Alloimmunotrombosytopenian vuoksi hoidetut tai tutkitut vastasyntyneet Kuopion yliopistollisessa sairaalassa vuosina 1987-1993

Vastasyntyneen alloimmunotrombosytopenia (NAITP) on seuraus äidin ja sikiön trombosyyttiantigeenien erosta: sikiön isältä perimä tai äidille verensiirrossa tullut antigeeni aiheuttaa vasta-aineen muodostumista äidissä, jolta tämä antigeeni puuttuu. Kyseiset IgG-luokan vasta-aineet siirtyvät sikiöön ja voivat aiheuttaa trombosytopenian. Alloimmunisaatio yleensä vaikeutuu seuraavissa raskauksissa (1). Sen immunologinen mekanismi on vastaavanlainen kuin Rh-immunisaation, jossa äidillä muodostuu vasta-aineita sikiön isältä perimää punasolujen D-tekijää kohtaan.

Alloimmunotrombosytopenian aiheuttavat trombosyyttispesifiset vasta-aineet. On myös esitetty, että HLA-vasta-aineet ja joskus ABO-vasta-aineet voisivat aiheuttaa vastasyntyneelle trombosytopeniaa (1,2). Trombosyyttispesifisiä antigeenipareja (human platelet antigen, HPA) tunnetaan viisi. Lisäksi vastasyntyneen trombosytopeniatutkimusten ja viime aikoina myös geenitutkimusten perusteella on kuvattu harvinaiset alloantigeenit Tu (3,4), Sra (5), Vaa (6), Mo (7). Todennäköisesti niitä löydetään tutkimusmenetelmien kehittyessä vielä useita muitakin.

Yleisimmin, 78-89 %:ssa alloimmunisaatioista äiti on immunisoitunut sikiön isältä perimälle HPA-1a-tekijälle. Vain 10 % HPA-1a-negatiivisista äideistä immunisoituu, usein kuitenkin jo ensimmäisen raskauden aikana. Immunisoitumisherkkyyden on todettu liittyvän erityisesti HLA-rakenteisiin DR3 ja DRw52 (1,8). Seuraavaksi yleisin alloimmunisaation aiheuttaja on HPA-5b-antigeeni (6-14 %), ja muiden tekijöiden aiheuttamiksi arvioidaan 5 % tapauksista.

Alloimmunotrombosytopeniaan liittyy huomattava aivoverenvuodon riski, jonka suuruus vaihtelee eri lähteiden mukaan välillä 14-30 % (1). Aivoverenvuodoista 90 % ilmaantuu syntymähetkellä tai sen jälkeen ja 10 % raskauden aikana, pääasiassa 30.-35. sikiöviikoilla, joskus jopa 14.-16. sikiöviikoilla. Kuolleisuus vakaviin vuotoihin on noin 6,5 %, ja noin 19 % niistä aiheuttaa lapsen neurologisen vammautumisen.

Alloimmunotrombosytopenia on alidiagnosoitu tauti. Sen esiintyvyydeksi on arvioitu 1/2 000 vastasyntynyttä, ja se näyttäisi muodostavan 20 % vastasyntyneiden trombosytopenioista (1). HPA-1a-immunisaatioista puolet ilmaantuu jo ensimmäisen raskauden aikana, mutta HPA-5b:lle immunisoituneista vain kolmasosa on ensisynnyttäjiä (9). HPA-1a-immunissaatiotapauksista 85 %:ssa sikiön trombosytopenia todetaan myös seuraavassa raskaudessa. Koska nykyään on jo olemassa hoitomahdollisuuksia, joilla trombosytopenian aiheuttamia aivoverenvuotoja voidaan selvästi vähentää, näiden lasten etsimistä tulisi tehostaa.

Artikkelissa esitetään Pohjois-Savon sairaanhoitopiiristä 8 perhettä, joissa vuosina 1987-1993 todettiin äidin alloimmunisaatio, vanhempien trombosyyttiantigeeniryhmien yhteensopimattomuus tai lapsella alloimmunotrombosytopeniaan sopiva taudinkuva.

