Multippeli myelooma on pahanlaatuinen plasmasolutauti, joka on perinteisillä hoidoilla parantumaton. Mediaanielinaika on 3-4 vuotta taudin toteamisesta ja vain kymmenesosa potilaista on elossa 10 vuoden kuluttua.

Myelooman standardihoitona on ollut pitkään melfalaanin ja prednisonin yhdistelmä (MP-hoito), jolla saavutetaan objektiivinen hoitovaste yli puolelle potilaista, mutta harvoin täydellisiä remissioita. Useamman lääkkeen yhdistelmähoidot eivät ole osoittautuneet ennusteen kannalta MP-hoitoa paremmiksi, joskin hoitovasteita saavutetaan useammin.

Jo 1980-luvulla havaittiin, että antamalla myeloomapotilaille suuria melfalaaniannoksia laskimoon saavutettiin parempia hoitovasteita kuin pienemmillä melfalaaniannoksilla (1). Tällainen hoito oli kuitenkin varsin toksista. Suuriannoksisen melfalaanihoidon siedettävyyttä on sittemmin parannettu palauttamalla potilaalle häneltä aiemmin kerätty kantasolusiirre. Tällainen autologisella kantasolusiirrolla tuettu intensiivihoito on saavuttanut vankan aseman myeloomapotilaiden hoidossa. Esitämme kokemuksiamme tästä hoitomuodosta myeloomassa KYS-piirissä sekä käsittelemme hoitomuodon asemaa ja tulevaisuuden näkymiä tässä potilasryhmässä.

POTILAAT JA MENETELMÄT

Potilaat

KYS:n hematologian osaston kantasolusiirto-ohjelmaan tuli 1.1.1995-31.3.2001 viiden keskussairaalapiirin alueelta 45 myeloomapotilasta. Potilasaineiston keskeiset piirteet on koottu taulukkoon 1.

Kantasolujen mobilisaatio ja keräys

Neljäkymmentäneljä potilasta sai kantasolujen mobilisaatiohoitona suuriannoksisen syklofosfamidihoidon (37 potilasta 4 g/m2, 7 potilasta 2-3 g/m2). Granulosyyttikasvutekijähoito (5 myyg/kg/vrk) aloitettiin kahden vuorokauden kuluttua syklofosfamidihoidosta.

Potilaat tulivat hematologiselle osastolle kahdeksan vuorokauden kuluttua mobilisaatiohoidon alusta. Seuraavana aamuna mitattiin veren kantasolujen määrä (B-CD34) virtaussytometrilla. Jos B-CD34 oli yli 20 yen 106/l, laitettiin keräyskatetri ja tehtiin kantasolukeräys. Samoin meneteltiin, mikäli B-CD34 oli 10-20 yen 106/l ja leukosyyttimäärä lisääntymässä.

Kantasoluafereesejä jatkettiin, kunnes keräystavoite oli saavutettu. Minimisiirteenä intensiivihoidon tukemiseen olemme pitäneet 1,5 yen 106/kg CD34-positiivista solua. Keräystuote käsiteltiin kantasolulaboratoriossa, jäädytettiin ohjelmoitavalla pakastuslaitteistolla ja varastoitiin nestetypellä varmistettuun pakastimeen.

Intensiivihoito ja tukihoidot

Intensiivihoito pyrittiin ajoittamaan vaiheeseen, jolloin induktiohoidolla oli saavutettu maksimaalinen myelooman hoitovaste. Maaliskuun loppuun 2001 mennessä kantasolusiirrolla tuetun intensiivihoidon on saanut 42 potilasta. Intensiivihoitona olemme käyttäneet lähes pelkästään suuriannoksista melfalaanihoitoa (200 mg/m2) (39 potilasta). Kolme potilasta on saanut kokokehon sädetyksen (12 Gy) ja suuriannoksisen melfalaanihoidon (140 mg/m2) yhdistelmän. Kymmenen potilasta sai tutkimusprojektin puitteissa amifostiinia 910 mg/m2 juuri ennen melfalaanihoitoa.

Kantasolusiirteen infuusion jälkeen aloitettiin granulosyyttikasvutekijähoito ja sitä jatkettiin, kunnes neutrofiilimäärä oli yli 1 yen 109/l. Sulfatrimetopriimia käytettiin Pneumocystis carinii -profylaksina neljän kuukauden ajan intensiivihoidon jälkeen. Potilaiden jatkoseuranta on tapahtunut omissa keskussairaaloissa. Intensiivihoidosta toipumisen jälkeen on pyritty aloittamaan interferonihoito.

