantsarin väitöskirja Designing effective lead molecules against solid tumors with inadequate treatment options, the efficacy problem tarkastetaan Itä-Suomen yliopistossa 26.4.2018.

Kuva: Panthermedia