OMAT POTILAAT

Vuosina 1987-1993 Kuopion yliopistollisessa sairaalassa tutkittiin 12 raskauden yhteydessä lapsi ja vanhemmat epäillyn alloimmunisaatiotrombosytopenian vuoksi (taulukko 1). Lapsista kolme oli ensisynnyttäjien lapsia, joista kahdelle syntyi myöhemmin yksi, yhdelle kaksi sisarusta. Viidessä tapauksessa perheeseen aikaisemmin syntyneillä lapsilla ei ollut todettu trombosytopeniaa. Kahdeksan lasta oli proposituksia, joilla trombosytopenia oli yllätyslöydös. Viiden lapsen trombosytopenia todettiin ensimmäisen elinvuorokauden aikana, muilta kahden vuorokauden ikään mennessä. Viidellä potilaalla trombosyyttimäärä pieneni edelleen seurannan aikana ennen normaalistumista.

Vanhempien trombosyyttifenotyypit ja todetut vasta-aineet esitellään taulukossa 2. Varmoja alloimmunisaatioita, joissa todettiin trombosyyttispesifisiä vasta-aineita, oli neljä: perheissä 2, 5, 6 ja 8. Mahdollisia alloimmunisaatioita, joissa antigeenien yhteensopimattomuus todettiin, oli yksi: perheessä 7. Kliinisesti alloimmunotrombosytopeniaksi sopivia tiloja, joissa nykytekniikoilla ei löydetty spesifisiä vasta-aineita eikä antigeenien yhteensopimattomuutta oli kolme: perheissä 1, 3 ja 4.

Aineistossa oli neljä sisarusta, joilta tautia osattiin epäillä jo sikiökaudella, koska perheeseen oli aikaisemmin syntynyt trombosytopeeninen lapsi. Seuraavassa esitellään nämä perheet.

Perheen 5 ensimmäinen lapsi syntyi täysiaikaisena, syntymäpaino 4 120 g. Vuorokauden iässä havaittiin petekkioita muuten hyväkuntoisella lapsella. Trombosyyttimäärä oli pienimmillään 6 x 109/l kahden vuorokauden iässä eikä korjaantunut kahdella tyypittämättömien trombosyyttien siirrolla. Viiden vuorokauden iästä trombosyyttiarvot alkoivat suurentua, mutta vaihtelivat vielä toisella viikolla välillä 50-100 x 109/l. Pään kaikukuvauksessa kuuden vuorokauden iässä ei todettu verenvuotoja. Lapsi kotiutettiin kymmenen vuorokauden ikäisenä ja on nyt terve viisivuotias poika.

Seuraavan raskauden aikana määritettiin napasuonipunktiolla sikiön trombosyyttimäärä ainoastaan ennen synnytystä, ja se oli 88 x 109/l. Lapsi syntyi alateitse hyväkuntoisena 3 430 g:n painoisena. Hänen trombosyyttimääränsä oli pienimmillään 49 x 109/l, eikä hän tarvinnut trombosyyttisiirtoja. Lapsi kotiutettiin seitsemän vuorokauden iässä, ja hän on nyt terve nelivuotias poika.

Kolmannen raskauden aikana määritettiin sikiön trombosyytit napaverinäytteestä raskausviikoilla 28, 32 ja 36, ja ne olivat normaalit. Lapsi syntyi alateitse hyväkuntoisena, 3 570 g:n painoisena. Trombosyyttiarvot pysyivät normaaleina. Lapsi pääsi kotiin kolmen vuorokauden iässä ja on nyt terve kaksivuotias poika.

Perheen 6 ensimmäinen lapsi syntyi raskausviikolla 41 + 1 perätilassa ja painoi 3 750 g. Hyväkuntoisella tytöllä todettiin heti petekkioita koko vartalolla ja mustelmia pakaroissa. Trombosyytit olivat tällöin 45 x 109/l ja vuorokauden iässä 10 x 109/l. Lapsi sai immunoglobuliinihoitoa laskimoteitse 1 g/kg kahtena vuorokautena. Trombosyyttien määrä vaihteli välillä 44-93 x 109/l vielä viikon ajan, mutta normaalistui sitten. Pään kaikukuvauksessa viiden vuorokauden iässä ei todettu verenvuotoja. Lapsi kotiutettiin kuuden vuorokauden iässä. Kaksi viikkoa myöhemmin lapsen kaulalla todettiin patti, joka osoittautui sulamassa olevaksi hematoomaksi ja hävisi itsestään. Lapsi on terve kolmivuotias tyttö.