Tulosten analyysi

Ilmoitetut lukuarvot ovat mediaaneja (vaihteluväli suluissa), ellei toisin mainita. Ainoastaan sellaiset potilaat, joiden intensiivihoidosta oli aikaa yli kolme kuukautta, otettiin huomioon arvioitaessa intensiivihoidon vastetta. Hoitovasteet luokiteltiin Goren ym. (2) mukaan.

TULOKSET

Kantasolujen mobilisaatio ja afereesit

Yksi potilas oli saanut hyvin runsaasti alkyloivia lääkeaineita ennen kantasolusiirto-ohjelmaan tuloa; häneltä kantasolusiirre kerättiin luuytimestä. Tähän saakka 44 myeloomapotilasta on saanut mobilisaatiohoidon ja tullut osastollemme veren kantasolukeräykseen (taulukko 2).

Intensiivihoidon tukemiseen riittävä veren kantasolusiirre saatiin kerättyä 43 potilaalta (98 %); kahdella potilaalla tavoite saavutettiin vasta toisen mobilisaatiohoidon jälkeen. Kerättyjen CD34-positiivisten solujen määrän mediaani oli 4,8 yen 106/kg. Neljän potilaan siirteestä (9%) tehtiin CD34-positiivisten solujen selektio.

Intensiivihoitoon liittyvä toksisuus ja tukihoitojen tarve

38C) ilmaantui intensiivihoidon jälkeen 31 potilaalle (72 %). Veriviljelypositiivisia bakteeri-infektioita oli neljällä potilaalla (9 %). Yhdellä potilaalla (2 %) todettiin invasiivinen sieni-infektio.

Neutrofiilien määrä ylitti 0,5 yen 109/l 10 vrk:n kuluttua kantasolupalautuksesta (7-14 vrk) ja trombosyyttimäärä oli yli 20 yen 109/l ilman trombosyyttisiirtoja 12 vrk:n kuluttua (9-24 vrk). Osastohoidon kesto intensiivihoidon yhteydessä oli 17 vrk (13-42 vrk).

Neutropeniavaiheen infektioiden lisäksi merkittävimmät intensiivihoidon haitat kohdistuivat ruoansulatuskanavaan. Suun mukosiitti oli yleistä, samoin ripuli.

Yksi potilas (2 %) menehtyi intensiivihoidon komplikaatioon. Potilaalle ilmaantui pneumonia ja häntä hoidettiin teho-osastolla hengitysvajauksen vuoksi. Obduktiossa paljastui invasiivinen Aspergillus-infektio.

Intensiivihoidon vaste

Intensiivihoidon teho on arvioitavissa 37 potilaan tiedoista. 15 potilasta (41 %) oli täydellisessä remissiossa intensiivihoidon jälkeen; näistä kolme oli remissiossa jo ennen intensiivihoitoa. Osittaisen hoitovasteen (paraproteiinitason lasku > 50 %) saavutti lisäksi 12 potilasta (32 %).

Seurantatiedot

Vuoden 2000 loppuun mennessä 8 intensiivihoidon saanutta potilasta oli kuollut; 7 myeloomaan ja 1 intensiivihoidon komplikaatioon. 80% potilaista oli tuolloin elossa; mediaaniseuranta-aika oli 20 kk (0-61+ kuukautta) kantasolusiirrosta.

Potilaista 19:llä (51 %) todettiin seuranta-aikana taudin relapsi tai progressio. Mediaaniaika taudin progressioon oli 12 kk (2-46 kk). Intensiivihoidon jälkeisessä relapsissa tai taudin edetessä annettu hoito on esitetty taulukossa 3. Talidomidihoitoa saaneista potilaista kolme saavutti osittaisen hoitovasteen, kahdella käyttöaika jäi niin lyhyeksi, ettei vastetta voitu arvioida. MP/ MOCCA-hoitoa saaneista todettiin vähintään 50 %:n hoitovaste neljällä potilaalla ja VAD-hoitoa saaneista kolmella. Kaikkiaan 14:stä hoitovasteen suhteen arvioitavissa olevasta potilaasta 8 (57 %) saavutti vähintään 50 %:n hoitovasteen intensiivihoidon jälkeisessä relapsissa tai progressiossa. Mediaaniseuranta-aika relapsin tai progression toteamisesta oli 13 kk (1-50 kk). Kaksitoista potilasta (63%) oli tässä vaiheessa elossa (31.12.2000).

POHDINTA

Autologisella kantasolusiirrolla tuetulla intensiivihoidolla on nykyään vankka asema nuorempien myeloomapotilaiden hoidossa. Intensiivihoidon paremmuus konventionaaliseen myelooman hoitoon verrattuna on varmimmin osoitettu ranskalaisessa satunnaistetussa tutkimuksessa (3). Myös pohjoismaisessa satunnaistamattomassa tutkimuksessa autologisen kantasolusiirron todettiin parantavan alle 60-vuotiaiden myeloomapotilaiden ennustetta (4).

Valtaosa myeloomapotilaista on intensiivihoitoa ajatellen varsin iäkkäitä. Ikä sinänsä ei kuitenkaan näytä olevan itsenäinen ennustetekijä tässä yhteydessä (5,6). Myeloomapotilaat voisivatkin kuulua autologisen intensiivihoidon piiriin noin 70 ikävuoteen saakka, ellei heillä ole muita merkittäviä sairauksia. Omassa aineistossammekin 40 % potilaista oli yli 60-vuotiaita intensiivihoito-ohjelmaan tullessaan.

Autologiset intensiivihoidot toteutetaan nykyään yleensä verestä kerätyn siirteen tuella. Etuna tällöin on veriarvojen nopeampi korjaantuminen (7). Edellytyksenä menestykselliselle veren kantasolukeräykselle on se, ettei potilas ole aiemmin saanut mittavasti kantasoluja vioittavia hoitoja. Erityisesti melfalaania on syytä välttää induktiohoidossa, mikäli potilaalle suunnitellaan jatkossa veren kantasolukeräystä.

Kantasolujen mobilisaatiohoitona on myeloomassa paljon käytetty suuriannoksisen syklofosfamidihoidon ja granulosyyttikasvutekijän yhdistelmää (8). Tällä menettelyllä kantasolukeräys onnistuikin peräti 98%:lla potilaistamme. Mobilisaatiohoito oli kuitenkin varsin toksista ja yli puolet potilaistamme tarvitsi tukihoitoja mobilisaatiohoidon jälkeen. Koska syklofosfamidi ei suurillakaan annoksilla ole kovin tehokas myelooman hoito (9), voisikin ajatella, että pienempää syklofosfamidiannosta (1,5-2 g/m2) käyttäen kantasolusiirre voitaisiin saada kerätyksi todennäköisesti vähemmin haitoin ja mahdollisesti pienemmin kustannuksin.

Myeloomassa kantasolusiirteen puhdistus (selektio) on herättänyt kiinnostusta, koska siirteessä on lähes aina todettavissa myeloomasoluja, jotka voisivat olla osasyynä taudin myöhempään etenemiseen intensiivihoidon jälkeen. Siirteen puhdistuksella voidaankin saavuttaa 2-3 logaritminen kasvainsolumäärän väheneminen (10,11), mutta ainakaan toistaiseksi satunnaistetuissa tutkimuksissa ei ole kyetty osoittamaan selektiosta käytännön hyötyä. Siirteen puhdistaminen lisää kantasolusiirron kokonaiskustannuksia ja voi hidastaa immuunijärjestelmän toipumista intensiivihoidon jälkeen. Menettelyä ei voikaan pitää rutiinihoitoon kuuluvana, emmekä ole sitä juurikaan tässä potilasryhmässä tehneet.

Optimaalista intensiivihoitoa myeloomapotilailla ei toistaiseksi tunneta. Eniten käytettyjä ovat suuriannoksinen melfalaani (200 mg/ m2) sekä kokokehon sädetyksen ja melfalaanin yhdistelmä. Olemme käyttäneet lähes pelkästään suuriannoksista melfalaania myeloomapotilaiden intensiivihoitona. Hoito on käytännössä yksinkertainen, sairaalahoitopäiviä on vähemmän ja toksisuuskin on todennäköisesti vähäisempää kuin kokokehon sädetykseen pohjaavissa hoidoissa.