Seuraavassa raskaudessa tehtiin napasuonipunktio 26. raskausviikolla. Sikiön trombosyyttimäärä oli 23 x 109/l. Äidille annettiin laskimoon immunoglobuliinia 1 g/kg, jonka hän sai neljä kertaa viikon välein. Sikiö sai tyypitettyjä trombosyytteja raskausviikolla 28, mutta trombosyyttitaso pysyi samana (5-7 x 109/l). Toinen trombosyyttisiirto annettiin raskausviikolla 30, kun trombosyyttimäärä oli 12 x 109/l. Viimeisen siirron yhteydessä sikiön syke hidastui, jonka vuoksi jouduttiin tekemään hätäsektio. Napaverinäytteen trombosyytit olivat 38 x 109/l. Lapsi painoi 1 720 g ja sairasti vaikean RDS:n, jonka vuoksi hän tarvitsi hengityslaitehoitoa kaksi viikkoa ja lisähappea kuusi viikkoa. Avoin valtimotiehyt jouduttiin sulkemaan indometasiinilla. Kahtena ensimmäisenä elinpäivänä lapsi sai laskimoteitse 1 g/kg immunoglobuliinia. Jo ensimmäisenä päivänä trombosyyttimäärä nousi sataan, ja neljän vuorokauden iästä lähtien se pysyi normaalina. Viiden viikon iässä todettiin lieväasteinen aivokammioiden takasarvien laajentuma, joka myöhemmin hävisi. Lapsi pääsi kotiin kahden kuukauden iässä. Puolivuotiaana tehty pään kaikukuvaustulos oli normaali. Tällä hetkellä lapsi on kaksivuotias terve poika.

Perheen 8 ensimmäinen lapsi syntyi täysiaikaisena aluesairaalassa. Hyväkuntoisella lapsella todettiin petekkiat ja pienet trombosyyttiarvot. Lapsen isältä löytyi harvinainen trombosyyttiantigeeni, joka periytyi lapselle ja aiheutti sikiön ja äidin trombosyyttien yhteensopimattomuuden.

Toisessa raskaudessa sikiön trombosyyttimäärä oli 25. raskausviikolla 34 x 109/l, minkä vuoksi äiti sai prednisonia 29. raskausviikkoon asti. Annosta, joka oli aluksi 0,5 mg/kg/vrk, vähennettiin 26. raskausviikosta alkaen, jolloin äidille aloitettiin antaa immunoglobuliinia laskimon kautta. Sitä hän sai 1 g/kg seitsemän kertaa viikon välein. Sikiön trombosyyttimäärä oli 32. raskausviikolla 39 x 109/l, mutta lisääntyi tyypitettyjen trombosyyttien siirrolla 125:een x 109/l. Raskausviikolla 33 trombosyyttimäärä oli taas pieni, 36 x 109/l, mutta lisääntyi tyypitetyillä trombosyyteillä 163:een x 109/l. Supistelutaipumuksen ja äidin kipuherkkyyden vuoksi tehtiin keisarinleikkaus 35. raskausviikolla. Ennen leikkausta sikiön trombosyyttiarvo oli 79 x 109/l. Vastauksen viipyessä aloitettiin tyypitettyjen trombosyyttien siirto, ja napaverinäytteestä syntymähetkellä määritetty trombosyyttiarvo olikin lähes normaali, 124 x 109/l. Lapsi syntyi hyväkuntoisena ja painoi 2 410 g. Hän sai laskimon kautta immunoglobuliinia 1 g/kg kahtena ensimmäisena elinpäivänä. Trombosyytit eivät enää vähentyneet, eikä lapsi tarvinnut trombosyyttisiirtoja. Hän pääsi kotiin 13 vuorokauden iässä ja on nyt terve yksivuotias poika. Pään kaikukuva oli normaali vastasyntyneenä ja puolen vuoden iässä.

POHDINTA

Pohjois-Savon sairaanhoitopiirissä syntyy vuosittain noin 3 500 lasta. Tämän aineiston perusteella alloimmunisaation esiintyvyydeksi saadaan yksi varma tai todennäköinen tapaus noin 2 100 elävänä syntyvää lasta kohden. Kun potilaat aiemmin todettujen sisaruksia lukuunottamatta löytyivät sattumalta, on todennäköistä, että esiintyvyys on suurempi.

Alloimmunisaation diagnoosi on varma, jos äidillä todetaan vasta-aineita lapsen isältä perimälle trombosyyttiantigeenille. Tutkimuksen myötä löydetään jatkuvasti uusia trombosyyttiantigeenejä ja -vasta-aineita, mutta nykymenetelmin aineistossamme löydettiin neljältä äidiltä raskauden aikana tai sen jälkeen trombosyyttispesifisiä vasta-aineita.

Kolmeen perheeseen syntyi myöhemmin vielä yhteensä neljä lasta. Perheen 5 äidiltä ei myöhemmin enää todettu vasta-aineita eikä perheen nuorimmalla lapsella ollut trombosytopeniaa. Vasta-aineita ei pystytä osoittamaan 20 %:ssa HPA-1a-immunisaatioista (1). Perheen 1 lapsi syntyi vuonna 1987, jolloin kaikkia tällä hetkellä tunnettuja trombosyyttispesifisiä vasta-aineita ei vielä tunnistettu. Toisaalta tällä äidillä todettiin HLA-vasta-aineita, joiden on arveltu voivan aiheuttaa alloimmuno-trombosytopeniaa (2). Perheen 6 äidillä vasta-aineita todettiin toisen raskauden 19. viikolla, joten alloimmunisaatiodiagnoosi varmistui. Perheessä 7 sopivuuskoe isän trombosyyteillä ja äidin seerumilla oli positiivinen, mutta vasta-aineita ei nykymenetelmin pystytty osoittamaan. Perheiden 1, 3 ja 4 alloimmunisaatiodiagnoosia ei voitu vahvistaa vasta-ainetutkimuksin eikä trombosyyttiantigeenieroin.

Vastasyntyneiden alloimmunotrombosytopeniat todettiin aina ensimmäisinä elinvuorokausina ensimmäisen näytteenoton yhteydessä. Trombosytopenian kesto oli yleensä lyhyt, mutta trombosyyttimäärä saattoi vaihdella normaaliarvosta pieneen (< 50 x 109/l, perheen 5 toinen lapsi). Ilman hoitoa viiden lapsen trombosytopenia korjaantui alle kahdeksassa vuorokaudessa, joten lyhytkestoistenkin trombosytopenioiden pitäisi nykyistä useammin johtaa alloimmunisaatiotutkimuksiin. Perheen 5 toisen lapsen ja perheen 7 ainoan lapsen trombosyyttiarvot normaalistuivat lopullisesti vasta kahden kuukauden kuluttua, vaikka ne molemmilla olivat joko tilapäisesti normaalit tai lähes normaalit jo viikon iässä. Sen vuoksi trombosyyttimäärän seurantaa tulisi jatkaa ainakin kahden kuukauden ikään asti.

Rh-immunisaation tavoin alloimmunisaatio vaikeutuu seuraavissa raskauksissa, joissa lapsi perii isältä sopimattoman trombosyyttiantigeenin. Seidman työtovereineen kuvasi perheen, jossa immunisaatio ei raskauksien myötä pahentunut (10). Oman aineistomme potilaissa perheessä 5 trombosytopenia oli vaikea ensimmäisellä lapsella, mutta lievä toisella, eikä sitä kolmannella todettu lainkaan, vaikka lapset eivät saaneet intrauteriinista hoitoa.

Alloimmunotrombosytopenian intrauteriiniset hoitokäytännöt muuttuivat jo tämän seurannan aikana. Sikiöiden seuranta ja varhainen hoito edellyttäisi trombosyyttiantigeeni- ja -vasta-aineseulontaa kaikille raskaana oleville naisille, vastaavasti kuin punasoluantigeeniseulonta on jo käytössä. Yleisen seulonnan puuttuessa suositellaan raskaudenaikaista seurantaa ja tarvittaessa hoitoa 20. raskausviikolta alkaen niille perheille, joiden aikaisemmalla lapsella on todettu alloimmunotrombosytopenia tai joissa sattumalta on todettu väestössä yleisesti esiintyvien trombosyyttiantigeenien, kuten HPA-1a:n puute äidillä ja yhteensopimattomuus isän trombosyyttiantigeenien kanssa.

Sikiön trombosyyttifenotyyppi ja trombosyyttimäärä voidaan määrittää napasuonipunktiolla otetusta verinäytteestä noin 20. raskausviikosta alkaen (11). Jos sisaruksen trombosytopenia on ollut lievä, voidaan harkita sikiön verinäytteen ottamista vasta 36.-37. raskausviikolla hoidon tarpeen arviointia varten.

Alloimmunisaatioperheelle annettavasta perinnöllisyysneuvonnasta tulee myös huolehtia. Se edellyttää isän trombosyyttien genotyypityksiä. Myös äidin fertiili-ikäisiltä naispuolisilta lähisukulaisilta tulee määrittää mahdollinen harvinainen trombosyyttifenotyyppi.