Hematopoieesin ohella merkittävin intensiivihoidon haitta kohdistuu myeloomapotilailla ruoansulatuskanavaan ilmeten suun limakalvojen rikkoutumisena ja ripulina. Tämä ns. mukosiitti onkin tärkein melfalaaniannosta rajoittava tekijä intensiivihoidossa (12). Melfalaanihoitoon liittyvää mukosiittia voitaisiin teoriassa lievittää antamalla amifostiinia (13). Tähän viittaa myös tuore retrospektiivinen satunnaistamaton analyysi (14). Omassa pilottitutkimuksessamme amifostiinihoito ei vaikuttanut soluarvojen korjaantumisnopeuteen tai tukihoitojen tarpeeseen, kun tilannetta verrattiin historiallisiin verrokkeihin (15). Mahdollinen amifostiinin mukosiittia lievittävä vaikutus tässä yhteydessä voidaan luotettavasti osoittaa vain satunnaistetussa tutkimuksessa.

Yhdellä kantasolusiirrolla tuetulla autologisella intensiivihoidolla saavutetaan remissio 20-40 %:lle myeloomapotilaista (1,16). Remission saavuttavien osuutta voidaan lisätä antamalla potilaalle kaksi intensiivihoitoa peräkkäin (tandem-siirto) (17,18,19), mutta toistaiseksi ei ole tietoa, paraneeko ennuste. Ranskalaisessa satunnaistetussa tutkimuksessa ei todettu eroja kokonaiselinajassa yhden tai kaksi intensiivihoitoa saaneilla myeloomapotilailla, mutta tandem-siirron saaneista oli suurempi osa elossa viiden vuoden kuluttua (20).

Vaikka valtaosa myeloomapotilaista saavuttaa remission tai hyvän osittaisen hoitovasteen autologisella intensiivihoidolla, ei hoitomuotoa voi pitää parantavana. Tarkemmat jäännöstaudin mittausmenetelmät ovat osoittaneet, että vain hyvin pieni osa potilaista saavuttaa molekulaarisen remission autologisella intensiivihoidolla (21). Mahdollisimman hyvän hoitovasteen saavuttaminen näyttää korreloivan suotuisaan ennusteeseen. Tärkeiksi ennustetekijöiksi intensiivihoidon yhteydessä ovat osoittautuneet myös diagnoosivaiheen sytogeneettiset poikkeavuudet (22).

Relapsi tai taudin progressio ilmaantuu myeloomapotilaille yleensä muutaman vuoden kuluessa intensiivihoidosta. Tällöin potilasta voidaan kuitenkin vielä usein hoitaa tehokkaasti, kuten omatkin kokemuksemme osoittavat. Monille potilaille saavutettiin osittainen hoitovaste perinteisellä myelooman lääkehoidolla. Muita hoitovaihtoehtoja tässä tilanteessa ovat talidomidi (23), toinen autologinen intensiivihoito tai allogeeninen kantasolusiirto (24).

LOPUKSI

Vaikka autologisella kantasolusiirteellä tuetulla intensiivihoidolla saadaan suurelle osalle myeloomapotilaista hyvä hoitovaste, kyse ei ole parantavasta hoitomuodosta. Hoitotulos tuskin parantuu lisäämällä solunsalpaaja-annoksia, joskin useampi intensiivihoito voi parantaa ennustetta joillakin potilailla. Intensiivihoidon jälkeinen taudin hallinta olisikin mitä tärkeintä (25). Tällöin voitaisiin hyödyntää paitsi interferonia myös talidomidia, ylläpitohoitoa solunsalpaajilla tai myeloomarokotteita. Allogeeninen kantasolusiirto on tällä hetkellä ainoa mahdollisesti parantava myelooman hoito (26), mutta se soveltuu vain pienelle osalle potilaista. Allogeenisen siirron riskit ovat lyhyellä aikavälillä huomattavat; aiemmissa rekisteriaineistoissa tämä on johtanut huonompaan elinaikaodotteeseen autologisen kantasolusiirron saaneisiin verrattuna (27). Allogeenisen kantasolusiirtohoidon tulokset kuitenkin parantuvat jatkuvasti ja aiemmissa tutkimuksissa on analysoitu usein paljon hoidettuja potilaita. Kevytesihoitoinen allogeeninen kantasolusiirto, jossa pyritään ensisijaisesti hyödyntämään siirteen immunologista kasvainsolujen tappovaikutusta, voisi laajentaa allogeenisen kantasolusiirron piiriin kuuluvien myeloomapotilaiden määrää (28).

Vaikka autologisella kantasolusiirrolla tuettu intensiivihoito onkin tällä hetkellä vakavasti harkittava hoitomuoto noin puolelle myeloomapotilaista, se saattaa silti jäädä välivaiheeksi etsittäessä entistä tehokkaampia myelooman hoitomuotoja.