Optimaalinen hoito ennalta tiedetyissä sikiön alloimmunotrombosytopeniatapauksissa on tyypitettyjen trombosyyttien anto. Ongelmana on kuitenkin se, että turvallista trombosyyttimäärää ei varmasti voida ennakoida. Toisaalta sikiön trombosyyttimäärän vähenemisnopeus vaihtelee. Sikiön aivoverenvuotovaaraa vaikean alloimmunotrombosytopenian (tromb < 30-50 x 109/l) aikana voidaan yrittää lievittää antamalla HPA-tyypitettyjä trombosyyttejä napasuoneen ainakin ennen synnytystä (12). Lievissä tapauksissa äidille annetaan viikoittain 1 g/kg immunoglobuliinia laskimoon, kunnes lapsi on kypsä syntymään (11).

Pienessä 18 raskauden aineistossa sikiön trombosyyttimäärän on todettu selvästi lisääntyvän ja aivoverenvuotojen estyvän verrattuna samojen vanhempien aikaisempiin hoitamattomiin raskauksiin, joista 48 %:ssa sikiöllä oli eriasteisia aivoverenvuotoja (13). Yhdeksän näistä äideistä sai laskimoon annetun immunoglobuliinihoidon lisäksi kortikosteroideja. Murphy työtovereineen kuvasi perheen, jossa raskausviikoilla 28, 19 ja 16 aivoverenvuotoon menehtyneiden sikiöiden jälkeen neljäs lapsi säästyi aivoverenvuotokomplikaatioilta, kun sikiölle annettiin immunoglobuliinia vatsaonteloon viikoittain 12.-18. raskausviikoilla ja sen jälkeen trombosyyttisiirtoja napasuonipunktiolla viikoittain yhteensä 20 kertaa, kunnes keisarileikkaus voitiin tehdä 35. raskausviikolla (14).

Omassakin aineistossamme todettiin jo 26. raskausviikolla sikiön vaikea trombosytopenia (perhe 6 toinen lapsi) ja perheen 8 toisella lapsella lähes yhtä vaikea. Nämä molemmat sikiöt saivat tyypitettyjä trombosyyttejä napasuonipunktiolla. Napasuonipunktio on kokeneen tekijän suorittamana turvallinen toimenpide, mutta kuten omakin aineistomme osoittaa, se tulee aina tehdä riittävässä hätätilanteiden hoitovalmiudessa ja paikassa, jossa tyypitettyjä trombosyyttejä on tarvittaessa saatavilla.

Kun vastasyntyneen alloimmunotrombosytopenia on tiedossa, paras hoito on joko verenluovuttajalta tai äidiltä trombofereesillä kerätyt, pestyt, tyypitetyt trombosyytit. Suurinta osaa näistä tapauksista ei kuitenkaan pystytä vielä seulonnan puuttuessa ennakoimaan.

Immunoglobuliinihoitoa on käytetty lapselle menestyksellisesti myös syntymän jälkeen (8). Tässä saksalaisessa 12 lapsen aineistossa lasten syntymän jälkeinen trombosyyttipitoisuus oli noin 10-30 x 109/l, ja he saivat laskimoteitse immunoglobuliinia 1-9 g/kg:n kokonaisannoksen. Kymmenellä lapsella trombosyyttimäärä lisääntyi 1-6 vuorokauden aikana yli 50:een x 109/l.

Toistaiseksi Kuopion yliopistollisen sairaalan lastenklinikassa on hoitokäytäntönä ennakoimattoman alloimmunisaatioepäilyn herätessä antaa vastasyntyneelle mahdollisimman pian kahden ensimmäisen vuorokauden aikana immunoglobuliinia laskimoon 2 g/kg jaettuna kahteen annokseen. Tyypitettyjä trombosyyttejä annetaan, jos lapsen trombosyyttipitoisuus pysyy alle 50 x 109/l. Vain yksi kuvaamistamme ennakoimattomista trombosytopeniapotilaista tarvitsi trombosyyttitiivistettä syntymän jälkeen, koska immunoglobuliinihoito korjasi yleensä nopeasti trombosyyttivajeen.

Kun äitien systemaattinen seulonta toteutuu, täsmentyy myös alloimmunotrombosytopenialapsen hoito. Tässä vaiheessa on tärkeää, että lievät ja lyhytkestoisetkin trombosytopeniat johtavat alloimmunotrombosytopeniatutkimuksiin. Tämä mahdollistaa neuvonnan seuraavien raskauksien varalta sekä niissä tarvittavan hoidon ja seurannan. Aktiivinen etsintä lisää myös tautikirjon tuntemista ja mahdollistaa hoitolinjojen vakiinnuttamisen.

KIRJALLISUUTTA